Concevoir et rapporter les essais cliniques sur les traitements de la leishmaniose cutanée

La leishmaniose cutanée est considérée comme l’une des maladies infectieuses parasitaires les plus négligées et les plus graves dans de nombreux pays en développement. Nous avons évalué la conception et les rapports d’essais contrôlés randomisés évaluant les traitements inclus dans les revues systématiques Cochrane sur la leishmaniose cutanée. Nous avons trouvé des faiblesses importantes dans l’adéquation et la transparence de la randomisation, la perte de participants, les espèces causant le Leishmania, les mesures de résultats et les délais de suivi. Compte tenu de ces effets de distorsion Sur la base de preuves, nous proposons des lignes directrices pour les auteurs qui souhaitent mener des essais cliniques visant à développer des thérapies efficaces contre la leishmaniose cutanée. Les recommandations de ce rapport méritent, espérons-le, l’attention de l’Organisation mondiale de la Santé. n de stratégies globales pour améliorer l’interprétation et la réplication de la recherche clinique sur la leishmaniose cutanée

La leishmaniose cutanée CL est un grave problème de santé publique et social qui est en augmentation dans de nombreux pays en développement et qui touche de plus en plus les immigrants, le personnel militaire, les travailleurs humanitaires et les voyageurs des régions endémiques La CL est une maladie défigurante et stigmatisante affectant la peau et les muqueuses et est causée par des parasites Leishmania qui sont répandus dans le Vieux Monde Europe, Asie et Afrique et Amérique L’Organisation mondiale de la Santé a promu des politiques mondiales pour son contrôle et priorise maintenant la livraison de médicaments , qui sont actuellement disponibles pour la réduction de la morbidité et de l’invalidité dans les pays à faible revenu Cependant, pour améliorer le contrôle existant de la maladie, des preuves de l’efficacité de différentes stratégies de traitement sont nécessaires. principaux agents thérapeutiques de première intention dans le monde entier, malgré leur toxicité Bien que d’autres médicaments et Les stratégies actuelles et futures pour le contrôle de la CL sont centrées sur de nouveaux traitements et leur disponibilité dans les zones rurales et les plus pauvres . Par conséquent, de futurs essais de différents médicaments anti-Leishmania, comparés au placebo, les formes autoguérantes de la leishmaniose ou les traitements alternatifs à l’antimoine, comparés aux antimoniaux traditionnels de première intention, doivent être conçus de manière à garantir le discernement de l’efficacité entre les traitements. La qualité des essais cliniques randomisés est essentielle pour déterminer quelles interventions thérapeutiques fonctionnent et sont sans danger chez les personnes atteintes de LC Une attention particulière doit être portée à la conception, la conduite, l’analyse, la pertinence clinique et rapport des essais; sinon, les conclusions tirées d’essais de faible qualité et biaisés peuvent rester insaisissables

Description des sources de biais des ECR existants sur les traitements pour la CL

Cet article propose quelques lignes directrices basées sur l’évaluation de la qualité de la conception et de la notification des ECR évaluant les traitements de la LC à partir des revues systématiques de Cochrane sur les traitements de l’Ancien et du Nouveau Testament.

