Déficit en FcγRIIIb et complément C du composant C chez un patient présentant une récidive d’un choc septique méningococcique fulminant

Nous rapportons la réapparition de la méningite à méningocoque fulminante chez un patient déficient en C du composant du complément. Nous avons trouvé une déficience totale en FcγRIIIb sur les neutrophiles, ce qui pourrait expliquer en partie la présentation clinique exceptionnellement sévère

Malgré l’amélioration continue du traitement, la méningococcie reste un problème de santé publique majeur dans le monde entier avec un taux de mortalité dû au choc septique allant jusqu’à … Le système du complément représente une importante défense de l’hôte contre les infections néisériennes. À notre connaissance, il s’agit du premier signalement d’une récurrence du choc septique à méningocoque fulminant chez un patient déficient en C. Nous avons étudié des facteurs qui pourraient expliquer une telle aggravation inhabituelle de la maladie. présentation et trouvé une déficience complète du récepteur de la région constante de IgG, FcγR-IIIb, sur les neutrophiles

Rapport de cas

À l’admission, elle semblait être atteinte d’une maladie aiguë, avec une température élevée, des frissons, des céphalées intenses, des myalgies et des vomissements. Deux personnes âgées d’une anamnèse ont été admises à l’unité de soins intensifs pour une méningococcémie fulminante. quelques heures avant l’admission du patient à l’hôpital, elle avait développé une éruption pétéchiale qui s’élargissait rapidement. Une méningococcémie fulminante était suspectée, et g de céfotaxime était administré par voie intraveineuse avant que le patient ne soit envoyé aux soins intensifs. , et elle avait une pression artérielle systolique de mm Hg Les lésions purpuriques douloureuses et les hémorragies sous la peau étaient répandues partout dans le corps Les résultats de laboratoire notables étaient les suivants: niveau de lactate, mmol / L; Taux de protéine C-réactive, mg / L; niveau de créatinine sérique, μmol / L; Anémie de Neisseria meningitidis sérogroupe Y a été isolée du rhinopharynx. La patiente a reçu de la cefriaxone pendant plusieurs jours. Son traitement médicamenteux a été complété pendant les premiers jours par l’antithrombine, la protéine C non activée et de faibles doses d’hydrocortisone et de fludrocortisone. le patient était à l’USI, le cours de la maladie était compliqué par un choc profond et des arrêts cardiaques nécessitant un support vasoactif pendant plusieurs jours, une insuffisance rénale aiguë anurique nécessitant une hémofiltration continue pendant plusieurs jours et un syndrome de détresse respiratoire aiguë nécessitant une ventilation mécanique pendant plusieurs jours. Elle a été transférée à l’unité chirurgicale orthopédique pour des amputations à plusieurs chiffres et à l’unité de brûlure pour greffe de peau. Elle a été renvoyée de l’hôpital plusieurs mois après son admission. Six mois plus tard, le patient a été réadmis aux USI pour un deuxième épisode de méningococcémie fulminante. iaxone a été administré par voie intraveineuse avant l’hospitalisation Des lésions purpuriques et hémorragiques étaient présentes dans tout le corps, mais la malade était moins gravement atteinte que lors du premier épisode hypotension systémique rapidement résolu par réanimation liquidienne et perfusion d’une faible dose d’un vasopresseur Le patient présentait une insuffisance respiratoire mais nécessitait seulement un apport d’oxygène administré par masque facial. Les résultats du laboratoire étaient les suivants: taux de lactate, mmol / L; Taux de protéine C-réactive, mg / L; niveau de créatinine sérique, μmol / L; et la coagulation intravasculaire disséminée N meningitidis sérogroupe E a été isolé à partir d’échantillons de LCR Le patient a reçu l’amoxicilline par voie intraveineuse pendant plusieurs jours et la protéine C activée pendant des jours Le jour, le patient a été déchargé de l’ICU pour la greffe de peau. , et les résultats ont révélé une carence en C complète & lt; g / L; intervalle normal, – g / L Les niveaux de tous les autres composants du complément se sont révélés normaux ou ont augmenté les données non montrées Les membres de la famille du patient ont ensuite été dépistés pour le statut de déficience du complément Un frère âgé avec un antécédent de maladie infectieuse était également déficient La patiente et son frère ont été vaccinés avec le sérogroupe A, C, Y et W du vaccin polysaccharidique contre le méningocoque tétravalent. Ils ont été sensibilisés au risque de récidive de méningococcie et ont été avisés de consulter un médecin en cas de fièvre. ou rhinopharyngite

Méthodes

L’expression de FcyRs de surface cellulaire a été mesurée dans des échantillons de sang total périphérique prélevés dans des tubes anticoagulants EDTA par cytométrie de flux EPICS XL, Beckman-Coulter Les anticorps monoclonaux suivants ont été utilisés selon les recommandations du fabricant: clone D anti-CDb marqué au fluoroisothiocyanate, le clone anti-CD marqué à la phycoérythrine E, et le clone anti-CD marqué à la phycoérythrine G Immunotech Anti-CDb réagit spécifiquement avec les neutrophiles témoins, quel que soit le phénotype FcγRIIIbLe consentement des parents de la jeune fille pour l’analyse génétique extensive a été obtenu La génotypage de FcγRIIA CD et de FcγRIIIB CDB a été réalisée comme décrit ailleurs Des échantillons de l’ADN du patient ont été génotypés pour des polymorphismes associés à la susceptibilité ou la gravité des maladies infectieuses en utilisant la discrimination allélique PCR Taqman avec un Détecteur de séquence ABI Prism HT Applied Biosystems, comme décrit ailleurs

Résultats

Les sous-populations lymphocytaires T, B et NK et les concentrations totales d’immunoglobulines et les concentrations d’immunoglobulines de sous-classe se sont révélées être dans les limites normales des données non représentées immunophénotypage des sous-populations lymphocytaires par cytométrie de flux, nous n’avons trouvé aucune expression de FcγRIII sur les neutrophiles. de FcγRIII sur les monocytes et les cellules NK était normal Nous avons confirmé ce manque d’expression de FcγRIIIb sur les neutrophiles en testant avec un anticorps anti-CDb En revanche, l’expression de FcγRIIa sur les neutrophiles était normale. L’analyse génotypique a montré que le patient avait le FcγRIIA Génotype H / H L’absence d’expression de FcγRIIIb a été contrôlée par l’utilisation d’une étude de génotype qui a montré l’absence de l’une quelconque des formes de gène FcγRIIIB existantes, NA et NA.

Figure Vue largeDownload slideA, Expression de surface du récepteur CDb FcγRIIIb sur les neutrophiles, comme déterminé par cytométrie de flux pour le patient et dans les neutrophiles témoins Les cellules ont été identifiées par les caractéristiques de diffusion B, génotype FcγRIIIB pour le patient et neutrophiles témoins dans NA- et NA-homozygotes contrôles, un seul produit de PCR a été trouvé dans l’amorce NAA-allèle spécifique de l’allèle NA ASPA bp et NA-ASPA bp, respectivement dans les contrôles hétérozygotes NA / NA, l’ASPA NA et NA-ASPA aboutissent à des produits de PCR spécifiques. Le produit de PCR supérieur de bp représente un contrôle PCR interne du gène p-phox CYBA Dans des échantillons de l’ADN génomique du patient, aucun produit PCR allèle-spécifique n’a été détecté dans la NA-ASPA ou dans la NA-ASPA, indiquant la déficience de la FcγRIIIB geneFigure View largeDownload slideA, Expression de surface du récepteur CDb FcγRIIIb sur les neutrophiles, tel que déterminé par cytométrie de flux pour le patient et dans les neutrophiles témoins. Les cellules ont été identifiées par diffusion c Caractéristiques Génotypiques B, FcγRIIIB pour le patient et neutrophiles témoins Dans les contrôles homozygotes NA et NA, un seul produit de PCR a été trouvé dans l’amorce de l’ASPA spécifique à l’allèle NA et ASPA bp et l’ASP NA-NA respectivement dans l’AN / NA Le produit de PCR supérieur de bp représente un contrôle PCR interne du gène p-phox CYBA Dans des échantillons de l’ADN génomique du patient, aucun produit de PCR spécifique à l’allèle n’a été détecté chez les patients hétérozygotes. détectée dans l’ASPA NA ou dans l’ASPA NA, indiquant la déficience du gène FcγRIIIBNous avons testé des polymorphismes connus dans des gènes qui ont été liés à la gravité de la maladie méningococcique, et le patient ne portait aucun d’entre eux Le patient était de type sauvage homozygote pour les gènes du récepteur Toll-like TLR DG, TLR TI, TLR RQ, CD-CT, prothrombine GA, et facteur XIII GT et wa s hétérozygote pour les gènes du fibrinogène Aα TA et IL-GA Elle portait le polymorphisme homozygote-G pour le gène du facteur tissulaire Cette variante fait partie de l’haplotype – I qui est associée à des taux circulants significativement plus élevés de facteur tissulaire, une protéine considérée comme être responsable de l’initiation de la coagulation Le frère du patient, qui avait été trouvé déficient en C, avait une expression normale de FcγRIIIb sur les neutrophiles.

Tableau Facteurs de l’hôte rapportés dans la littérature pour influencer la gravité de la maladie méningococcique MD et résultats chez la patiente de plus d’un an décrite dans le présent rapport Constatations publiéesa Facteur hôte Polymorphisme ou déficience Association avec la sévérité de la DM Cas du patient Immunité innée MBL Codon R / C; codon G / E; codon G / D Les enfants porteurs de variants homozygotes ou hétérozygotes présentaient une sévérité légèrement plus faible mais pas significativement plus faible Polymorphismes au codon R / R, codon G / G et codon G / G Composés du complément tardif Divers défauts LCCD associés à une présentation clinique légère Déficit en C Phagocytose FcγRIIa Génotype HR R / R associé à un génotype H / H de sévérité plus élevée et expression normale de FcγRIIa à la surface des neutrophiles Hémostase Protéine C Inconnu Déficit associé à un risque accru de purpura fulminans% intervalle normal,% -% Protéine S Inconnu Déficit associé à un risque accru de purpura fulminans% gamme normale,% -% Facteur V GA A polymorphisme La mutation de Leiden exacerbe le purpura fulminans Aucune mutation de Leiden; résistance à la protéine C activée, plage normale, – polymorphisme d’insertion / délétion de PAI-G / G au niveau du polymorphisme – G / G associé à des niveaux plus élevés de PAI – et mauvais pronostic Polymorphisme G / G Cytokines TNFα GA La possession de -A prédispose les enfants à mauvais pronostic TNFβ TNFB / TNFB TNFβ TNFB / TNFB Les patients atteints de septicémie de génotype TNFB / TNFB ont une réponse TNFα augmentée et un mauvais pronostic. TNFB / TNFB polymorphisme IL-β CT Les patients hétérozygotes à l’IL-B ont plus de chances de survivre que ceux qui sont homozygotes C / C ou polymorphisme T / T -C / T IL-RA TC Les patients hétérozygotes à IL-B – et homozygotes pour l’allèle commun à IL-RN sont plus susceptibles de survivre au polymorphisme T / C IL-GC Résultats contradictoires: Génotype G / G associé à une sévérité plus élevée et un mauvais pronostic en DM mais avec une amélioration de la survie au sepsis causée par des bactéries autres que N meningitidis IL- La concentration plasmatique montre également aucune corrélation avec le génotype GC – Polymorphisme G / G Résultats trouvés Facteur de l’hôte Polymorphisme ou déficience Association avec la sévérité de la maladie de Maladie Cas des patients Résultats de l’immunité innée MBL Codon R / C; codon G / E; codon G / D Les enfants porteurs de variants homozygotes ou hétérozygotes présentaient une sévérité légèrement plus faible mais pas significativement plus faible Polymorphismes au codon R / R, codon G / G et codon G / G Composés du complément tardif Divers défauts LCCD associés à une présentation clinique légère Déficit en C Phagocytose FcγRIIa Génotype HR R / R associé à un génotype H / H de sévérité plus élevée et expression normale de FcγRIIa à la surface des neutrophiles Hémostase Protéine C Inconnu Déficit associé à un risque accru de purpura fulminans% intervalle normal,% -% Protéine S Inconnu Déficit associé à un risque accru de purpura fulminans% gamme normale,% -% Facteur V GA A polymorphisme La mutation de Leiden exacerbe le purpura fulminans Aucune mutation de Leiden; résistance à la protéine C activée, plage normale, – polymorphisme d’insertion / délétion de PAI-G / G au niveau du polymorphisme – G / G associé à des niveaux plus élevés de PAI – et mauvais pronostic Polymorphisme G / G Cytokines TNFα GA La possession de -A prédispose les enfants à mauvais pronostic TNFβ TNFB / TNFB TNFβ TNFB / TNFB Les patients atteints de septicémie de génotype TNFB / TNFB ont une réponse TNFα augmentée et un mauvais pronostic. TNFB / TNFB polymorphisme IL-β CT Les patients hétérozygotes à l’IL-B ont plus de chances de survivre que ceux qui sont homozygotes C / C ou polymorphisme T / T -C / T IL-RA TC Les patients hétérozygotes à IL-B – et homozygotes pour l’allèle commun à IL-RN sont plus susceptibles de survivre au polymorphisme T / C IL-GC Résultats contradictoires: Génotype G / G associé à une sévérité plus élevée et à un mauvais pronostic en DM mais avec une amélioration de la survie en septicémie causée par des bactéries autres que N meningitidis IL- La concentration plasmatique montre également une absence de corrélation avec le génotype GC. E C, composant du complément C; IL-RA, interleukine-récepteur-antagoniste; LCCD, déficiences tardives des composants du complément; MBL, mannose-bindinglectine; PAI-I, inhibiteur du plasminogène-aDe la revue dans View Large

Discussion

Le système du complément représente une défense importante de l’hôte dans les infections à Neisseria et la déficience en complément héréditaire n’est pas rare chez les individus atteints de méningococcie qui sont âgés de moins de 2 ans. prévalence des années,%; Les personnes atteintes de LCCD présentent une susceptibilité frappante à la méningococcie avec des manifestations cliniques remarquables Au total,% -% des patients atteints de LCCD ont des épisodes récurrents de méningococcie, souvent causés par des sérogroupes N meningitidis inhabituels, en particulier des groupes. X, Y et W La présentation clinique est généralement légère, avec une réduction du risque de mourir de la maladie. Plusieurs facteurs liés à l’hôte ont été associés à la sévérité de la méningococcie chez les patients atteints de LCCD , mais aucun des facteurs de l’hôte étaient présents chez le patient, nous décrivons le tableau Le patient présentait le génotype – II du gène du facteur tissulaire qui a été associé à un risque faiblement plus élevé de thromboembolie veineuse chez une grande série de patients. Le polymorphisme factoriel n’a jamais été impliqué dans le sepsis Nous avons cependant découvert l’absence du récepteur FcγRIIIb dont le rôle a été remis en cause dans le méningocoque En cas de LCCD, la défense de l’hôte contre la méningococcie invasive repose principalement sur la phagocytose. La phagocytose dépend de l’interaction entre les particules bactériennes opsonisées IgG et les récepteurs FcγR des neutrophiles. Deux classes de récepteurs FcγR FcγRIIa et FcγRIIIb sont présentes sur les neutrophiles humains. Ces récepteurs expriment de façon codominante les polymorphismes alléliques H- et R- en position pour FcγRIIa, et NA et NA pour FcγRIIIb qui affectent les processus médiés par les anticorps Les études de la méningococcie se sont principalement concentrées sur FcγRIIa car c’est le seul récepteur FcγR capable de lier les IgG , le principal isotype des immunoglobulines chez l’homme qui répond à l’antigène polysaccharidique bactérien Comparé à FcγRIIa-R, la forme allélique FcγRIIa-H se lie avec une plus grande affinité pour les IgG Il a été établi que le génotype FcγRIIA-H / H prédispose les patients atteints de LCCD à formes sévères de méningococcie que le génotype FcγRIIA-H / R et FcγRIIA-R / R Le rôle de FcγRIIIb dans la phagocytose des neutrophiles est moins clair Les études portant sur des patients en nombre suffisant de patients soutiennent la conclusion que FcγRIIIb joue un rôle négligeable dans la phagocytose bactérienne Un nombre suffisant d’individus n’a trouvé aucune association entre l’allotype FcγRIIIb et la sévérité de la méningococcie Une déficience isolée en FcγRIIIb n’est pas rare par personne dans la population française, mais la déficience ne prédispose pas les individus à des infections récurrentes ou plus sévères le fait que FcγRIIIb ne se lie pas aux IgG, certaines études in vitro suggèrent que FcγRIIIb a un rôle allèle-dépendant dans la réponse de l’hôte au cours de la méningococcie En fait, les neutrophiles des individus avec le génotype FcγRIIIb NA / NA ont moins Phagocytose IgG-médiée contre N meningitidis sérogroupe B que neutrophiles des individus avec le FcγRI IIb NA / NA génotype Salmon et al ont également démontré une coopération allèle-dépendante entre FcγRIIa et FcγRIIIb sur les neutrophiles La réticulation de FcγRIIIb active FcγRIIa pour la phagocytose Néanmoins, les données cliniques reliant la sévérité de la maladie méningococcique et le statut FcγRIIIb sur A notre connaissance, il s’agit de la première description d’un cas de composant du complément et de la déficience en FcγRIIIb. Nous émettons l’hypothèse que la déficience en FcγRIIIb était au moins en partie responsable de la sévérité de la méningococcie chez le patient, mais les résultats cliniques un seul patient doit être interprété avec prudence Le cas soutient l’idée que la seule expression de FcγRIIa, qui garantit apparemment une défense neutrophile normale chez les patients FcγRIIIb-négatifs suffisants en complément, peut devenir insuffisante pour submerger la maladie méningococcique après le début de l’infection chez les patients FcγRIIIb-négatifs avec LCCD Comme les patients atteints de LCCD sont bien connus pour être exposés à un risque élevé de méningococcie récidivante, le cas que nous présentons soutient l’idée que le statut du complément devrait être étudié chez tout patient âgé de plus de 2 ans. des années après un premier épisode de méningococcie, même dans un cas sévère En effet, une déficience en complément peut exister chez un patient atteint d’une forme sévère de méningococcie associée à un autre déficit immunitaire, comme la déficience en FcγRIIIb. -Claude Gutowski pour l’assistance technique

Remerciements

Nous remercions Marie-Claude Gutowski pour son assistance technique Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits