Choix des médicaments antirétroviraux pour la prophylaxie post-exposition chez les adultes et les adolescents: un examen systématique

Contexte Le choix des schémas thérapeutiques préférés pour la prophylaxie post-exposition du virus de l’immunodéficience humaine La PPE a évolué au cours des dernières décennies avec plus de données sur l’innocuité et la tolérabilité des antirétroviraux récents. Nous avons entrepris une revue systématique pour évaluer l’innocuité et l’efficacité des antirétroviraux. Méthodologies Quatre bases de données ont été recherchées jusqu’en juin pour des études rapportant des résultats associés à des régimes PEP spécifiques. Les données sur l’achèvement et l’arrêt du PEP en raison d’événements indésirables ont été extraites et les estimations regroupées ont été obtenues à l’aide de méta-analyses à effets aléatoires. études initiations PEP fourni des informations évaluables sur les schémas de drogue-zidovudine [ZDV] – ou régimes à base de ténofovir [TDF], et des études initiations fourni des informations évaluables sur le troisième médicament, qui était généralement un inhibiteur de protéase La qualité globale de la preuve a été évaluée comme très lent Pour le régime «médicamenteux», les taux d’achèvement de la PEP étaient de%% intervalle de confiance [IC],% -% pour les personnes recevant un régime à base de TDF et%% IC,% -% pour un régime à base de ZDV; le taux d’arrêt de la PEP dû à un événement indésirable était plus faible chez les personnes prenant un pourcentage de PEP basé sur le TDF; % IC,% -% vs un régime à base de ZDV%; % CI,% -% Pour la comparaison médicamenteuse, les taux d’achèvement de la PEP étaient les plus élevés pour les régimes à base de TDF TDFemtricitabine [FTC] lopinavir / ritonavir [LPV / r],%; % CI,% -%; TDFFTCraltegravir [RAL],%; % CI,% -%; TDFFTC a stimulé le darunavir [DRV / r],%; % IC,% -% et le plus bas pour ZDV lamivudine [TC] LPV / r%; % IC,% -% Les abandons dus à des réactions indésirables aux médicaments étaient les plus faibles pour le% du STTGTCRAL; % CI,% -% et le plus élevé pour ZDVTCboosted atazanavir%; % CI,% -% Conclusions Les résultats de cette revue apportent des preuves à l’appui de l’utilisation de TDF coformulé et de TC / FTC en tant que médicaments de base préférés pour la PEP. Le choix du troisième médicament dépendra du contexte; pour les milieux à ressources limitées, le LPV / r est un choix raisonnable, en attendant l’amélioration de la disponibilité de médicaments mieux tolérés présentant moins de risques d’interactions médicamenteuses

antirétroviraux, prophylaxie post-exposition, tolérance, innocuité, prophylaxie post-exposition PEP pour prévenir le virus de l’immunodéficience humaine Infection à VIH publiée par l’Organisation mondiale de la santé OMS en zidovudine ZDV recommandée et lamivudine TC comme médicaments de base pour la PPE avec un troisième médicament, de préférence sous ritonavir lopinavir LPV / r, ajouté en fonction du risque d’exposition et du risque de pharmacorésistance virale Depuis lors, davantage de données sont disponibles sur l’innocuité et la tolérabilité des nouveaux antirétroviraux lorsqu’ils sont utilisés pour le traitement d’individus infectés par le VIH; Les recommandations PEP aux Etats-Unis et en Europe ont récemment été révisées pour recommander le ténofovir TDF et l’emtricitabine FTC comme médicaments de squelette préférés, avec soit un inhibiteur de la protéase soit un inhibiteur de l’intégrase recommandé. comme troisième médicament L’utilisation de médicaments antirétroviraux pour la PEP diffère de la thérapie de plusieurs manières importantes qui peuvent influencer le choix des médicaments. La PEP est administrée aux personnes immunocompétentes non infectées par le VIH, pour une durée limitée, aux personnes qui ont pu être Cependant, pour améliorer l’accès et simplifier la prescription, en particulier dans les pays à ressources limitées, il est souhaitable d’aligner les recommandations sur l’utilisation de médicaments antirétroviraux pour la PEP. Pour mettre à jour les recommandations de l’OMS sur le choix des médicaments pour la PPE, nous avons entrepris une eview pour évaluer la sécurité et l’efficacité des options antirétrovirales pour la PEP

Méthodes

Stratégie de recherche et processus de sélection des études

Une recherche initiale a été effectuée pour évaluer les résultats associés à la PEP chez les adultes, indépendamment du type d’exposition. Quatre bases de données – Medline via PubMed, Embase, la base de données Cochrane des revues systématiques et Lilacs – ont été recherchées du début à décembre selon un protocole prédéfini; cette recherche a été mise à jour dans PubMed à juin Des résumés de toutes les conférences de l’International AIDS Society ont été consultés et la conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes pour les résumés pour les conférences précédentes n’étaient pas disponibles en ligne. analysé tous les résumés et évalué de façon indépendante les études potentiellement admissibles en tant que texte intégral Un consensus a été recherché avant l’inclusion finale; En cas de désaccord, un troisième investigateur, Z S, a été consulté. Des essais randomisés et des études observationnelles prospectives ont rapporté des résultats parmi & gt; Les patients recevant la PEP étaient éligibles à l’inclusion quel que soit le type d’exposition à condition que les informations soient disponibles sur les résultats associés aux régimes PEP spécifiques Aucune langue ou limite géographique n’a été appliquéeLes données ont été extraites indépendamment et en double à l’aide d’un outil d’extraction piloté population, type d’exposition et schémas posologiques En raison de la difficulté d’établir l’efficacité de la PPE dans les études chez l’humain, le statut VIH de la source et de l’exposition n’est souvent pas signalé, le principal résultat de cet examen étant l’arrêt du traitement. Les études secondaires ont été regroupées pour assurer la comparabilité entre les régimes, et pour les besoins de cet examen, la lamivudine TC et la FTC ont été considérées comme des critères d’évaluation de la PPE, des événements indésirables graves et de la mortalité due aux événements indésirables. Les études ayant rapporté des résultats pour des médicaments qui ne sont plus recommandés pour le traitement ont été exclues de l’examen final. Des données ont également été extraites pour évaluer le risque de biais selon des critères prédéfinis indiquant la qualité de l’étude pour les essais randomisés et les essais randomisés. études observationnelles Tableaux supplémentaires et La qualité globale des données probantes sur les interruptions de traitement attribuables à des événements indésirables a été évaluée à l’aide du cadre GRADE Évaluation, développement et évaluation des évaluations .

L’analyse des données

Patients ayant interrompu la PPE parce que l’on a constaté par la suite qu’ils n’étaient pas nécessaires, soit parce qu’ils avaient déjà été infectés par le VIH, soit parce que la source était non infectée par le VIH ont été exclues du dénominateur pour l’évaluation des taux d’achèvement de la PEP Les données ont été transformées pour stabiliser la variance dans les proportions brutes et regroupées après rétrotransformation en utilisant la méta-analyse à effets aléatoires Les données provenant d’essais randomisés et d’études observationnelles prospectives ont été regroupées les réactions médicamenteuses sont généralement des événements rares, et aucune différence importante n’a été observée entre les essais randomisés et les études observationnelles parce que les comparaisons de la proportion de patients présentant des effets indésirables proviennent de cohortes distinctes, des mesures relatives aux effets relatifs n’ont pas été déterminées Toutes les analyses étaient a utilisé la version de Stata StataCorp, College Station, Texas et GRADE Pro wwwgradeworkinggroup.org

RÉSULTATS

D’après une évaluation initiale des études rapportant les résultats des personnes recevant la PEP, les études ont fourni des informations évaluables sur les schémas pharmacologiques , et les études ont fourni des informations sur le troisième médicament [, -] pour une gamme d’expositions. ou plus des raisons suivantes: conception de l’étude rétrospective, résultats non ventilés par schéma thérapeutique ou schémas thérapeutiques non déclarés Les données des études rapportant des résultats de PEP utilisant la stavudine et le nelfinavir n’ont pas été incluses dans cette revue car ces médicaments ne sont plus recommandés [,,] La névirapine a également été exclue de l’examen parce que, même si elle est largement utilisée pour le traitement, les effets indésirables graves et potentiellement mortels attribués à la névirapine dans le cadre de la PPE sont préoccupants . Parmi les études évaluées, les études randomisées [,, ] et le reste étaient des cohortes observationnelles prospectives. Le processus de sélection de l’étude est décrit dans Les caractéristiques de la figure et de l’étude sont résumées dans le tableau

Tableau Caractéristiques de l’étude incluse Étude, premier auteur Élaboration du modèle Pas de réception PEP Programme d’exposition Abrahams RCT soutien à l’adhésion Afrique du Sud Agression sexuelle ZDVTC Garcia Cohorte prospective Brésil Agression sexuelle ZDVTC Neu Cohorte prospective États-Unis Agression sexuelle ZDVTC Kim Prospective cohorte Afrique du Sud Abattage sexuel ZDVTC Roland RCT soutien à l’adhésion Afrique du Sud Agression sexuelle ZDVTC Speight Cohorte prospective Kenya Agression sexuelle ZDVTC Kahn Cohorte prospective États-Unis Non professionnel ZDVTC Schechter Cohorte prospective Brésil Non-professionnel ZDVTC Shoptaw Cohorte prospective États-Unis Non-professionnel ZDVTC Winston Cohorte prospective Australie Non-occupationnelle ZDVTC Swotinsky Cohorte prospective États-Unis Professionnelle ZDVTC Wang Cohorte prospective États-Unis Professionnelle ZDVTC Landovitz Cohorte prospective États-Unis Non cohorte prospective TDF FTC Mayer Cohorte prospective États-Unis Non professionnel TDF FTCZDVTC McAllister Cohorte prospective Australie Non professionnel TDF FTCTDFFTCRAL Diaz-Brito Régimes thérapeutiques RCT Espagne Professionnels et non professionnels ZDVTCATVZDVTCLPV / r Sonder Cohorte prospective Pays-Bas Professionnels ZDVTCATV Burty Cohorte prospective France Professionnels et non professionnels ZDVTCATV / r Fätkenheuer Régimes thérapeutiques RCT Allemagne Professionnels et non professionnels TDFFTCDRV / rTDFFTCLPV / r Loufty Cohorte prospective Canada Agression sexuelle ZDVTCLPV / r Rabaud Cohorte prospective France Professionnelle et non professionnelle ZDVTCLPV / r Tan Cohorte prospective Canada TDFFTCLPV / r Tosini Cohorte prospective France Professionnelle et non professionnelle TDFFTCLPV / rZDVTCLPV / r Mayer Cohorte prospective États-Unis Non professionnelle TDFFTCRAL Étude, premier auteur Régime d’exposition PEP Abrahams Soutien à l’adhésion au RCT Afrique du Sud Assaut sexuel ZDVTC Garcia Cohorte prospective Brésil Agression sexuelle ZDVTC Neu Cohorte prospective États-Unis Agression sexuelle ZDVTC Kim Cohorte prospective Afrique du Sud Agression sexuelle ZDVTC Roland RCT soutien à l’adhésion Afrique du Sud Agression sexuelle ZDVTC Speight Cohorte prospective Kenya Agression sexuelle ZDVTC Kahn Cohorte prospective États-Unis Non-professionnels ZDVTC Schechter Cohorte prospective Brésil Non-professionnels ZDVTC Shoptaw Cohorte prospective États-Unis Non-professionnels ZDVTC Winston Cohorte prospective Australie Non-occupationnelle ZDVTC Swotinsky [ ] Cohorte prospective États-Unis Occupational ZDVTC Wang Cohorte prospective États-Unis Occupational ZDVTC Landovitz Cohorte prospective États-Unis Non-professionnel TDF FTC Mayer Cohorte prospective États-Unis Nonoccupationa l TDF FTCZDVTC McAllister Cohorte prospective Australie TDF non professionnelle FTCTDFFTCRAL Diaz-Brito Régimes thérapeutiques RCT Espagne Professionnels et non professionnels ZDVTCATVZDVTCLPV / r Sonder Cohorte prospective Pays-Bas ZDVTCATV Burty Cohorte prospective France Professionnels et non professionnels ZDVTCATV / r Fätkenheuer RCT schémas thérapeutiques Allemagne Professionnels et non professionnels TDFFTCDRV / rTDFFTCLPV / r Loufty Cohorte prospective Canada Agression sexuelle ZDVTCLPV / r Rabaud Cohorte prospective France Professionnelle et non professionnelle ZDVTCLPV / r Tan Cohorte prospective Canada Professionnelle et non professionnelle TDFFTCLPV / r Tosini Cohorte prospective France Professionnelle et non professionnelle TDFFTCLPV / rZDVTCLPV / r Mayer Cohorte prospective États-Unis Non professionnelle TDFFTCRAL Abréviations: TC, lamivudine; ATV, atazanavir; ATV / r, atazanavir boosté par le ritonavir; DRV / r, darunavir boosté au ritonavir; FTC, emtricitabine; LPV / r, lopinavir stimulé par le ritonavir; PEP, prophylaxie post-exposition; RAL, le raltégravir; ECR, essai contrôlé randomisé; TDF, ténofovir; ZDV, zidovudineView Large

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveÉtude du processus de sélection Abréviation: PEP, prophylaxie post-expositionFigure View largeTélécharger la diapositiveProcessus de sélection des études Abréviation: PEP, prophylaxie post-expositionLa qualité globale des preuves a été jugée très faible, avec les principales préoccupations méthodologiques relatives aux incohérences. Tableau complémentaire Pour les comparaisons du schéma pharmacothérapeutique, les études observationnelles études et les essais contrôlés randomisés (ECR) évaluant les interventions d’observance ont rapporté les résultats de ZDV et TC, et les études observationnelles ont rapporté les résultats de TDF et Les taux d’achèvement de la PPE groupée FTC étaient de% IC%,% -% pour les personnes recevant un régime basé sur TDF et%% IC,% -% pour les personnes recevant un régime basé sur ZDV De même, la proportion regroupée de PEP arrêt dû aux événements indésirables était plus faible chez les personnes prenant un pourcentage de PEP basé sur TDF; % CI,% -% vs un régime ZDV%; % CI,% -% Pour la comparaison des médicaments, différentes comparaisons étaient disponibles: ZDVTCatazanavir ATV étude de cohorte prospective, ZDVTCboosted ATV ATV / études de cohorte prospective, étude prospective ZDVTCTDF, ZDVTC boosté lopinavir LPV / r études de cohorte prospective et RCT, TDFFTCLPV / Étude de cohorte prospective et ECR, études de cohorte prospective sur le raltégravir RTD de TDFFTC, et TDFFTC surdosage de darunavir DRV / r ECR Aucune étude n’a fourni de données évaluables sur l’utilisation de l’éfavirenz dans les taux d’achèvement de PEP. % CI,% -% et le plus élevé pour les schémas thérapeutiques fondés sur le TDF Les abandons étaient les plus faibles pour le% du STTGTCRAL; % CI,% -% et le plus élevé pour ZDVTCTDF%; % CI,% -% Aucune étude n’a rapporté de cas de mortalité due à des événements indésirables médicamenteux. L’échec de la PEP, déterminé par séroconversion au VIH, était rare et ne pouvait être comparé entre les schémas thérapeutiques en raison de la rareté des événements yeux rouges chez l’enfant. La disposition du PEP Les taux d’achèvement regroupés sont résumés dans la figure

Figure View largeTélécharger diapositiveProportion de personnes ayant terminé une prophylaxie post-exposition PEP Toutes les études ont fourni des données sur les taux d’achèvement Abréviations: TC, lamivudine; ATV, atazanavir; ATV / r, atazanavir boosté par le ritonavir; CI, intervalle de confiance; DRV / r, darunavir boosté au ritonavir; FTC, emtricitabine; LPV / r, lopinavir stimulé par le ritonavir; RAL, le raltégravir; TDF, ténofovir; ZDV, zidovudineFigure View largeTélécharger diapositive Proportion de personnes ayant complété une prophylaxie post-exposition PEP Toutes les études ont contribué aux données sur les taux d’achèvement Abréviations: TC, lamivudine; ATV, atazanavir; ATV / r, atazanavir boosté par le ritonavir; CI, intervalle de confiance; DRV / r, darunavir boosté au ritonavir; FTC, emtricitabine; LPV / r, lopinavir stimulé par le ritonavir; RAL, le raltégravir; TDF, ténofovir; ZDV, zidovudine

DISCUSSION

Il s’agit de la première revue systématique des taux d’achèvement et d’abandon associés à différents schémas thérapeutiques utilisés pour la PEP. Les résultats de cette revue suggèrent que pour le choix des premiers médicaments pour la PEP, TDF combiné de préférence avec TC ou FTC peut améliorer les taux d’achèvement. Moins de nouvelles interruptions de traitement en raison d’effets indésirables et moins de nouvelles infections au VIH par rapport aux régimes comprenant ZDV Ce choix est encore soutenu par la bonne tolérance de ces médicaments dans les essais de prophylaxie pré-exposition des personnes séronégatives Le choix du troisième médicament est moins clair La principale raison pour laquelle les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse de première génération n’ont jamais été recommandés pour l’utilisation de la PPE, le coût, la disponibilité et le risque possible de résistance aux médicaments transmissibles dans certains contextes dépendra des considérations de tolérance à court terme. LPV / r et ATV / r sont recommandés pour la prise en charge des patients infectés par le VIH Les médicaments antirétroviraux de première intention, et donc les médicaments familiers à utiliser pour la PPE, sont plus largement disponibles, ont peu de préoccupations en ce qui concerne les interactions médicamenteuses, et de cette revue semble être mieux toléré dans la PPE, Bien que cette constatation soit basée sur des données de très faible qualité Dans les milieux bien dotés en ressources, on a récemment adopté une politique visant à combiner le TDF et le FTC avec le RAL comme troisième médicament pour le PEP. Les résultats de cet examen appuient ce choix. les données sont limitées et la qualité des preuves est très faible. La disponibilité du RAL est beaucoup plus limitée dans les pays à ressources limitées, où ce médicament est plus cher et généralement réservé aux thérapies antirétrovirales de troisième intention. deux fois par jour, ce qui peut nuire à l’observance Autres médicaments ayant de bons profils de tolérabilité, prescrits une fois par jour, y compris l’elvitégravir / cobicistat, le dolutégravir et la rilpivirine, qui sont recommandés d en traitement de première intention dans certains pays, bien que le risque d’hypersensibilité sévère ne soit pas encore exclu chez les patients non infectés par le VIH et l’éfavirenz à faible dose, pourraient être de futurs candidats à la PPE, mais des données sur leur utilisation La stratégie de recherche globale qui identifie un grand nombre d’études décrivant les résultats des personnes qui initient la PPE dans un éventail de contextes et d’expositions est un sujet de préoccupation pour toutes les revues systématiques. inclusion de bases de données sur les résumés de conférences pour les dernières années afin d’identifier les études récemment complétées mais pas encore publiées. Une autre limite est la quantité limitée d’informations informant les raisons des différences dans les taux d’achèvement des PEP, qui peuvent être influencés par des facteurs autres que régime médicamenteux, y compris le type d’exposition, le soutien d’adhérence, et l’utilisation antérieure La principale limite est que la majorité des ide Les études validées n’ont pas pu être incluses dans l’analyse finale, soit parce qu’elles présentaient un risque de biais trop élevé ou parce qu’elles ne fournissaient pas suffisamment d’information pour associer les résultats à des schémas thérapeutiques spécifiques. Cela souligne la nécessité d’études de haute qualité pour éclairer le schéma thérapeutique. Une autre limite concerne le fait que d’autres facteurs peuvent influer sur les taux d’achèvement de la PPE, notamment le type d’exposition et les taux d’achèvement de la population de patients connus pour être plus faibles pour les expositions après une agression sexuelle et pour les adolescents. Nous n’avons pas été en mesure de l’évaluer formellement en raison du nombre limité d’études contribuant à chaque comparaison de médicaments, mais les études incluses dans cette revue ont fourni des informations sur différents schémas thérapeutiques au sein de la même population [,,,,,,] les résultats de cette revue apportent des preuves à l’appui du TDF combiné avec TC ou FTC comme épine dorsale préférée médicaments pour PEP Choix du troisième médicament dépendra de la mise en place; pour les milieux à ressources limitées, le LPV / r est un choix raisonnable, en attendant l’amélioration de la disponibilité de médicaments mieux tolérés, avec moins de possibilités d’interactions médicamenteuses

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles à Clinical Infectious Diseases en ligne http: // cidoxfordjournalsorg Les documents supplémentaires sont constitués de données fournies par l’auteur qui sont publiées au profit du lecteur Les documents affichés ne sont pas copiés Le contenu de toutes les données supplémentaires sont de la seule responsabilité des auteurs ou les messages concernant les erreurs doivent être adressés à l’auteur

Remarques

Soutien financier Ce travail a été en partie soutenu par des fonds du projet de loi & amp; Melinda Gates FoundationSupplément parrainage Cet article apparaît dans le cadre du supplément «Prophylaxie Postexposure VIH», sponsorisé par l’Organisation Mondiale de la Santé Conflits d’intérêts potentiels KHM a reçu des subventions de recherche sans restriction de Merck, Gilead et Bristol-Myers Squibb Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués