Défis dans le développement anti-infectieux à l’ère des mauvaises bogues, pas de drogues: une perspective réglementaire utilisant l’exemple de l’infection sanguine comme indication

Les infections sanguines présentent de nombreux défis pour les cliniciens Le nombre de patients hospitalisés avec une infection sanguine continue d’augmenter, et le nombre d’agents antimicrobiens nouvellement disponibles pour traiter ces infections particulièrement létales et de nombreuses autres infections graves continue de diminuer Programmes de développement de médicaments pour les infections sanguines qui ont L’article examine les antécédents réglementaires de l’indication de l’infection sanguine comme un exemple des défis rencontrés par les individus et les promoteurs de médicaments pour le traitement du spectre actuel des infections résistantes aux antimicrobiens, dans le but de Donner un aperçu des voies de développement des agents ciblant les pathogènes bactériens pharmacorésistants Des indications spécifiques aux pathogènes et aux agents pathogènes sont discutées, et des approbations réglementaires récentes pour l’infection sanguine causée par l’Enterococcus faecium résistant à la vancomycine et la méthicilline. Staphylococcus aureus résistant

À l’heure actuelle, les médecins qui traitent les patients atteints d’une infection sanguine BSI et les scientifiques qui cherchent à développer de nouvelles thérapies pour BSI face à de nombreux défis La résistance aux antimicrobiens pose un problème croissant, et les cliniciens rencontrent régulièrement des pathogènes causant BSI qui sont résistants aux agents antimicrobiens multiples. États, la proportion de bactériémies nosocomiales causées par des agents pathogènes résistants aux antimicrobiens, en particulier le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, a augmenté significativement au cours de la période – En outre, le nombre de patients âgés et de patients immunodéprimés Le risque de développer une infection par des bactéries pharmacorésistantes continue d’augmenter Spellberg et al ont noté que le nombre d’agents antimicrobiens bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché ces dernières années a continué de diminuer. succès modeste dans le développement de médicaments pour les infections causées Par les bactéries gram-positives pharmacorésistantes, aucun médicament n’a atteint un stade avancé de développement ou au-delà pour les infections causées par des bactéries gram-négatives résistantes aux médicaments Un certain nombre de défis se posent aux fabricants de nouveaux agents antimicrobiens. États-Unis et autres parties du monde Les indications réglementaires traditionnelles, telles que les infections cutanées et osseuses et les infections urinaires, ne suffisent plus à répondre aux besoins de nombreux patients gravement malades. en particulier pour les infections rares et celles causées par des pathogènes pharmacorésistants Cet article examine les antécédents réglementaires de l’indication BSI comme un exemple des défis rencontrés dans le développement de médicaments pour les infections résistantes aux antimicrobiens actuels Un examen des indications spécifiques à une maladie et à un agent pathogène, y compris l’approbation réglementaire de BSI causée par Enterococcus faecium ERV résistant à la vancomycine et SARM, est fourni L’objectif de l’article est de fournir un aperçu des voies de développement potentielles pour les agents destinés à traiter les infections causées par des bactéries résistantes aux antimicrobiens. En particulier, cette revue peut aider les promoteurs à développer des médicaments pour traiter les infections à Gram positif. pathogènes et infections causées par des agents pathogènes à Gram négatif, en particulier les espèces Acinetobacter résistantes aux antimicrobiens, Enterobacteriaceae produisant des β-lactamases à spectre étendu, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species, Klebsiella pneumoniae carbapenemase-β-lactamases hydrolysantes, et autres gram-négatives pharmacorésistantes Bacilli Dr Francis P Tally a travaillé pendant de nombreuses années dans le but d’achever une étude d’enregistrement réussie impliquant des patients atteints de S aureus BSI, malgré le fait qu’il n’y avait pas de chemin défini ou des directives publiées pour de telles études. Les bactériémies, ainsi que la science en évolution des essais cliniques, ont servi s la base des décisions de développement et des négociations réglementaires qui ont finalement mené à l’approbation réussie de la daptomycine pour le traitement du S aureus BSI

Définitions

Le terme “indication” désigne un type d’infection particulier, par exemple SSSI compliquée ou UTI compliquée. Avant de commercialiser un nouveau médicament dans un pays donné, le promoteur pharmaceutique du développement du médicament doit demander une autorisation de mise sur le marché auprès de l’organisme de réglementation compétent. restriction à utiliser pour une indication spécifique dans des doses spécifiques indication «approuvée» ou «étiquetée» Cette information est incluse dans l’étiquetage d’insertion de produit américain ou Résumé des caractéristiques du produit dans l’Union européenne et est la principale source d’information utilisée par la société En date du, la Food and Drug Administration des États-Unis a mis en œuvre la recommandation qui définit spécifiquement le terme «indication» comme étant «le traitement et / ou la prévention des infections sur certains sites corporels en raison de micro-organismes sensibles spécifiés». ] En outre, il a déclaré que les indications et la section d’utilisation de l’insertion du produit suit: “Le traitement xx est indiqué pour le traitement de l’infection xx comme suit: site ou nom de l’infection due à des souches sensibles de pathogènes spécifiques” [, p] La définition de “bactériémie” inclut la présence de bactéries dans le sang mais ne inclure la description clinique importante du site ou de la source d’infection chez un patient Les directives de la FDA suggèrent une préférence pour l’utilisation du terme «infection sanguine» plutôt que «bactériémie», car la première souligne la nécessité d’un diagnostic basé sur la Critères microbiologiques Tableau La “bactériémie primaire” est un terme utilisé pour décrire un foyer d’infection autre que le flux sanguin, tel qu’un SSSI compliqué, au moment du début du traitement, alors que la “bactériémie secondaire” désigne des cas dans lesquels le sang culture-prouvée-bactériémie est associée à une infection spécifique au site causatif, tels que UTI ou SSSI compliqué Confusion survient lorsque certains autho rs combinent «bactériémie liée au cathéter» avec «bactériémie primaire»; par conséquent, il est important d’examiner attentivement les définitions dans chaque étude

Définitions de la Bactériémie et de l’Influence sanguine BSIssi la FDA détermine qu’il existe des preuves substantielles pour approuver un médicament pour une indication spécifique et que les avantages de la thérapie l’emportent sur les risques, l’indication devient une “Indication étiquetée” pour ce médicament Approbation par la FDA signifie que l’entreprise peut inclure des informations dans son insertion de produit concernant l’utilisation du médicament pour cette indication Plus important encore, le fabricant peut affirmer que le médicament est sûr et efficace pour le traitement de la indication et peut utiliser cette information pour commercialiser le médicament aux patients et aux médecins

Histoire de la bactériémie comme une indication

Avant, l’étiquetage des produits incluait un langage sur la bactériémie et la septicémie, qui était définie comme une preuve clinique d’infection avec des résultats de laboratoire favorables. Par exemple, pneumonie bactérienne causée par une pneumonie à Streptococcus pneumoniae chez un patient présentant une seule hémoculture positive pour S pneumoniae Dans l’étiquetage précoce des produits pharmaceutiques, le terme «bactériémie» était utilisé pour décrire une infection chez un patient ayant un seul résultat hémoculturique positif, alors que la «septicémie» était utilisée pour décrire une infection chez un patient ayant des résultats hémoculturiques positifs. un seul essai d’un nouveau médicament anti-infectieux pourrait inclure des patients souffrant d’infections des voies respiratoires inférieures, de la peau, gynécologiques, des voies urinaires ou des os et des articulations et des endocardites ou des septicémies. avec bactériémie ou septicémie Cette information était parfois complétée par des séries de cas ou des données provenant de études limitées Une des principales limites de ces études était qu’elles comprenaient des patients atteints de diverses affections, y compris une bactériémie transitoire et une bactériémie secondaire associée à un site d’infection spécifique, ainsi qu’une bactériémie d’origine inconnue Par exemple, l’imipénem-cilastatine a été approuvée. par la FDA pour la septicémie bactérienne due à Enterococcus faecalis, les souches produisant la pénicillinase S aureus, les espèces Enterobacter, Escherichia coli, les espèces Klebsiella, P aeruginosa, les espèces Serratia et les espèces Bacteroides, y compris Bacteroides fragilis, sur la base d’études impliquant des patients par exemple, une infection intra-abdominale ou une pneumonie

Figure Vue largeTélécharger la ligne de mesure de la progression de la bactériémie et de l’infection sanguine Indication BSI Malgré la publication de la directive, aucun médicament n’a été approuvé pour le traitement du BSI CRBSI AATF, groupe de travail sur la disponibilité des antimicrobiens; AIDAC, Comité consultatif des médicaments anti-infectieux; FDA, Food and Drug Administration des États-Unis; IDSA, Société des maladies infectieuses d’Amérique; ISAP, Société internationale de pharmacologie anti-infectieuse; SAB / RIE, bactériémie à Staphylococcus aureus / endocardite infectieuse du côté droit; Indication BSI Malgré la publication de la directive, aucun médicament n’a été approuvé pour le traitement de BSI CRBSI AATF, groupe de travail sur la disponibilité des antimicrobiens, lié aux cathéters; AIDAC, Comité consultatif des médicaments anti-infectieux; FDA, Food and Drug Administration des États-Unis; IDSA, Société des maladies infectieuses d’Amérique; ISAP, Société internationale de pharmacologie anti-infectieuse; SAB / RIE, bactériémie à Staphylococcus aureus / endocardite infectieuse du côté droit; VRE, Enterococcus faeciumIn résistant à la vancomycine, la FDA a publié “Points à considérer” pour tenter d’apporter plus de clarté aux promoteurs développant des agents antimicrobiens. Ce document définit “indication” comme le traitement de l’infection due à un microorganisme sensible aux médicaments. site du corps spécifié Le document aborde les critères de définition des indications spécifiques et inclut une discussion sur l’indication de l’endocardite; Peu de temps après, une réunion du comité consultatif de la FDA sur les médicaments anti-infectieux AIDAC s’est penchée sur les définitions du consensus sur la septicémie du Collège américain des médecins thoraciques et a discuté de la septicémie bactériémique comme indication potentielle Dans cette discussion, le chevauchement entre septicémie, bactériémie et syndrome de réponse inflammatoire systémique a été débattu, et des questions ont été soulevées concernant les limites de cette approche. Figure Les inquiétudes incluaient l’absence de consensus sur le caractère significatif de la septicémie bactériémique, l’hétérogénéité Les recommandations finales de ce panel incluaient la définition de chaque indication par le site d’infection, par exemple, SSSI ou UTI, plutôt que par la présence ou l’absence. de bactériémie, et de fournir des données sur la bactériémie dans le contexte de la s indication spécifique à l’objet dans l’étiquetage du produit

Figure View largeTélécharger slideSchimatique de la bactériémie par rapport aux infections spécifiques au site CAP, pneumonie extra-hospitalière; IAI, infection intra-abdominale; IU, infection des voies urinairesFigure View largeTélécharger une diapositiveSchimie de la bactériémie par rapport aux infections spécifiques au site CAP, pneumonie acquise dans la communauté; IAI, infection intra-abdominale; IU, infection urinaire A, l’AIDAC s’est de nouveau réunie pour déterminer si la bactériémie était une indication significative Cette fois, les discussions ont conduit à mettre l’accent sur les bactériémies liées aux bactériémies comme entité clinique définie pour de futures études potentielles; cette focalisation était basée sur des préoccupations concernant l’évolution de l’épidémiologie, en particulier l’augmentation notable de la prévalence des bactériémies à Gram positif et l’augmentation des taux de bactériémies et de bactériémies intraveineuses liées aux cathéters sans source identifiée Après cette réunion, la FDA a publié une ligne directrice pour les promoteurs Sur la base de ces discussions, le traitement des bactériémies liées aux cathéters a été envisagé . La bactériémie secondaire a été retenue en tant qu’élément des indications d’étiquette spécifiques au site, tandis que la bactériémie primaire a été considérée comme une nouvelle indication potentielle. les recommandations de la ligne directrice sur les bactériémies liées aux cathéters se sont avérées très difficiles pour les promoteurs; Des problèmes ont ensuite été rencontrés concernant l’hétérogénéité des patients avec BSI liée aux cathéters, la taille des échantillons pour les études, l’absence d’une définition normalisée de la maladie, l’absence d’effet thérapeutique démontrable, la faible virulence de certains agents pathogènes cutanés et une plus grande virulence des autres. hétérogénéité, manque de procédures standardisées pour la gestion des cathéters infectés et préoccupations microbiologiques multiples In, quinupristin-dalfopristin a été approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints d’infections graves ou potentiellement mortelles associées à la bactériémie ERV, et en Europe, il était approuvé pour les «infections cliniquement significatives causées par les ERV, la pneumonie nosocomiale et les infections de la peau et des tissus mous» [, p S; Selon les autorités réglementaires européennes, l’efficacité du médicament chez les patients atteints de bactériémie associée à ces infections pourrait être supposée ou déduite, car il n’y a pas d’avertissement contre l’utilisation du médicament pour la bactériémie dans l’étiquetage du produit approuvé. le premier exemple d’approbation d’une indication pathogène spécifique en Europe depuis au moins des annéesLinezolid a été approuvé par la FDA pour l’infection ERV, y compris les cas de bactériémie concomitante, la pneumonie communautaire causée par S pneumoniae, y compris les souches multirésistantes, et les cas En Europe, le linézolide a été approuvé pour les pneumonies nosocomiales et communautaires et les infections compliquées de la peau et des tissus mous. Comme pour la quinupristine-dalfopristine, la bactériémie n’est pas traitée dans la section des indications thérapeutiques du linezolid Néanmoins, la section posologie comprend des conseils non pour ajuster la dose de linézolide lors du traitement des “infections associées à la bactériémie” [, p S; ] Plus récemment, la tigécycline a été approuvée par la FDA pour les SSSI complexes et les infections intra-abdominales compliquées et a été approuvée en Europe pour les mêmes indications Le label européen inclut une mise en garde concernant l’expérience limitée dans le traitement des patients atteints de bactériémie concomitante. ne devrait être décrite que si elle mérite une attention particulière au-delà de l’approbation de l’indication spécifique de la maladie, par exemple SSSI compliquée ou pneumonie [,,] Au fur et à mesure de ces discussions réglementaires, un certain nombre de sociétés pharmaceutiques cherchent à développer des médicaments pour cathéter. BSI sans succès En même temps, les cliniciens en maladies infectieuses sont devenus de plus en plus préoccupés par la pénurie d’agents antimicrobiens dans le pipeline En réponse, l’Infectious Diseases Society of America a formé le groupe de travail sur la disponibilité des antimicrobiens assurer un approvisionnement durable de sécurité et d’efficacité Les médicaments antimicrobiens pour protéger la santé publique “[, p; ,] Dr Francis Tally était un membre du groupe de travail et a rejoint les dirigeants du milieu universitaire, de l’industrie et de la FDA pour comprendre le problème de la réduction de la recherche et du développement anti-infectieux. Les conclusions du groupe de travail ont été présentées Society of America comme première étape vers le développement de solutions

S aureus Bacteremia comme indication

Bien que les études sur les bactériémies liées au cathéter aient progressé lentement, l’augmentation de la fréquence et la sévérité croissante du S aureus BSI, en particulier le SARM BSI, ont suscité plus d’inquiétude et entraîné des efforts de développement de médicaments Des études épidémiologiques monocentriques et que l’infection due à S aureus est associée à un fardeau accru sur les ressources de santé et à une augmentation de la morbidité et de la mortalité causées par l’infection à SARM, des décès par an chez les patients américains hospitalisés; S aureus est un agent pathogène unique ayant la capacité d’envahir les tissus normaux, causant la destruction de la peau, des tissus mous, de l’endothélium, des os, des valves cardiaques. La bactériémie à S aureus est pratiquement synonyme de S aureus BSI Une hémoculture unique positive pour S aureus devrait déclencher l’initiation d’une antibiothérapie empirique et d’une thérapie chirurgicale agressive de tous les foyers d’infection drainables une évaluation approfondie des sources de bactériémie et des foyers métastatiques d’infection est soulignée dans les recommandations de traitement, aucune différence dans les résultats n’a été documentée chez les patients avec différentes sources de S aureus BSI Le meilleur prédicteur de complications dans cette maladie est une hémoculture positive résultat – h après le début du traitement Une étude de S aureus BSI et de l’endocardite infectieuse a été menée par Cubist Pharmaceuticals. Cette étude multinationale ouverte, randomisée, comparait la daptomycine à un traitement standard pour le traitement de la bactériémie et de l’endocardite à S aureus . Bien que de nombreuses limitations aient été reconnues, notamment la difficulté à recruter des patients répondant aux critères d’entrée, l’hétérogénéité de la population relativement petite de patients, différents comparateurs en fonction de la sensibilité aux médicaments de S aureus, besoin fréquent de traitement chirurgical d’appoint, durées de traitement variables, et difficulté dans le diagnostic et l’évaluation des résultats, l’étude a été complétée et jugée efficace et sûr pour le traitement des patients avec S aureus BSI et l’endocardite infectieuse droite Les mêmes données ont conduit à une approbation par l’Union européenne, bien que le traitement n’a pas été approuvé pour la bactériémie ou BSI seul; au lieu de cela, les régulateurs européens ont fait référence à «l’infection bactérienne du sang associée à une SSSI compliquée ou à une endocardite infectieuse à S aureus droit» [, p]

Conclusions

De nombreux défis subsistent dans la conception et la conduite des études sur la bactériémie ou BSI, en particulier en cette période de compréhension accrue des limites des études de non-infériorité. pathogènes résistants aux antimicrobiens L’expérience de la bactériémie à S aureus et le travail du Dr Tally démontrent la nécessité d’adopter des stratégies créatives mais scientifiquement rigoureuses pour le développement de médicaments. Malgré de modestes succès récents dans le développement de pathogènes à Gram positif, les cliniciens et les patients ont encore besoin options pour le traitement de l’infection à SARM Des agents moins susceptibles d’induire une résistance, des médicaments mieux tolérés et des médicaments à formulations orales sont nécessaires. En outre, les infections causées par des pathogènes à Gram négatif, en particulier les espèces Acinetobacter résistantes aux antimicrobiens, Enterobacteriaceae productrices de lactamase, P aeruginosa Les leaders de la FDA, du monde universitaire, de l’industrie, de la Société américaine des maladies infectieuses et d’autres sociétés professionnelles doivent travailler rapidement et en collaboration pour trouver des solutions qui stimulent le développement. de nouveaux agents antimicrobiens contre les infections causées par des agents pathogènes bactériens résistants aux médicaments et pour d’autres besoins médicaux non satisfaits urgents

Dévouement

Cet article est dédié à la mémoire de Francis P. Tally, MD, qui a consacré sa vie à soigner les patients atteints d’infections et à travailler sans relâche pour utiliser la science dans l’intérêt des patients. En plus de cela, sa formidable vision et sa passion pour le succès ont mené au développement de thérapies antimicrobiennes qui sauvent des vies. Nous lui sommes reconnaissants pour ses nombreux dons et lui manquent cruellement.

Remerciements

Je remercie les Drs Edward Cox et Janice Soreth de la Food and Drug Administration des États-Unis; Dr John Powers National Institutes of Health; Dr David Mantus et Praveen Tipirneni Cubist Pharmaceuticals et Robert Guidos JD Infectious Diseases Society of America pour leur aide; et les Drs David Snydman, George Talbot et Gloria Vigliani, pour leur critique critique des manuscrits Conflits d’intérêts potentiels HWB a servi comme conseiller et / ou consultant pour Basilea, Cubist, Johnson & amp; Johnson, Merck, Novartis, Pfizer, Rib-X, Targanta, et Astellas / Theravance et comme un orateur pour Cubist et Novartis et a possédé des parts de parrainage Cubist et PfizerSupplement Cet article fait partie d’un supplément intitulé “Symposium en l’honneur de la mémoire de Francis P Tally, MD, qui s’est déroulé au Tufts Medical Center et à l’école de médecine de l’Université Tufts, en juin “, qui a été parrainé par Tufts Medical Center, avec une subvention sans restriction de Cubist Pharmaceuticals