Développement de peptides à l’interface Discovery-to-Development — état actuel et perspectives futures

Les peptides représentent un créneau thérapeutique intéressant et peu exploré entre petits molécule et de grands produits biologiques. Cependant, les peptides, en tant que classe de médicaments, présentent une gamme de défis qui ont limité leur utilité thérapeutique. Les peptides connaissent une attrition dans la découverte et le développement précoce principalement en raison du manque de propriétés physicochimiques, de formulation, de métabolisme et de pharmacocinétique, ou d’une toxicité et d’un manque d’efficacité inacceptables dans les études précliniques et cliniques.Pour résoudre ces problèmes dans les pipelines D et prioriser les peptides avec la plus grande probabilité de succès, nous avons organisé le symposium AAPS 2013 “ Accroître le succès des peptides dans le développement clinique — Une approche intégrée du développement ” et édité le numéro thématique du Journal AAPS intitulé “ Évaluation de la mise au point de peptides précliniques. ” Les articles publiés dans cette série (1 – 3) visent à guider l’évaluation de la développabilité peptidique à l’interface découverte-développement, y compris comment utiliser les progrès technologiques récents dans la caractérisation des peptides et les outils analytiques à cette fin. L’objectif ultime est de faciliter la conception et la sélection de candidats potentiels pouvant être avancés au stade clinique. “ Approches d’ingénierie précoce pour améliorer la capacité de développement et la fabricabilité des peptides ” par Furman et al. (1) discute comment la petite taille et la plus grande flexibilité des peptides, comparés aux grands produits biologiques, en font de bons candidats-médicaments, en particulier pour les cibles couvrant la surface cellulaire et la membrane. En dépit des propriétés diverses des peptides thérapeutiques, les scientifiques peuvent maintenant identifier, par l’analyse de la séquence primaire, les acides aminés labiles (par exemple, Asp, Asn, Cys, Met et Trp) en tant que liens mous dans les peptides qui peuvent entraîner modifications post-traductionnelles défavorables potentielles, qui comprennent la désamidation, l’isomérisation, l’oxydation et l’hydrolyse. De tels changements entraînent souvent des propriétés biophysiques et fonctionnelles compromises. En conséquence, l’évaluation des liaisons molles dans les séquences peptidiques permet aux scientifiques de concevoir le peptide au début de la phase de découverte en supprimant ou en remplaçant les acides aminés labiles par ceux qui sont plus stables. Cependant, il faut également considérer l’effet global des modifications de la séquence peptidique sur la capacité de développement des peptides. Par conséquent, l’ingénierie de la séquence doit être conduite itérativement pour obtenir des propriétés peptidiques optimisées (par exemple, stabilité chimique) tout en conservant l’activité biologique. Une responsabilité supplémentaire est la dégradation protéolytique médiée par les enzymes au niveau des barrières épithéliales et dans la circulation. Les peptides non modifiés subissent généralement une hydrolyse importante via des aminopeptidases (clivage N-terminal), des endopeptidases (sites de clivage éloignés des terminaux) et des carboxypeptidases (clivage C-terminal). Les stratégies d’atténuation comprennent des modifications terminales, l’incorporation d’acides aminés modifiés ou non naturels, la cyclisation, le remplacement de la liaison disulfure, l’agrafage pour restreindre la conformation ou la conjugaison N- ou C-terminale. Si les responsabilités chimiques ou enzymatiques ne peuvent pas être modifiées lors de la phase de conception, il est essentiel de bien les comprendre pour un développement systématique du processus de mise à l’échelle par synthèse chimique ou expression recombinante. “ Évaluation de la capacité physicochimique et de formulation pour la livraison de peptide thérapeutique — A Primer ” par Bak et al. (2) fournit des conseils et des stratégies sur l’évaluation du développement de peptides à l’interface découverte-développement pour l’administration injectable, orale, et plus brièvement transdermique, intra-orale et respiratoire de médicaments peptidiques cialis générique. La voie parenterale est la voie d’administration prédominante pour les peptides, et les défis comprennent les propriétés physiochimiques (par exemple, solubilité et responsabilité chimique) et la stabilité biophysique (par exemple, agrégation) avec l’adsorption sur des surfaces telles que celles des récipients de produit. Les risques associés à la développabilité moléculaire des peptides peuvent être atténués grâce à des technologies de formulation telles que le tamisage et le pH, l’addition d’antioxydants (contre l’oxydation), de surfactants et de polymères (contre l’adsorption) et de sels (contre la dénaturation). en permettant la délivrance orale de peptides, car la voie a augmenté la préférence du patient et la compliance par rapport à l’administration parenterale. Neoral, un produit oral de la cyclosporine A, a été lancé en 1994. Les caractéristiques structurelles de ce peptide cyclique l’ont rendu relativement perméable et résistant à la dégradation de la peptidase, mais il souffre d’une absorption limitée par la solubilité. La cyclosporine A est un produit naturel, mais l’étude de cas comporte d’importants enseignements pour les concepteurs scientifiques.Il illustre que les stratégies visant à augmenter la perméabilité et à réduire la dégradation enzymatique des peptides peuvent conduire à une faible solubilité et donc à un ensemble différent de responsabilités d’absorption (voir (2) pour plus de détails). utilisé pour les petites molécules administrées par voie orale, telles que l’évaluation de la perméabilité et la prédiction de l’effet alimentaire, mais aussi les dosages utilisés pour les peptides administrés par voie parentérale (propriétés physicochimiques et biophysiques et stabilité). Les approches de formulation pour les peptides administrés par voie orale sont conçues pour réaliser 1) la solubilisation (par exemple en utilisant des surfactants, des polymères), 2) la protection contre la protéolyse (par exemple, l’incorporation d’inhibiteurs de protéase) et 3) une perméabilité polymères et amplificateurs de perméation). D’autres voies d’administration alternatives, y compris nasales, pulmonaires, transdermiques et intra-buccales, ont été explorées pour la thérapie peptidique. Par exemple, des produits d’insuline inhalés ont été approuvés (c’est-à-dire, Afrezza &#x000ae ;, Exubera ® Ces voies sont couramment explorées pour améliorer la conformité du patient, la commodité et l’utilisation locale, mais elles peuvent également être utilisées pour la livraison systémique. “ Approches stratégiques pour optimiser les propriétés du peptide ADME ” par Di (3) couvre les défis d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion (ADME) rencontrés par les scientifiques de la découverte de médicaments peptidiques, et parmi ces aspects, une mauvaise absorption et la responsabilité protéolytique des peptides présentent habituellement les principaux problèmes de développement. L’évaluation de l’absorption peptidique peut utiliser des paramètres et dosages tels qu’un test de coefficient de partage à pH 7,4 (par exemple, Log D), un test de perméabilité membranaire parallèle (PAMPA) et une perméabilité in vitro par des cellules Caco-2, ainsi qu’une stabilité protéolytique in vitro. dosages dans diverses matrices telles que le plasma, les fluides gastro-intestinaux, le foie, les reins ou d’autres microsomes ou homogénats tissulaires. Les stratégies de conception pour augmenter l’absorption et la stabilité protéolytique des peptides comprennent la modification des acides aminés, la cyclisation et la conjugaison chimique. Un autre sujet important à aborder pour les peptides est la prédiction pharmacocinétique (PK) humaine. Les mécanismes de clairance pour les petits peptides lipophiles peuvent être similaires à ceux pour les petites molécules (par exemple, le métabolisme médié par le cytochrome P450) ou ceux pour les protéines (par exemple, protéolyse, filtration rénale ou endocytose). La méthode pharmacocinétique classiquement utilisée pour les petites molécules, mise à l’échelle allométrique, semble être plus efficace lorsque la PK non linéaire est absente. Cependant, les peptides peuvent parfois présenter une PK non linéaire, surtout lorsque la disposition médiée par la cible est saturée, auquel cas la méthode allométrique devra être modifiée en conséquence. Ces articles donnent donc un aperçu des tests de développement de peptides pour trois fonctions précliniques à la découverte. interface de développement L’un des défis auxquels sont confrontés les scientifiques est de savoir comment sélectionner les tests de développement de peptides appropriés lorsqu’un grand nombre de candidats peptidiques doivent être évalués avec des délais d’exécution rapides et qu’un matériel limité est disponible. Le processus est donc important et le flux de tests doit être organisé de façon à ce que les analyses de rendement et d’épargne matérielle soient effectuées en premier, ce qui conduit à une réduction du nombre de candidats envisagés pour des analyses plus intensives en ressources. L’inconvénient d’une telle approche est que les peptides réussissant l’évaluation de la capacité de développement peuvent échouer plus tard dans le développement en raison des limites des tests de découverte. En plus des aspects présentés dans cette série, le développement de peptides peut bénéficier de plus d’informations. , car la nomination d’un candidat ayant une efficacité supérieure ou au moins adéquate sera importante pour le succès du candidat dans le développement clinique. Ces critères de développement seront cependant très dépendants du domaine thérapeutique. De plus, les peptides ont des profils de sécurité uniques, pouvant englober l’élément caractéristique de petites molécules (par exemple, une toxicité spécifique à un organe), et ceux de protéines (par exemple, l’immunogénicité). Depuis il y a, aux auteurs ’ En dépit de l’approbation d’un certain nombre de produits commerciaux de peptides, il existe actuellement des recommandations ou des publications limitées sur la façon d’aborder les peptides dans le développement clinique. Dans le domaine de la formulation, par exemple, les chercheurs consultent des documents d’orientation et des informations générales sur les petites molécules ou les grands produits biologiques lorsqu’ils prennent des décisions en matière de développement de produits peptidiques. Comme de plus en plus de peptides passent de la découverte au développement clinique, ce domaine pourrait bénéficier d’autres discussions dans la communauté scientifique.Enfin, comme il ressort de ces articles, la majorité des peptides sont actuellement délivrés par voie parentérale, bien que la voie orale, bien que toujours appliquée à un nombre limité de produits, puisse présenter un avantage significatif du point de vue commodité / conformité. Des voies d’administration alternatives, telles que l’administration transdermique, intrabuccale, intranasale et inhalée, peuvent offrir des avantages supplémentaires. Une question clé est donc, “ Comment sélectionner la route d’administration la plus appropriée? ” Cette question pourrait être traitée par un arbre de décision qui inclut des aspects commerciaux et scientifiques tels que la puissance, la biocompatibilité / sécurité, et les exigences de variabilité PK spécifiques à la cible en question. L’évaluation du développement pour d’autres voies de livraison à l’interface découverte-développement sera toutefois très difficile, car la performance des médicaments dépend des systèmes / dispositifs de formulation et de livraison, qui ne sont généralement pas disponibles ou sélectionnés avant la fin du développement.