2 ′, 4 &#x02032 ; -Difluoro-2 ′ -dérivés de nucléosides substitués par le méthyle comme inhibiteurs de la réplication de l’ARN du VHC

Titre: 2 ′, 4 ′ -Difluoro-2 ′ -méthyles dérivés de nucléosides substitués comme inhibiteurs de réplication de l’ARN du VHCPatent Numéro de la demande: WO2013092481A1Publication da te: 27 juin 2013Priority Application: US61 / 577,707Priority date: 20 décembre 2011Inventors: Zhang, Jing; Zhang, ZhumingAssociée: F. Hoffmann-La Roche, AGDisease Zone: Infection virale Cible biologique: Hépatite CS: Le virus de l’hépatite C (VHC) demeure une menace importante pour la santé humaine. À l’échelle mondiale, le VHC est le plus grand contributeur à la maladie hépatique chronique. L’infection par le VHC augmente également considérablement le risque de cirrhose du foie, de carcinome hépatocellulaire et de transplantation hépatique. Les thérapies modernes sont limitées à l’interféron – α et ribavirine. De nouvelles thérapies supplémentaires seront nécessaires pour développer un traitement plus efficace de l’infection par le VHC curatif. Il a été émis l’hypothèse que la majorité des protéines non structurelles dans le génome du VHC sont des modulateurs de la réplication du VHC. Des hépatomes humains clonaux sous-génomiques du VHC (Huh7) ont été développés comme outils de dépistage pour l’identification de composés capables de bloquer la réplication virale, bloquant ainsi la transmission virale et l’infection ultérieure. Cette invention décrit une série d’analogues nucléosidiques fonctionnalisés capables d’inhiber la réplication du VHC et de les revendiquer pour le traitement de l’infection par le VHC.Classes majeures: Définitions: R1 est H, haloalkyle inférieur ou aryle, où aryle est phényle ou naphtyle, éventuellement substitué avec un ou plusieurs groupes alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, halogénoalkyle inférieur, N (Rla) 2, acylamino, S02N (Rla) 2, − COR1b, − SO2 (Rlc), − NHSO2 (Rlc), nitro ou cyano; chaque R1a est indépendamment H ou alkyle inférieur; chaque R1b est indépendamment − ORla ou − N (Rla) 2; chaque R1c est un alkyle inférieur, R2a et R2b sont (i) indépendamment H, alkyle inférieur, (CH2) rN (Rla) 2, hydroxyalkyle inférieur, CH2SH, (CH2) S ( O) pMe, − (CH2) 3NHC (= NH) NH2, (lH-indol-3-yl) méthyle, (lH-indol-4-yl) méthyle, − (CH2) mC (= O) Rb, aryle et aryle alkyle inférieur, où aryle peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs hydroxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, nitro ou cyano; (ii) R2a est la main R2b et R4 forment ensemble (CH2) 3; (iii) R2a et R2b forment ensemble (CH2) n; ou (iv) R2a et R2b sont tous les deux un alkyle inférieur; R3 est H, alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, phényle ou phénylalkyle inférieur; R4 est H, alkyle inférieur, ou R2b et R4 forment ensemble (CH2) 3; R5 est H, C (= 0) R1c, C (= 0) R1b, P (= 0) (OR1) (OR1a) ou P (= 0) (OR1) (NR4R7); R6 est H, méthyle ou halo; R7 est C (R2aR2b) COOR3.m vaut de 0 à 3; n vaut 4 ou 5; p vaut de 0 à 2; andr est 1 to 6; Structures-clés: articles de revue récents: 1. Kwo P. Y .; Vinayek R.Les approches thérapeutiques pour le virus de l’hépatite C: les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs de la polymérase. Gut Liver 2011, 5 (4), 406 et # x02013; 417. [PubMed] 2. Shah N .; Pierce T .; Kowdley K. V. Revue des agents antiviraux à action directe pour le traitement de l’hépatite chronique C. Expert Opin. Investig. Drugs 2013, 22 (9), 1107 et # x02013; 1121. [PubMed] Biological Assay: test de réplicon de HCV, luciferase based.WST-1 test de cytotoxicité (Roche Diagnostic, n ° de chat 1644807). Données Biologiques: Allégations: 20 Total claims.14 Composition of claim claims.6 Mode d’utilisation claims.View dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.