Anergie lymphocytaire lymphocytaire T acquise suite à une infection par Mycobacterium ulcerans

Nous décrivons un patient présentant une anergie lymphocytaire lymphocytaire T assistée à Mycobacterium suite à une infection par Mycobacterium ulcerans. Avant l’infection, les cellules mononucléaires du sang périphérique du patient ont répondu à une stimulation in vitro par des ulcères M en produisant des cytokines Th, mais après avoir développé un ulcère. a été déplacé vers la production de cytokines Th Le traitement immunomodulateur peut être une intervention efficace pour l’ulcère de Buruli

L’ulcère de Buruli est une maladie causée par Mycobacterium ulcerans et la troisième maladie mycobactérienne la plus fréquente chez les immunocompétents, après la tuberculose et la lèpre Contrairement à notre connaissance de la tuberculose et de la lèpre, et malgré la fréquence de l’infection par les ulcères. Nous avons récemment démontré que les sujets qui développent un ulcère de Buruli présentent une profonde anémie systémique des lymphocytes Th aux mycobactéries et Mycobacterium bovis Les explications possibles de cette découverte sont que les sujets qui développent un ulcère de Buruli ont un Nous avons étudié la réponse immunitaire aux ulcères de M dans des groupes de résidents du Douglas Shire, dans le nord du Queensland, en Australie, où l’infection par les ulcères est causée par l’infection par des ulcères de mycobactéries. endémique Un consentement éclairé a été obtenu de tous les participants ou de leurs parents ou Le plan de recherche a été approuvé par le Comité d’éthique humaine du Murdoch Childrens Research Institute et le Royal Children’s Hospital Parkville en Australie et le Comité d’éthique humaine de Cairns Base Hospital Cairns, en Australie, conformément aux directives des comités. pour la recherche cliniqueLes participants à l’étude étaient des patients ayant eu un ulcère de Buruli confirmé par culture, le “groupe affecté” et des sujets sans antécédent d’ulcère de Buruli vivant dans la même maison avec une personne atteinte ou en contact étroit avec un individu atteint le “groupe non affecté” Un sujet du groupe affecté avait un ulcère de Buruli actif, et le reste des sujets avait développé un ulcère de Buruli entre les mois et & gt; années signifient, années; % CI, – avant le début de l’étude L’un des sujets du groupe affecté dont l’infection avait été résolue était un garçon de neuf ans qui avait développé un ulcère de Buruli en octobre. L’ulcère avait été excisé en décembre; Elle a récidivé plusieurs semaines plus tard, a été excisée et n’a pas refait surface. En mai, des mois après l’évaluation initiale de sa fonction immunitaire, la mère du garçon, âgée d’un an et affectée au groupe non affecté, a développé un ulcère à la cuisse gauche. ; l’ulcère a été excisé en juin Le diagnostic d’ulcère de Buruli chez les patients a été confirmé par culture et PCR, qui ont détecté des ulcères dans des prélèvements tissulaires prélevés sur leurs lésions Le patient n’avait jamais reçu de bacille Calmette-Guérin BCG et ont été stimulés pendant des jours avec des ulcères M vivants entiers ou M bovis BCG, et la production d’IFN-y a été déterminée par ELISA, comme décrit ailleurs Les PBMC ont été analysées par RT-PCR Titan One Tube RT-PCR System; Roche Diagnostics pour la présence d’ARNm spécifique à la cytokine codant pour l’IFN-γ, IL-, IL-, IL-, IL-, et IL- Les anticorps sériques dirigés contre les ulcères M ont été détectés par immunotransfert, comme décrit ailleurs Résultats première observation en avril, des PBMC provenant d’un patient ont libéré IFN-γ en réponse à M bovis et M ulcerans vivants à un niveau juste inférieur au niveau moyen chez les sujets du groupe non affecté mais considérablement plus élevé que chez les sujets ayant une infection passée ou présente. PCR pour la détection de l’ARNm spécifique à la cytokine après stimulation par les ulcères M a montré IL-, IL-, et IFN-γ, mais pas IL-, IL- ou IL- Un deuxième test, effectué en Septembre, mois après exérèse chirurgicale de son ulcère, une réduction marquée de la libération de l’IFN-γ, avec des taux similaires à ceux des autres sujets atteints et chez les sujets témoins avec résultats négatifs au test de Mantoux CSL Limited A ce jour, analyse du profil cytokine Th du patient a indiqué que les PBMC stimulées avec les ulcères M libérés IL- et IL- mais ne libère pas IFN-γ, IL-, IL-, ou IL- En outre, les échantillons de sérum du patient contenaient maintenant des anticorps contre les ulcères M, qui n’étaient pas détectables dans l’échantillon de sérum obtenu d’elle dans

Figure View largeTélécharger la lameProduction d’IFN-γ par les PBMC provenant de sujets ayant eu un groupe affecté par Mycobacterium ulcerans M ulcerans [cercles remplis]; n = et provenant de sujets sans antécédents d’infection par les ulcères M ulcerans [cercles vides]; Stimulation avec des bactéries vivantes de M ulcerans ou avec Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guérin M bovis BCG Les lignes pointillées joignent les résultats des tests effectués sur le patient avant et après les carrés où elle était infectée par les ulcères. de IFN-γ par les PBMC obtenues chez des sujets ayant eu un groupe affecté par la maladie de Mycobacterium ulcerans M ulcerans [cercles pleins]; n = et provenant de sujets sans antécédent d’infection par les ulcères M ulcerans groupe [cercles vides]; bactéries ulcéreuses ou avec Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin M bovis BCG Les lignes pointillées rejoignent les résultats des tests pe Elle a été postulée que l’anergie des cellules T aux mycobactéries pourrait contribuer à la pathogenèse de l’ulcère de Buruli Cette anergie est cohérente avec les résultats histologiques. Une question importante, qui ne peut être abordée au moyen d’une enquête prospective, cependant, est de savoir si l’anergie est innée ou acquise. Les observations que le niveau de La sécrétion d’IFN-γ a diminué et le profil de cytokine modifié d’une réponse cellulaire Th à une réponse cellulaire Th au moment de la maladie indique que, chez le patient, l’anergie était acquise plutôt qu’internes. Les ulcères sécrètent une toxine, mycolactone, qui a une activité immunosuppressive in vitro Pahlevan et al ont postulé que la sécrétion locale de cette toxine réduit la réponse inflammatoire cutanée e et peut contribuer au développement de l’ulcère Il n’y a pas de preuve, cependant, que les toxines de M ulcerans induisent une immunosuppression systémique du type démontré dans la présente étude En effet, la persistance de l’anergie pendant de nombreuses années après le succès du traitement de l’ulcère de Buruli. ] soutient contre une immunosuppression systémique induite par la toxine en cours.Infection avec des mycobactéries autres que les ulcères M peut également être associée à une anergie spécifique Dans la tuberculose, par exemple, l’anergie est associée à la génération de lymphocytes T immunorégulateurs Mycobacterium spécifiques, qui, en présence de IL-, induire une tolérance aux antigènes mycobactériens Dans le cas présent, l’anergie à la fois à M bovis et à M ulcerans peut refléter la découverte d’une homologie significative entre d’importants antigènes mycobactériens protecteurs dans M bovis et les ulcères M]. Les ulcères induisent un ulcère nécrosant chronique et progressif, et l’exérèse chirurgicale de l’ulcère est souvent nécessaire. La découverte d’une telle anergie induite par l’infection à M ulcerans est inconnue, la découverte qu’une telle anergie peut être acquise et, par conséquent, peut être réversible, suggère la possibilité de nouvelles approches thérapeutiques fondées soit sur l’utilisation systémique ou topique de cytokines, , qui peut améliorer les réponses des cellules Th