DiapositiveTéléchargement de la diapositiveTéléchargement des ressources du risque de biais dans les essais cliniques randomisés Examen des traitements de la leishmaniose cutanée CLTable View largeTélécharger des sources de risque de préjugés dans les essais cliniques randomisés Investigation des traitements de la leishmaniose cutanée CLsusection Dans les ECR, le biais de sélection renvoie aux différences possibles entre les caractéristiques de base. les groupes sous comparaison Les chercheurs devraient consacrer des ressources appropriées pour attribuer des interventions aux participants sur la base d’un processus aléatoire aléatoire et signaler clairement leurs méthodes , évitant les méthodes d’allocation non aléatoires. La génération adéquate de la séquence de randomisation demande peu d’efforts et améliore la crédibilité scientifique Cependant, la randomisation demeure la caractéristique la moins bien comprise des essais. Tous les ECR inclus dans les revues Cochrane indiquaient ou sous-entendaient que l’attribution du traitement était randomisée; cependant, seulement% et% des études de la CL World et de la CL American review indiquent clairement une méthode de randomisation adéquate. La randomisation préalable repose également sur une dissimulation des allocations adéquate, un processus qui empêche les cliniciens et les participants de prévenir les affectations à venir. connaissance préalable des affectations à venir Une dissimulation inadéquate des attributions conduit à une sous-estimation ou à une surestimation de l’effet du traitement visé par l’enquête La dissimulation même par répartition est une étape essentielle pour garantir la stricte application de ce calendrier d’assignations aléatoires; Cependant, seulement% des études de la revue CL de l’Ancien Monde et% des études de la revue CL américaine avaient un rapport adéquat de la dissimulation de l’allocation. Evaluation de la clonage Dans la recherche clinique, l’aveuglement est utilisé pour éliminer le risque de subjectivité. Le succès de l’insu est une question fondamentale dans de nombreux essais cliniques Quarante-huit pour cent des ECR inclus dans la revue CL américaine étaient en double aveugle Certaines interventions peuvent être difficiles à aveugler; Le biais d’attrition est causé par une perte sélective de participants, par exemple, des retraits, des abandons et des écarts de protocole par rapport à la population qui était initialement Ce biais peut produire une déviation de la mesure de l’effet de l’intervention par rapport à sa valeur réelle en raison des différents taux de perte des participants entre le groupe d’intervention et le groupe de comparaison Pour éviter le biais d’attrition, il est recommandé d’effectuer une analyse. Les pertes de suivi étaient comparables dans l’Ancien et l’Amérique CL, bien que dans la majorité des cas, la majorité des études n’évaluait que les participants ayant terminé le traitement. , et% des études n’ont pas effectué d’analyses de groupe assignées originales. Des pertes de suivi sont survenues en% des études de l’étude américaine. La revue CL et le% d’études n’ont pas effectué d’analyses de groupe originales Une autre étape importante dans la conception de l’étude est le calcul de la taille de l’échantillon; sinon, les résultats d’études avec des tailles d’échantillon inadéquates sont susceptibles d’être imprécis ou de fournir des faux négatifs. Seuls% et% des ECR dans l’Ancien Monde et l’American CL review, respectivement, ont calculé la taille de l’échantillon Globalement, nous avons trouvé des essais dans le Vieux Monde CL [,,] et essais dans la revue CL américaine qui ont satisfait à la randomisation, la dissimulation des allocations, l’insu et les analyses de groupe. Dans les deux revues systématiques Cochrane, des informations supplémentaires sur les éléments clés de la question pourraient influencer la qualité. du RCT a également été analysé: Table des participants, Tables d’interventions et Tableau des résultats

Table View largeDownload slideDescription des participants à des essais cliniques randomisés ECR examinant des traitements pour la leishmaniose cutanée CLTable View largeTélécharger une diapositiveDescription des participants à des essais cliniques randomisés ECR enquêtant sur les traitements de la leishmaniose cutanée CL

Vue de la table grandDistribution géographique et espèces de Leishmania dans les essais cliniques randomisés sur les traitements de la leishmaniose cutanée de l’Ancien MondeTable Agrandir la photoDistribution géographique et espèces de Leishmania dans les essais cliniques randomisés sur les traitements de la leishmaniose cutanée de l’Ancien Monde

Tableau View largeTélécharger une distribution géographique et des espèces de Leishmania dans des essais cliniques randomisés sur des traitements pour la leishmaniose cutanée américaineTable View largeTélécharger une distribution géographique et des espèces de Leishmania dans des essais cliniques randomisés sur des traitements pour la leishmaniose cutanée américaine

La plupart des ECR ont enregistré les caractéristiques de base des participants et ont défini les critères d’inclusion et d’exclusion. Dans le cas de la leishmaniose cutanée, la plupart des ECR ont enregistré les caractéristiques de base des participants et défini les critères d’inclusion et d’exclusion. Examen CL, un tiers des ECR inclus ont recruté des sujets masculins seulement Aucun des ECR inclus dans l’un des examens n’a signalé de déficit immunitaire, de coïnfection avec le virus de l’immunodéficience humaine ou d’utilisation d’immunosuppresseurs. les ECR inclus ont analysé les espèces de Leishmania impliquées; Dans la revue American CL, la majorité des ECR ont analysé Leishmania au niveau de l’espèce, et seulement un tiers d’entre eux ont supposé ou n’ont pas déclaré d’espèces du tout. Les examens CL de l’Ancien Monde ont été principalement menés en Extrême ou au Moyen-Orient notamment en Iran, sauf en Afrique et en Turquie. Les espèces concernées étaient Leishmania major ou Leishmania tropica Aucune des études recrutant des participants infectés par Leishmania aethiopica ou Leishmania infantum, Dans la revue américaine CL, les ECR ont été principalement menés en Amérique centrale et en Amérique du Sud, notamment au Brésil et en Colombie, sauf aux États-Unis et à Edimbourg (Royaume-Uni). personnel militaire militaire qui a contracté la leishmaniose dans des zones endémiques lors de son déploiement à l’étrangerInterventions Peu de traitements pour le vieux Wor Ld et American CL ont été bien évalués dans les ECR Il y avait une absence totale de preuves sur la pentamidine intramusculaire et l’amphotéricine B topique dans l’Ancien Monde CL, alors qu’il n’y avait pas ou peu de preuves pour les antifongiques oraux et les antibiotiques et les traitements locaux, comme la thérapie photodynamique, En outre, il n’y a eu aucun essai impliquant l’utilisation de la gestion de la cicatrisation des plaies ou d’autres thérapies de soutien par rapport aux interventions médicamenteuses pour les traitements de l’Ancien Monde et de l’Amérique. Il n’a pas été possible de trouver une mesure générale définir l’efficacité d’une intervention Cela a entraîné une hétérogénéité des mesures des résultats, ce qui a entravé la possibilité d’une méta-analyse. Le principal résultat des revues Cochrane a été considéré comme le pourcentage de participants «guéris» des mois après la fin du traitement, définie comme l’absence de tous les signes inflammatoires de l’œdème de la peau et / ou de durcissement et de cicatrisation complète ou réparation des lésions ulcératives Seulement un tiers des études dans la revue CL de l’Ancien Monde et plus de la moitié dans la revue CL américaine ont rapporté ce résultat primaire Les résultats étaient toujours enregistrés par les médecins, et aucune des études incluses n’évaluait le détérioration, de la qualité de vie ou de l’altération esthétique, bien que certaines souches puissent causer d’importants dommages à la peau et la défiguration

Lignes directrices pour la conception et la déclaration des ECR sur les traitements pour la CL

Pour l’exécution d’un ECR bien conçu visant le développement de thérapies efficaces en CL, il est nécessaire d’établir des plans d’essais cliniques standard, une revue rigoureuse par les pairs dans les revues et d’améliorer la capacité pour des essais de haute qualité. Nous proposons des lignes directrices pour les auteurs qui souhaitent mener des essais cliniques sur les traitements de la CL. Il existe d’autres raisons valables et souhaitables de mener de bons ECR sur les traitements de la CL dans les pays en développement, car ils peuvent aider à Les enquêteurs doivent renforcer les pratiques éthiques parce qu’il existe une réalité appauvrie des structures sanitaires sous-financées et en sous-effectifs dans la plupart des pays où la CL est endémique

Vue de la table grandTélécharger la diapositiveRésumé des lignes directrices pour les auteurs qui souhaitent effectuer des essais cliniques randomisés sur les traitements de la leishmaniose cutanéeTable Agrandir la diapositiveTélécharger le résumé des lignes directrices pour les auteurs qui souhaitent effectuer des ECR randomisés sur les traitements de la leishmaniose cutanée

La question de l’étude

Les investigateurs doivent utiliser la parasitologie pour confirmer la présence de lésions chez les patients éligibles par des frottis directs et / ou des biopsies cutanées du bord actif et infiltré d’une lésion représentative. Il est toujours important de spécifier des critères d’exclusion, tels que les patients ou les lésions disséminées, la grossesse ou le potentiel de grossesse, l’allaitement, la maladie chronique ou concomitante, une condition immunologiquement compromise, et d’autresLes principaux biais de sélection dans les ECR se trouvent dans la description des caractéristiques de base, qui doivent être entièrement détaillées pour assurer l’homogénéité et comparabilité entre les groupes Il est fortement recommandé aux investigateurs de déclarer les caractéristiques de base sur un tableau décrivant l’âge, le sexe, la zone géographique de résidence, l’historique du voyage dans une zone endémique, la durée de la maladie, le nombre et la morphologie des lésions. , le traitement antérieur reçu, et les antécédents de maladie du foie ou des caractéristiques telles Comme l’infiltration, l’érythème, l’ulcération et la desquamation. Plusieurs espèces de Leishmania sont impliquées dans l’Ancien Monde et la CL américaine arthralgie. En CL, il est donc particulièrement important d’analyser les espèces infectieuses car il est bien connu qu’elles réagissent différemment au même médicament. un besoin urgent de définition standard des manifestations cliniques dans les essais cliniques Les outils diagnostiques pour l’identification de Leishmania ne sont pas toujours faisables ou fiables, ce qui retarde le début du traitement en raison des résultats faussement négatifs Il est donc nécessaire d’améliorer les méthodes de détection résultats négatifs et accélérer l’identification du parasite au niveau de l’espèce, ce qui affectera le choix et le début du traitement. Interventions Un groupe de contrôle du placebo n’est pas toujours réalisable, non seulement en raison de la nature de certaines interventions, notamment systémiques. entraver la conception d’un essai contrôlé par placebo, mais aussi en raison de situations spécifiques où un placebo g Le choix du contrôle actif ou du placebo en tant que comparateur dans le contexte des pays en développement doit être déterminé en étroite consultation avec les experts locaux et les autorités sanitaires et idéalement être aligné sur la santé durable au niveau local. L’observance doit être mesurée pour assurer l’observance du traitement et peut être évaluée en utilisant de nombreuses méthodes standardisées, telles que demander le retour des médicaments inutilisés, le nombre de capsules / sachets / comprimés restants, ou Dans la mesure du possible, les essais cliniques pourraient envisager une hospitalisation pour garantir la conformité. Cependant, la durée et la meilleure méthode pour mesurer la compliance restent floues. Mesures à prendre Le temps et la durée du traitement doivent être clairement définis dans le protocole d’étude Efficacité à long terme de l’intervention et la durabilité de la réponse s peut être déterminé avec un suivi prolongé suffisant des patients après l’arrêt du traitement Cependant, la durée du suivi peut varier en fonction de la durée attendue des réponses des médicaments bien connus à action brève ou prolongée. être rigoureux pour avoir un sens clinique et être reproduit par les autres Il est préférable d’analyser les participants plutôt que les lésions car il est plus cliniquement pertinent de déterminer la proportion de participants qui ont atteint le résultat stipulé. Parce que la récurrence survient fréquemment après le traitement de la CL, les mesures des résultats doivent être rapportées à intervalles réguliers pour documenter si un traitement démontre une amélioration graduelle et soutenue ou, plutôt, des fluctuations importantes au cours de l’étude. Nous recommandons le pourcentage de participants guérison complète à des mois après la fin du traitement comme le résultat principal pour RCTs investigati ng traitements pour CL La déclaration des effets indésirables est nécessaire dans les essais et au moins dans certains des résultats secondaires suivants: degré de déficience fonctionnelle et esthétique; prévention des cicatrices; la qualité de vie mesurée à l’aide d’échelles validées; la vitesse du temps de guérison pris pour être “guéri”; la récurrence de la rémission et / ou le pourcentage de participants ayant des lésions traitées réapparaissant dans les mois et les années, selon la durée de l’essai; modification de la capacité à détecter Leishmania par des méthodes de diagnostic parasitologique, par exemple, frottis, réaction en chaîne de la polymérase ou culture; apparition d’une résistance définie comme une diminution de l’efficacité d’un médicament contre une population de parasites auparavant sensible à ce composé; la définition suppose que la susceptibilité initiale de la population est connue, ce qui n’est pas toujours le cas pour Leishmania; guérison microbiologique ou histopathologique des lésions cutanées; et développement de l’immunité à médiation cellulaire, c.-à-d. test cutané positif à la leishmanine

La conception de l’étude

L’analyse principale des ECR sur les traitements pour la CL devrait être axée sur le résultat principal, qui devrait également servir de base à la conclusion générale de l’étude. La taille de l’échantillon doit être calculée pour garantir un pouvoir statistique suffisant pour évaluer correctement le résultat primaire. que la taille de l’échantillon, source potentielle d’imprécision, peut conduire à un biais ne signifie pas nécessairement que les petites études ne peuvent fournir des informations utiles sur l’efficacité des médicaments. La logique utilisée pour le calcul de la taille de l’échantillon doit être précisée dans le protocole d’étude. se baser sur un rapport complet des raisons du retrait et de l’étape dans laquelle elles se sont produites Étant donné qu’une grande partie des données manquantes, c.-à-d. les retraits diminueront la crédibilité d’une étude, le meilleur conseil est de minimiser les risques de retraits. Pendant le procès Les résultats secondaires et tertiaires peuvent aider à soutenir la direction et l’ampleur de la prima résultat final Enfin, tous les résultats doivent être rapportés avec l’effet estimé de l’intervention et l’intervalle de confiance en% pour permettre une méta-analyse supplémentaire, c’est-à-dire la moyenne et l’écart-type pour chaque groupe. et la dissimulation de l’allocation, ainsi que la méthode d’aveuglement, doivent être adéquates et clairement décrites Bien que certaines études aient choisi de randomiser par lésions, généralement pour des interventions topiques, il peut être plus logique de randomiser les participants, en particulier dans les essais non aveugles. des approches réussies pour améliorer la cicatrisation conduira à un risque réduit de développer des cicatrices dans certaines lésions de LC et sera probablement une priorité à l’avenir. L’investigation des stratégies de traitement spécialisé utilisant les résultats de la satisfaction des patients serait inestimable dans les futurs ECR. pour différents types de prise en charge clinique de l’Ancien Monde CL et pour des espèces telles que L trop ica et L aethiopica font défaut et soulignent le besoin de plus de recherche Dans la CL américaine, la recherche clinique sur Leishmania braziliensis et Leishmania panamensis est la plus haute priorité, car les deux espèces mènent à la forme mucocutanée.

Rapport des essais cliniques

Les rapports adéquats des ECR améliorent la transparence et permettent l’interprétation et la réplication des études. De nombreuses revues exigent que les essais soient conformes aux lignes directrices de la déclaration consolidée CONSORT . Cependant, il est également important de demander des vérifications rigoureuses par des pairs. avec des effets plus positifs sont plus susceptibles d’être publiés que ceux avec des résultats moins concluants qui restent normalement inédits, soit parce que les auteurs ne parviennent pas à écrire des manuscrits et qu’ils les rédigent dans des journaux autres que l’anglais . Cependant, il est contraire à l’éthique de ne pas publier des ECR avec des résultats négatifs Heureusement, les ECR sont actuellement enregistrés dans des bases de données publiques, et des études non publiées peuvent être facilement détectées.

Conclusions

Une approche stratégique fondée davantage sur les preuves basée sur les résultats des revues systématiques Cochrane des ECR évaluant les traitements pour la CL peut aider à planifier et à prioriser les recommandations thérapeutiques globales et la recherche clinique. Il est possible d’améliorer la conception et les rapports des ECR. amélioration par l’adoption de directives générales et de contrôles rigoureux par des pairs dans les revues Il existe d’autres facteurs identifiés qui ont un effet particulier sur la validité de ces essais, notamment la confirmation parasitologique et la détermination des espèces causales de Leishmania, l’utilisation de conceptions plus longues, Les recommandations contenues dans ce rapport aideront à surmonter les défis méthodologiques des ECR qui étudient les traitements de la CL. Nous visons à créer un réseau d’essais cliniques de l’Organisation mondiale de la Santé avec des cliniciens, des services de santé, les chercheurs et les patients dans tous un pays ciblés Cette concentration de ressources peut aider à la réalisation d’ECR multicentriques de haute qualité répondant à des questions importantes pour les cliniciens et les patients.

Remerciements

Nous tenons à remercier l’équipe éditoriale de Finola M Delamere et Hywel C Williams de Cochrane Skin Group pour leur aide dans le développement des revues Cochrane, Marie-Charlotte Bouësseau pour ses commentaires utiles sur les questions éthiques et Stuart Murray pour la version finale. Ce document a été financé par une subvention du Bureau de lutte contre les maladies tropicales négligées OMS / CDS / NTD / IDM, Cluster Maladies transmissibles, Organisation mondiale de la santé et l’Agence espagnole pour la coopération internationale et le développement AECID Ils ont également été soutenus en partie par la Fondation de l’Institut international de santé de l’Amérique centrale, la Société espagnole de dermato-épidémiologie et de dermatologie factuelle SEDEDBE, et l’Hospital Plató, Barcelone, Espagne Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit