Caractéristiques cliniques et résultats cliniques des patients atteints d’un syndrome de KSHV symptomatique associé au sarcome de l’herpèsvirus KSHV: caractérisation prospective du syndrome de la cytokine inflammatoire KSHV KICS

Contexte Kaposi sarcome herpèsvirus KSHV est la cause de Kaposi sarcome KS, le lymphome d’épanchement primaire PEL, et une forme de maladie de Castleman KSHV-MCD Récemment, un syndrome de cytokine inflammatoire KSHV associé KICS distinct de KSHV-MCD a été décritMethods Nous avons prospectivement caractérisé le clinique, laboratoire Ces caractéristiques et la survie globale ont été comparées aux contrôles des cohortes infectées par le VIH du virus de l’immunodéficience humaine caractérisées prospectivement, y compris avec la co-infection par le KSHV. Résultats Tous les sujets KICS étaient des mâles infectés par le VIH; avait une charge virale VIH supprimée VL & lt; copies médian mL, range & lt; -; tous avaient KS et avaient également PEL Tous avaient plusieurs symptômes graves attribuables à KICS: nombre médian de symptômes -, grade médian du pire symptôme – Ceux-ci comprenaient des troubles gastro-intestinaux présents dans; l’œdème; respiratoire; et les épanchements Les anomalies de laboratoire ont inclus l’anémie tous; hypoalbuminémie tous et thrombocytopénie Aucun développé KSHV-MCD; mort avec la médiane de survie à partir des mois de diagnostic KICS Les sujets KICS comparés aux témoins présentaient des symptômes plus sévères; hémoglobine inférieure et albumine; protéine C-réactive supérieure; KSHV VL supérieur; interleukine IL- et IL- élevée; et un risque accru de décès tout P & lt; Les cas de KICS ont présenté divers symptômes graves, un taux élevé de tumeurs associées au KSHV, une mortalité élevée et une signature IL- / IL- distincte. Le KICS peut être une cause non reconnue importante de morbidité et de mortalité. , y compris les symptômes précédemment attribués à l’exploration du VIH de la thérapie dirigée par KSHV est justifiée

VIH, herpèsvirus du sarcome de Kaposi KSHV, herpesvirus humain HHV-, IL-, IL-Kaposi sarcome herpèsvirus KSHV, ou herpèsvirus humain est l’agent étiologique des tumeurs: Kaposi sarcome KS, lymphome d’épanchement primaire PEL, et une forme de maladie de Castleman multicentrique KSHV- MCD Le cycle de vie de KSHV présente des phases latentes et lytiques, et est remarquable pour sa manipulation des voies cellulaires de l’hôte par des mécanismes qui incluent l’induction des cytokines de l’hôte et la production d’un interleukine homologue viral, IL-vIL viral. sont impliqués en particulier dans la pathogenèse de KSHV-MCD, un trouble inflammatoire systémique lymphoprolifératif dont les caractéristiques comprennent la présence dans les ganglions touchés de plasmablasts infectés par le KSHV exprimant la vIL-, la virémie KSHV systémique, et la surproduction de cytokines incluant vIL-, IL- et IL – L’inflammation systémique à médiation par KSHV peut également se développer chez les patients sans KSHV-MCD. Nous avons d’abord décrit de tels patients dans une série rétrospective. ptoms et inflammation systémique, mais l’évaluation n’a pas révélé KSHV-MCD Ils présentaient une virémie KSHV et des taux d’hIL-, de vIL- et d’IL- comparables à ceux observés dans le KSHV-MCD actif, significativement élevés comparés aux témoins avec KS seulement. malgré des traitements dirigés contre la réplication du KSHV, y compris le valganciclovir ou des tumeurs liées au KSHV, y compris la doxorubicine liposomale Nous avons ensuite appelé ce syndrome le KSHV-syndrome de la cytokine inflammatoire KICS et proposé une définition de cas de travail pour faciliter l’investigation.

Tableau Cas clinique Définition KSHV-Syndrome de cytokine inflammatoire KICS Manifestations cliniques a Symptômes b Anomalies de laboratoire Fièvre Anémie Fatigue Thrombocytopénie Oedème Hypoalbuminémie Cachexie Hyponatrémie Symptômes respiratoires c Anomalies radiographiques Perturbation gastro-intestinale Lymphadénopathie Athralgie et myalgie Splénomégalie Altération de l’état mental Hépatomégalie Neuropathie avec ou sans douleur Épanchements de la cavité corporelle Preuve de l’inflammation systémique Protéine C-réactive élevée ≥ g / dL Preuve de l’activité virale KSHV Charge virale KSHV élevée dans le plasma ≥ copies / mL ou cellules mononucléaires du sang périphérique ≥ copies / cellules Aucun signe de maladie de Castleman multicentrique associée au KSHV Exclusion de MCD requise évaluation histopathologique de la lymphadénopathie si présente Manifestations cliniques a Symptômes b Anomalies de laboratoire Fièvre Anémie Fatigue Throm bicyclopénie Œdème Hypoalbuminémie Cachexie Hyponatrémie Symptômes respiratoires c Anomalies radiographiques Perturbation gastro-intestinale Lymphadénopathie Athralgie et myalgie Splénomégalie Altération de l’état mental Hépatomégalie Neuropathie avec ou sans douleur Effusion de la cavité corporelle Preuve d’inflammation systémique Protéine C réactive élevée ≥ g / dL Preuve de l’activité virale KSHV charge dans le plasma ≥ copies / mL ou cellules mononucléaires du sang périphérique ≥ copies / cellules Aucun signe de maladie de Castleman multicentrique associée au KSHV L’exclusion du MCD nécessite une évaluation histopathologique de la lymphadénopathie si elle est présente La définition du cas clinique de KICS nécessite la présence de manifestations cliniques au moins d’au moins les catégories a, b et c, avec chacun des critères dans, et Abréviations: KSHV, Kaposi sarcome herpesvirus; MCD, Maladie de Castleman multicentrique View LargeNous avons réalisé une étude prospective dont l’objectif principal était de définir l’histoire naturelle de KICS, y compris le spectre des anomalies cliniques observées chez les patients atteints et leur relation avec la virémie KSHV et les cytokines impliquées. Nous avons également cherché à explorer le rôle joué par la virémie VIH en comparant des sujets avec des cohortes prospectivement caractérisées d’individus infectés par le VIH, dont un cas de co-infection par le KSHV.

Méthodes

Évaluation clinique

Les participants ont été vus au Centre clinique des États-Unis National Health Sciences, Bethesda, Maryland L’évaluation a été effectuée prospectivement avec des évaluations de laboratoire le jour des évaluations cliniques. La sévérité des symptômes a été évaluée en utilisant les critères de toxicité communs pour les événements indésirables. consentement Les participants ont été suivis pendant des années au-delà de la résolution des symptômes ou jusqu’à la mort

Protocole KICS et cohorte

Nous avons évalué les adultes infectés par KSHV de tout statut VIH qui présentaient au moins les symptômes et anomalies de laboratoire potentiellement attribuables à KICS et une inflammation systémique signalée par une CRP de protéine C réactive élevée en utilisant des critères prospectivement décrits Tableau incluant l’exclusion de toute autre cause clinique une présentation telle qu’une infection intercurrente ou une évaluation KSHV-MCD comprenait un test de la charge virale de KSHV dans des cellules mononucléaires de plasma et de cellules mononucléaires du sang périphérique; Tomographie par émission de positrons F-fluoro désoxyglucose avec tomographie par ordinateur FDG-PET; biopsie de l’adénopathie si présente; biopsie de la moelle osseuse; culture microbiologique; et autres tests dirigés par des symptômes Ceux qui répondaient à la définition KICS sans autres causes de symptômes ont été suivis prospectivement Les sujets rapportés ici sont les premiers, accumulés depuis la création du protocole de septembre à février Le protocole KICS est enregistré comme NCT

Protocoles de contrôle et cohortes

Nous avons utilisé une stratégie de sélection stratifiée pour identifier les témoins infectés par le VIH avec ou sans virémie HIV à partir de protocoles d’histoire naturelle prospective contemporains. Notre objectif était d’explorer toute influence de la virémie VIH, y compris dans une cohorte avec co-infection KSHV connue. paramètres Les protocoles sources étaient une étude d’histoire naturelle des adultes co-infectés par le VIH et le KSHV chez lesquels l’infection à KSHV a été établie par sérologie ou expression tissulaire d’antigènes viraux Cohortes et; NCT, et des études d’histoire naturelle de l’infection par le VIH chez les sujets non connus pour être Cohort infectés par KSHV et; NCT et NCT Chacun a contribué dix contrôles avec la charge virale du VIH VL & lt; copies / mL et avec le VIH VL & gt ;, pour un total de

Évaluation de laboratoire

Dosages viraux

L’évaluation de KSHV VL dans les PBMC a été effectuée comme précédemment en utilisant des amorces pour la région du gène K KSHV VL dans le plasma a été réalisée en utilisant l’ADN extrait du sang total EDTA en utilisant des amorces pour la région conservée de ORF Focus Diagnostics, Cypress, Californie EBV, CMV, et VH HHV ont été réalisées en utilisant l’ADN extrait du sang total EDTA comme décrit précédemment Les amorces pour CMV étaient segment-bp du gène glycoprotéine-B; pour le segment EBV-bp du gène BamHI-W; et pour la région HHV-bp du gène de la polymérase, une analyse de la courbe de Melt a été réalisée pour différencier HHV-A de -B

Dosages de cytokine

Les taux sériques de hIL-, IL-β, IL-, IL-, IL-p, interféron gamma IFN-γ, et du facteur de nécrose tumorale alpha TNF-α ont été évalués à l’aide de Mesoscale Discovery MSD Multiarray Proinflammatory -plex Assay Méso-Scale Discovery , Gaithersburg, Maryland avec le secteur Imager Le test hIL Meso-Scale n’a pas détecté de vIL- à des concentrations allant jusqu’à pg / mL Viral IL- a été mesuré en utilisant un test immunoenzymatique en sandwich comme décrit précédemment La limite inférieure de la détection était de pg / mL, et le test n’a pas détecté hIL- à des concentrations allant jusqu’à pg / mL

Autres dosages

La CRP à haute sensibilité a été dosée à l’aide de la plate-forme Siemens Dimension Vista Siemens AG, Munich, Allemagne Les numérations lymphocytaires T positives ont été évaluées par tri cellulaire activé par fluorescence en utilisant la plate-forme BlueOcean Beckman Coulter, Carlsbad, Californie. PCR utilisant Roche Amplicor Kits de surveillance du VIH Roche Diagnostics, Branchburg, New Jersey

Analyses statistiques

Les comparaisons statistiques entre les groupes ont été faites par Wilcoxon rank sum test pour les paramètres continus et Cochran-Armitage test de tendance pour la sévérité catégorique variable des symptômes classés Pour vIL-, les niveaux ont été considérés détectables ou non et comparés en utilisant le test exact de Fisher. Méthode -Meier, avec un test de log-rank pour comparer les courbes Les patients ont été suivis à partir de l’enrôlement jusqu’à février. compte tenu du nombre de comparaisons, P & lt; a été considéré comme significatif et & lt; P & lt; une tendance

RÉSULTATS

KICS Sujets

Les caractéristiques de base des sujets KICS sont résumées dans le tableau. Tous les cas étaient co-infectés par le VIH, le% recevant un traitement antirétroviral lors de la présentation; % avaient supprimé le VIH VL Le temps médian du diagnostic du VIH était de mois – et de mois de diagnostic KSHV – Tous avaient au moins une tumeur liée au KSHV: tous avaient des KS confirmés par biopsie, des critères avancés du groupe d’essai clinique du SIDA en%, tandis que% avait un lymphome d’épanchement primaire Aucun n’a été référé principalement pour évaluer KICS; ont été référés pour KS et pour PEL, puis se sont révélés avoir des symptômes inflammatoires; a été référé avec MCD possible mais trouvé pour avoir KICS

Tableau Basique Caractéristiques du syndrome de la cytokine inflammatoire associée au KSHV Sujets KICS et sujets co-infectés par le VIH Sujets infectés par le VIH VIH non contrôlé VIH contrôlé VIH non contrôlé Contrôlé Sexe masculin%%%%% Âge – – – – – Recevoir ARV%%% Copies de VIH VL / mL & lt; – – & lt; & lt; – & lt; – & lt; & lt; – Cellules CD / μL – – – – – KICS Sujets KSHV et VIH Co-infectés Sujets infectés par le VIH VIH non contrôlés VIH contrôlés VIH non contrôlés VIH contrôlés Sexe masculin%%%%% Âge – – – – – Recevant un traitement antirétroviral%%% VIH VL copies / mL & lt; – – & lt; & lt; – & lt; – & lt; & lt; – Cellules CD / μL – – – – – Pour l’âge et les valeurs de laboratoire, les chiffres donnés sont médiane et gamme; pour les autres caractéristiques nombre et pourcentage d’abréviations: ART, traitement antirétroviral; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; KSHV, herpèsvirus du sarcome de Kaposi; VL, charge viraleView Large

Symptômes dans les sujets KICS

Les symptômes des sujets KICS sont résumés dans le tableau, et les caractéristiques et le cours d’un sujet typique sont représentés sur la figure. Les symptômes les plus communs comprennent la fatigue présente dans tous les symptômes gastro-intestinaux, y compris l’anorexie, la nausée et la diarrhée. œdème,%; symptômes respiratoires, y compris la dyspnée et la toux,%; anasarca,%; et les épanchements ou les ascites,%, y compris la PEL La fièvre était présente en% Chaque sujet présentait de multiples symptômes, et ils étaient généralement sévères: le nombre médian de symptômes était la gamme – et la sévérité médiane du pire symptôme était le grade CTCAE – Les patients étaient généralement gravement malade, dont% nécessitant une prise en charge hospitalière,% nécessitant une prise en charge dans l’unité de soins intensifs; % nécessitant une ventilation invasive; et% nécessitant un traitement de remplacement rénal RRT

Tableau Anomalies cliniques sélectionnées chez les patients atteints de syndrome de cytokine inflammatoire associée au KSHV par rapport aux contrôles KICS Sujets infectés par le VIH Sujets infectés par le VIH Sujets infectés par le VIH VIH non contrôlé VIH contrôlé VIH non contrôlé Contrôlé N,% Niveau de sévérité , Range Present N,% Médiane de gravité, Range Present N,% Grade de gravité, Range Present N,% Severity Grade Median, Range Symptômes% -a% -aP & lt; b% -aP & lt; b% -aP = b% -aP & lt; b Tumeur intercurrente associée à KSHV% SO SO SO NA NA Fièvre% -; ° C – -; ° C – -; ° C – ° C – -; ° C – Fatigue% -% – -% – – Respiratoire% – -% -% – – Appareil digestif% -% – – – Rhumatologique NA% – -% – – Dermatologique% – – -% -% – Neurologique% -% – % -% -% – Œdème% – – – – – Effusions% SO SO NA NA NA Adénopathie% SO SO SO SO SO KICS Sujets KSHV et VIH Sujets co-infectés VIH Sujets infectés VIH VIH non contrôlé VIH contrôlé VIH non contrôlé Contrôlé N,% Sévérité Grade Médian, Range Present N,% Grade de gravité, Range Present N,% Grade de gravité, Range Present N,% Grade de gravité, Range Present N,% Severity Grade Median, Range Symptômes% -a% -aP & lt; b% -aP & lt; b% -aP = b% -aP & lt; b Tumeur intercurrente associée à KSHV% SO SO SO NA NA Fièvre% -; ° C – -; ° C – -; ° C – ° C – -; ° C – Fatigue% -% – -% – – Respiratoire% – -% -% – – Appareil digestif% -% – – – Rhumatologique NA% – -% – – Dermatologique% – – -% -% – Neurologique% -% – % -% -% – Œdème% – – – – – Effusions% SO SO NA NA NA Adénopathie% SO SO SO SO NA Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; KICS, syndrome de cytokine inflammatoire associé à KSHV; KSHV, herpèsvirus du sarcome de Kaposi; NA, non applicable; NCI, National Cancer Institutea Symptôme sévérité évaluée en utilisant NCI Common Critères de toxicité pour les événements indésirables CTCAE v; les épanchements de la cavité corporelle et l’adénopathie ne sont pas classés en CTCAE; le symptôme le plus sévère a été utilisé pour le résumé et les comparaisons. Les valeurs de PB sont pour chaque groupe témoin séparément par rapport aux sujets KICS. Les valeurs en italique sont significatives.

Figure Vue largeDownload slideClinical manifestations and clinique d’un patient représentatif avec Kaposi sarcome herpesvirus KSHV associé syndrome de cytokine inflammatoire KICS Remarque: imagerie fonctionnelle et structurelle, histopathologie, et les anomalies de laboratoire d’un sujet représentatif sont illustrées Symptômes présentant une insuffisance respiratoire, des symptômes gastro-intestinaux, hémorragie généralisée dans le cadre de la thrombocytopénie Kaposi sarcome KS était présent avec une participation cutanée limitée B mais une atteinte pulmonaire sévère montrée en bronchoscopie et tomodensitométrie C avec une atteinte hépatique et ganglionnaire démontrée par l’histopathologie D Il y avait des épanchements pleuraux bilatéraux C, ascite, et oedème des tissus mous sévère F-fluorodésoxyglucose tomographie par émission de positrons avec tomodensitométrie FDG-PET A a démontré l’absorption du traceur aux sites de KS, y compris les ganglions lymphatiques limités, sans adénopathie ou splénomégalie Anomalies de laboratoire E inclus mar CRC protéine élevée C-réactive CRP, thrombocytopénie sévère, hypoalbuminémie sévère et anémie KSHV charge virale VL dans les PBMC à la présentation était des copies / cellules mononucléaires du sang périphérique PBMC et dans le plasma × copies / mL Il n’y avait aucune évidence d’infection intercurrente, aucune évidence de KSHV -MCD sur biopsie ganglionnaire D et absence de lymphome primaire d’épanchement Le patient a été traité par doxorubicine liposomale et traitement antirétroviral conjointement par immunoglobuline intraveineuse et une dose unique de rituximab et a fait une amélioration progressive E avant de succomber à une complication pulmonaire. Abréviation: MCD, multicentrique Maladie de CastlemanFigure Voir en grand formatDiscrétion clinique et évolution clinique d’un patient représentatif de l’herpèsvirus du sarcome de Kaposi Syndrome de la cytokine inflammatoire associée au KSHV KICS Remarque: L’imagerie fonctionnelle et structurale, l’histopathologie et les anomalies de laboratoire d’un sujet représentatif sont représentées. Symptômes gastro-intestinaux et hémorragie généralisée en cas de thrombocytopénie Kaposi KS était présent avec une atteinte cutanée limitée B mais une atteinte pulmonaire sévère en bronchoscopie et en tomodensitométrie C associée à une atteinte hépatique et ganglionnaire démontrée par histopathologie D Des épanchements pleuraux bilatéraux C, ascite et œdème sévère des tissus mous F-fluoro désoxyglucose tomographie par émission de positrons avec tomodensitométrie FDG-PET A démontré l’absorption du traceur aux sites de KS, y compris les ganglions lymphatiques limités, sans adénopathie ou splénomégalie Anomalies de laboratoire E incluait une protéine C-réactive CRP, thrombocytopénie sévère, hypoalbuminémie sévère et anémie KSHV charge virale VL dans les PBMC lors de la présentation était des copies / cellules mononucléaires du sang périphérique PBMC et dans le plasma × copies / mL Il n’y avait aucune évidence d’infection intercurrente, aucune évidence de KSHV-MCD sur biopsie ganglionnaire D et aucune preuve d’effusion primaire Hmomie Le patient a été traité avec de la doxorubicine liposomale et un traitement antirétroviral conjointement avec une immunoglobuline intraveineuse et une dose unique de rituximab et a fait une amélioration progressive E avant de succomber à une complication pulmonaire. Abréviation: MCD, maladie de Castleman multicentrique

Résultats de laboratoire dans les sujets de KICS

Les résultats de laboratoire dans des sujets de KICS sont résumés dans le tableau Les anomalies les plus communes étaient l’anémie et l’hypoalbuminémie toutes les deux présentes dans toutes les thrombocytopénies étaient également communes,%, et étaient sévères & lt; En revanche, les leucopénies et les troubles électrolytiques étaient rares. Les sujets atteints d’hypoalbuminémie et d’anasarque manifestaient une dysfonction rénale jugée due au moins en partie à une hypoperfusion

Tableau Anomalies de laboratoire sélectionnées chez les patients avec KICS par rapport aux contrôles Sujets KICS et KSHV et sujets co-infectés par le VIH Sujets infectés par le VIH VIH non contrôlé VIH contrôlé VIH non contrôlé contrôlé anormal N,% Médiane, plage anormale N,% médiane, plage anormale N,% médiane, plage N anormal,% médian, plage anormale N,% médiane, gamme KSHV VL copies / PBMCs NA – a NA -P = b NA -P = b NA -P = b NA -P = b Protéine C réactive g / dL% -% -P = b% -P & lt; b% -P & lt; b% -P & lt; b Hémoglobine g / dL% -% -P = b% -P = b% -P = b% -P & lt; b Nombre de globules blancs% -% -P = b% -P = b% -P = b% -P = b Nombre de plaquettes% – -P = b% -P = b% -P = b% -P = b Albumine % -% -P = b% -P & lt; b% -P = b -P & lt; b Sodium% – -P = b -P = b -P = b -P = b Sujets KICS et KSHV et sujets co-infectés par le VIH Sujets infectés par le VIH VIH non contrôlé VIH contrôlé VIH non contrôlé contrôlé anormal N,% médian, intervalle anormal N,% Médiane, plage anormale N,% médiane, plage anormale N,% médiane, plage anormale N,% médiane, plage KSHV VL copies / PBMCs NA – an NA -P = b NA -P = b NA -P = b NA -P = b Protéine C réactive g / dL% -% -P = b% -P & lt; b% -P & lt; b% -P & lt; b Hémoglobine g / dL% -% -P = b% -P = b% -P = b% -P & lt; b Nombre de globules blancs% -% -P = b% -P = b% -P = b% -P = b Nombre de plaquettes% – -P = b% -P = b% -P = b% -P = b Albumine % -% -P = b% -P & lt; b% -P = b -P & lt; b Sodium% – -P = b% -P = b -P = b -P = b Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; KICS, syndrome de cytokine inflammatoire associé à KSHV; KSHV, herpèsvirus du sarcome de Kaposi; NA, non applicable; PBMC, cellule mononucléée du sang périphérique; VL, charge virale Un patient dont le VL KSHV n’a pas été détecté dans les PBMC avait une VL KSHVL élevée dans les épanchements pleuraux / cellules et dans les valeurs plasmabP sont pour chaque groupe témoin séparément par rapport aux sujets KICS Les valeurs en italique sont significatives. une relation causale avec les symptômes observés était peu probable. Un sujet avait de l’herpès simplex génital; Escherichia coli infection des voies urinaires; colonisation d’un épanchement pleural avec Staphylococcus epidermis et Corynebacterium jeikeium; % avaient une hépatite C asymptomatique active; alors que les autres n’avaient aucune infection active

Résultats d’imagerie et d’histopathologie dans les sujets de la KICS

L’imagerie FDG-TEP / CT a identifié l’absorption attendue du traceur sur les sites de tumeurs connues Une adénopathie légère à des sites anatomiques limités à proximité des zones d’atteinte KS connue était présente chez les sujets%, tous avec un diamètre nodal maximal & lt; Aucun sujet ne présentait l’adénopathie marquée caractéristique de KSHV-MCD, et aucun n’avait de splénomégalie, également une caractéristique de KSHV-MCD Les biopsies de ganglions lymphatiques ont été réalisées chez des patients guidés par des résultats FDG-TEP / CT, incluant ceux avec adénopathie. l’adénopathie n’avait pas de nœuds chirurgicalement accessibles. Une atteinte nodale par SK a été observée dans tous les cas. Aucun tissu lymphoïde résiduel n’était présent; dans l’autre hyperplasie réactive a été noté sans caractéristiques morphologiques de la maladie de Castleman multicentrique coloration de l’antigène nucléaire latence pour KSHV a été réalisée dans tous les cas et la coloration nucléaire était présente dans la prolifération des cellules fusiformes et des cellules mononucléaires rares seulement biopsies de moelle osseuse chez les sujets ont montré des changements non spécifiques caractérisé par une cellularité accrue avec plasmacytose réactive et des plasmocytes infectés par KSHV dispersés, similaires aux résultats précédemment rapportés

Inflammation systémique chez les sujets KICS

La définition de cas KICS travail nécessite la présence d’inflammation systémique démontrée par un CRP élevé & gt; g / L Notamment, les sujets KICS ont présenté une inflammation marquée, avec une plage médiane de CRP – Tableau D’autres signes d’inflammation systémique ont inclus des immunoglobulines circulantes élevées et des CLL de chaînes légères libres sériques; dosé en: chaque% de test avait une immunoglobuline G médiane mg / dL, gamme -, kappa élevé FLC médiane mg / dL, gamme -, et élevé lambda FLC médiane mg / dL, gamme – Le rapport kappa: lambda était anormal dans un , tandis que l ‘immunoglobuline M était normale dans tous les médiane g / dL, gamme – Fibrinogène était élevé chez les sujets médiane mg / dL, gamme – et lactate déshydrogénase en incluant avec PEL unités médianes / L, gamme –

KSHV et autre réplication virale chez les sujets KICS

Le seuil de virémie KSHV requis par la définition de cas était relativement faible & gt; copies / cellule dans PBMC ou & gt; copies / ml dans le plasma, mais comme pour la CRP, les sujets qui répondaient à la définition complète ont manifesté une réplication systémique marquée de KSHV médiane KSHV VL dans les PBMC était copies / cellule – et en copies de sang total / mL – Tableau 1 sujet avec virémie KSHV dans le sang total et un épanchement n’avait pas de virémie PBMC, alors qu’il avait une PBMC mais pas une virémie KSHV plasmatique; Dans tous les autres cas, les observations de PBMC et de plasma étaient concordantes. La réplication systémique d’autres virus de l’herpès était rare. Quatre% présentaient une faible réplication du CMV détectable, avec des copies médianes de CMV VL / mL -; % incluant les deux avec PEL avait réplication EBV, avec médian EBV VL copies / mL -; et aucun n’avait de réplication HHV détectable Seul le sujet avait un VLH élevé VL millions de copies / mL, qui a été trouvé pour être due à l’intégration chromosomique plutôt que la réplication HHV par des méthodes publiées précédemment

Caractéristiques cliniques comparatives des sujets et des contrôles KICS

Les caractéristiques de base de chaque groupe témoin sont résumées dans le tableau; Après l’évaluation, aucun contrôle n’aurait satisfait à la définition de cas KICS Contrairement aux sujets KICS, les symptômes systémiques étaient rares dans tous les groupes de contrôle, y compris chez les sujets ayant une virémie VIH incontrôlée. Seuls les% des patients dans les groupes témoins VIH viraux et seulement% des groupes témoins avec VIH inhibé présentaient des symptômes La proportion de symptômes et la sévérité des symptômes les plus graves étaient significativement plus faibles chez les sujets KICS que chez les groupes témoins. Tableau L’hémoglobine et l’albumine étaient significativement plus faibles chez les sujets KICS que chez chaque groupe témoin, alors que la charge virale CRP et KSHV dans les PBMC était significativement plus élevée dans les KICS. sujets comparés à chaque groupe témoin Figure Aucun contrôle détectable PBMC KSHV virémie

Figure Vue largeTélécharger slideInflammation systémique, Kaposi sarcome herpèsvirus KSHV activation et interleukine humaine IL- et IL- élévation chez les patients atteints de syndrome de cytokine inflammatoire associée à KSHV KICS par rapport aux contrôles Note: Inflammation systémique mesurée par CRP protéine C-réactive, la réplication KSHV mesurée par virale VL dans les cellules mononucléées du sang périphérique Les PBMC et les IL- et IL- circulants étaient chacun significativement élevés chez les sujets KICS par rapport à chacun des groupes témoins, y compris les groupes ayant un virus de l’immunodéficience humaine non contrôlé. Les valeurs du P du VIH sont mesurées par Wilcoxon. comparaison avec les patients KICS Remarque: toutes les valeurs sont transformées en logFigure View largeTélécharger slideInflammation systémique, Kaposi sarcome herpèsvirus KSHV activation et l’interleukine humaine IL- et IL- élévation chez les patients atteints de syndrome de cytokine inflammatoire associée à KSHV KICS par rapport aux contrôles Note: Inflammation systémique mesurée par C protéine CRP réactive, KSHV replicati sur la charge virale VL dans les cellules mononucléaires du sang périphérique PBMC, et IL- et IL- circulants ont été chacun nettement élevés chez les sujets KICS par rapport à chacun des groupes de contrôle, y compris les groupes avec le virus de l’immunodéficience humaine incontrôlée VIH virémie P sont par Wilcoxon test de la somme des rangs pour comparaison avec les patients KICS Remarque: toutes les valeurs sont transformées en log

Cytokines dans les sujets et les contrôles KICS

Les sujets KICS ont présenté des élévations marquées de IL- et IL- Figure, significatives par rapport à chaque groupe témoin Médiane IL- chez les sujets KICS était gamme – et médiane IL- était ng / mL – En revanche, bien que nous ayons détecté IL- viraux circulants dans les cas KICS %, il n’y avait pas de différence dans la proportion positive par rapport aux témoins infectés par le KSHV P = pour les groupes VIH virémiques et P = pour les groupes inhibés par le VIH Il n’y avait pas de différences significatives significatives dans les autres cytokines

Résultats dans les sujets et contrôles KICS

Malgré les thérapies dirigées contre les tumeurs intercurrentes et / ou la réplication du KSHV,% de sujets KICS ont succombé, avec des mois de survie médians Figure 4 morts de tumeurs KSHV associées KS et PEL, alors que dans la cause n’a pu être établie à KSHV ou au VIH est survenue au cours des mois Survival était donc significativement pire chez les sujets KICS P & lt; Aucun sujet KICS n’a développé KSHV-MCD pendant le suivi, et ceux qui ont subi une autopsie n’avaient aucune preuve de KSHV-MCD. Aucun contrôle n’a été développé durant le suivi.

Figure Vue largeDownload slide Survie globale dans le sarcome de Kaposi syndrome de cytokine inflammatoire associé à l’herpès KICS par rapport aux témoins Note: La survie était significativement plus mauvaise chez les sujets KICS que chez les témoins P & lt; Notez que les cohortes de contrôle sont regroupées ici à des fins d’analyse, comme seul le décès est survenu chez tous les patients de ces groupes. Abréviation: VIH, virus de l’immunodéficience humaineFigure View largeTélécharger slide Survie globale dans le sarcome de Kaposi syndrome de cytokine inflammatoire associé à l’herpès : La survie était significativement plus élevée chez les sujets KICS que chez les témoins P & lt; Notez que les cohortes de contrôle sont regroupées ici à des fins d’analyse, car seul le décès est survenu chez tous les patients de ces groupes. Abréviation: VIH, virus de l’immunodéficience humaineNous avons examiné les facteurs associés au début de la grossesse. mois de décès chez les sujets KICS n- et trouvé anémie et hypoalbuminémie à la présentation étaient chacun associés à des tendances pour la mort précoce P = et P =, respectivement; d’autres paramètres, y compris le VIH VL, KSHV VL, CD, et les cytokines impliquées ne sont pas associés

DISCUSSION

KSHV-MCD pendant le suivi ou à l’autopsie, fournissent des preuves solides que les patients KICS n’ont pas KSHV-MCD non reconnu Nous avons utilisé des contrôles définis prospectivement pour explorer les contributions du VIH et KSHV et valider la capacité de la définition de cas pour identifier les patients distingués par leur Présentations, milieu cytokinique et résultats cliniquesComme dans notre série originale, les sujets KICS étaient gravement malades, avec de multiples anomalies cliniques et biologiques Les résultats démontrent que ces symptômes inflammatoires et la réplication du KSHV sont associés à des conséquences cliniquement significatives, y compris un risque nettement plus élevé. de la mort par rapport aux témoins Il y avait quelques différences de la série originale, y compris une association plus forte avec les tumeurs associées au KSHV. La détection relativement rare de IL- viral dans cette série, contrairement à KSHV-MCD et la série originale, peut refléter une différence dans la distribution des cellules infectées par KSHV ainsi que la sensibilité relativement faible Il n’y avait aucune preuve qu’un sujet subissait la séroconversion KSHV, bien qu’intéressant les rapports antérieurs de la maladie de séroconversion KSHV aient des similitudes avec les symptômes KICS De même, contrairement à un rapport antérieur, nous n’avons trouvé aucune preuve que d’autres herpesvirus contribuaient. aux présentations Bien que les manifestations cliniques et la signature cytokinique de KICS ressemblent à celles de KSHV-MCD, cette série révèle plusieurs différences. En particulier, tous les sujets KICS présentaient une charge tumorale élevée associée à KSHV, alors que KS et PEL compliquent KSHV-MCD Ceci peut en partie refléter les modèles de référence au NCI et sera important d’étudier dans d’autres contextes vih/sida. Important aussi, l’adénopathie répandue et la splénomégalie qui caractérisent KSHV-MCD étaient absentes dans KICS lymphocytopénie CD avancée étaient fréquents chez les sujets KICS, alors que KSHV-MCD est plus fréquente chez les patients avec VIH réprimé et les CD conservés T La raison de cette différence reste floue; cependant, on sait qu’il existe une interaction cellulaire entre le VIH et le KSHV qui pourrait contribuer à la réplication de KSHV Il est également possible que l’établissement des caractéristiques cliniques et pathologiques de KSHV-MCD soit moins probable dans le cadre d’une lymphopénie grave. la délimitation de KICS et KSHV-MCD est justifiée et serait facilitée par l’établissement d’une définition clinicopathologique consensus de KSHV-MCD La source de IL-, IL-, et vIL- circulatoire systémique dans KICS est incertaine et peut différer entre les patients et entre KICS et KSHV-MCD Il est probable que la réplication de KSHV stimule leur production dans des cellules infectées et peut-être des cellules non infectées. Ce processus peut être plus important chez les patients avec le plus grand nombre de cellules infectées par le KSHV. la croissance de KS et PEL , et KICS peuvent ainsi contribuer à la progression de la tumeur Fait intéressant, les symptômes systémiques «B» ont toujours été associés à Cette évaluation des anomalies inflammatoires chez les patients atteints de KS suggère fortement que l’inflammation médiée par le KSHV est un facteur de ces symptômes et les résultats cliniques défavorables observés. Les symptômes et les anomalies biologiques étaient rares, même chez les sujets témoins. La virémie VIH et les niveaux d’inflammation systémique étaient généralement faibles sans évidence de réplication du KSHV. Ceci prouve que la virémie VIH ne contribue pas significativement aux manifestations cliniques de la KICS et que ces manifestations, y compris la réplication du KSHV, ne sont pas un épiphénomène du VIH non contrôlé. lymphocytopénie CD sévère chez les sujets KICS peut être un facteur de risque de développement KICS ou en outre une manifestation de la dérégulation des cytokines Curieusement, certaines caractéristiques de KICS, y compris les cytopénies ressemblent à celles rapportées dans le VIH non contrôlé depuis le début de l’épidémie. anomalies précédemment attribuées Les manifestations virales et hôtes qui influencent son développement, y compris la susceptibilité virale à l’induction lytique et les polymorphismes du promoteur de la cytokine de l’hôte Le potentiel intersection de la pathogenèse entre KICS et le syndrome clinique du sarcome de Kaposi syndrome de reconstitution immunitaire associé inflammatoire KS-IRIS mérite également considération [,,] Compte tenu des résultats cliniques pauvres, l’utilité des thérapies qui ciblent la réplication KSHV, ses réservoirs cellulaires, ou les cytokines impliquées devrait être explorée [, -] Enfin, l’étude de la KICS dans d’autres contextes est souhaitable. En particulier, peu de cas de KSHV-MCD ont été signalés en Afrique subsaharienne malgré une forte prévalence de KSHV Il est possible que KICS soit similaire. cause sous-estimée de morbidité et de mortalité dans ce contexte

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient les patients participants et leurs familles; Kirsta Waldon et Qinghua Roger Ge de la Direction de la malignité VIH et sida, Centre de recherche sur le cancer, Institut national du cancer; Randy Stevens et Adam Rupert du Laboratoire de surveillance du sida, Laboratoire national de recherche sur le cancer de Frederick; Gary Fahle du Département de médecine de laboratoire, Centre clinique, National Institutes of Health NIH; et Peter Medveczky de l’Université de Floride du Sud pour avoir effectué des tests pour HHV MH P intégré chromosomiquement reconnaissant le mentorat du Dr Merrole Cole-Sinclair de l’Hôpital St Vincent, Melbourne, AustralieAuthor Contributions M N P, T S U, et R Y conçu l’étude; M N P, T S U, K A, K M W, R F L, I S et R Y soignaient les patients; M N P, T S U, K A, K M W, S P, E S J, C M, R F L, I S et R Y données collectées et interprétées; V M et D W ont développé et effectué le test KSHV VL; V W, G T et R Y ont développé et effectué le test IL-IL viral; M N P, S M S et R Y ont analysé les données; MNP et RY ont écrit le manuscrit Tous les auteurs ont examiné et approuvé le manuscrit final Soutien financier Ce travail a été soutenu par le programme de recherche intramural du NIH, National Cancer Institute Ce travail a également été financé en partie par des fonds fédéraux du National Cancer Institute, NIH, sous contrat no HHSNEPotential conflits d’intérêts RY rapporte autre chose que Celgene Corp, soutien non financier de Genentech, en dehors des travaux soumis; En outre, RY a un brevet Peptide vaccin contre le VIH en attente et GT, un co-auteur et le conjoint de RY, est un coinventor sur un brevet décrivant la mesure de KSHV vIL- Cette invention a été faite lorsque GT était un employé du gouvernement américain sous Tous les droits, titres et intérêts relatifs à ce brevet ont été attribués au ministère de la Santé et des Services sociaux des États-Unis. Le gouvernement transfère une partie des redevances qu’il reçoit à ses employés inventeurs en vertu de la Loi fédérale sur le transfert de technologie. RY est l’épouse de GT; R Y a déposé une demande de brevet provisoire, seulement légèrement liée à l’objet de l’article; elle sera attribuée au gouvernement des États-Unis si elle émet des rapports autres que ceux de Genentech, d’autres de Celgene Corporation, d’autres de Bayer Corporation, en dehors des travaux soumis; En outre, T S U a un brevet / en instance Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

Le suivi de l’infection par le génome révèle la dynamique de la transmission du Clostridium difficile et de la récurrence de la maladie