Développement et propagation de la résistance bactérienne aux agents antimicrobiens: un aperçu

La résistance aux agents antimicrobiens émerge dans une grande variété de pathogènes nosocomiaux et communautaires. L’émergence et la propagation d’organismes multirésistants représentent la convergence d’une variété de facteurs qui incluent des mutations dans des gènes de résistance communs qui étendent leur spectre d’activité, l’échange de l’information génétique des micro-organismes, l’évolution des pressions sélectives dans les hôpitaux et les communautés facilitant le développement et la propagation d’organismes résistants, la prolifération et la propagation de clones de bactéries multirésistantes et l’incapacité de certaines méthodes de laboratoire à détecter les phénotypes de résistance émergents Les bactéries résistantes aux agents antimicrobiens étaient faciles à détecter en laboratoire parce que la concentration de médicament requise pour inhiber leur croissance était généralement assez élevée et nettement différente de celle des souches sensibles dengue. Cependant, de nouveaux mécanismes de résistance entraînent souvent beaucoup plus. shif subtile Les phénotypes les plus difficiles à détecter, comme le montrent plusieurs études d’efficacité, sont la sensibilité réduite aux β-lactamines dans les pneumocoques et la diminution de la sensibilité à la vancomycine dans les staphylocoques. En résumé, la résistance émergente a nécessité des adaptations et des modifications du diagnostic biologique. techniques, traitement anti-infectieux empirique pour des maladies telles que la méningite bactérienne et mesures de contrôle des infections dans les établissements de santé de toutes sortes L’utilisation judicieuse est impérative si nous voulons préserver notre arsenal d’agents antimicrobiens dans la prochaine décennie.

La résistance aux agents antimicrobiens est en train d’émerger dans une grande variété de pathogènes, et la résistance aux médicaments multiples devient courante dans des organismes aussi divers que Staphylococcus aureus , Enterococcus faecium , Streptococcus pneumoniae , Acinetobacter et Salmonella typhimurium [ Loin de n’être qu’une curiosité scientifique, le développement de souches multirésistantes a obligé les cliniciens à modifier les schémas thérapeutiques empiriques. Cela est particulièrement vrai pour les organismes communautaires, tels que les pneumocoques, pour lesquels des taux élevés de résistance à la pénicilline ont nécessité céphalosporines en association avec la vancomycine pour le traitement empirique de la méningite bactérienne Dans certains hôpitaux américains, les pathogènes nosocomiaux, tels que les espèces E faecium et Acinetobacter, sont pratiquement incurables en raison de l’acquisition de multiples déterminants de la résistance aux agents antimicrobiens ne fait que compliquer la thérapie anti-infectieuse, mais augmente également le besoin d’ef Il y a vingt ans, les bactéries résistantes aux agents antimicrobiens étaient faciles à détecter en laboratoire parce que la concentration de médicament nécessaire pour inhiber leur croissance était généralement assez élevée. Les nouveaux mécanismes de résistance entraînent souvent des changements beaucoup plus subtils dans la distribution des populations bactériennes. Ainsi, on différencie des organismes tels que les staphylocoques résistants à la vancomycine des staphylocoques sensibles à la vancomycine ou en reconnaissant des β à spectre étendu. -lactamase Les souches productrices de BLSE de Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli peuvent être difficiles La gamme croissante de tests de dépistage supplémentaires, par exemple, les plaques de gélose à la vancomycine pour les entérocoques ou les tests de diffusion sur disque qui utilisent ceftazidime avec et sans acide clavulanique pour produire des BLSE bactéries entériques plaçant une substance En conséquence, la résistance émergente a nécessité des adaptations et des modifications des techniques de diagnostic de laboratoire, des traitements anti-infectieux et du contrôle des infections.

Facteurs clés de l’émergence de la résistance

clones résistants à la traction de bactéries; Le rôle des mutations dans la genèse de la résistance bactérienne aux agents antimicrobiens Au début de «l’ère des antibiotiques», on supposait que le développement de la résistance aux antimicrobiens Les agents seraient une fonction des événements mutationnels dans le chromosome bactérien et, par conséquent, seraient probablement un événement rare Lorsque la résistance aux médicaments multiples a commencé à apparaître, en particulier dans les bacilles entériques gram-négatifs, une grande partie de la résistance était médiée par le plasmide. la découverte de transposons et d’intégrons, le rôle des mutations dans le développement de la résistance chez les bactéries a souvent été négligé. Cependant, pour certains organismes tels que Mycobacterium tuberculosis, les mutations dans les gènes codant pour des voies métaboliques ou ménagères jouent un rôle primordial dans la résistance. à la rifampicine, la streptomycine, l’éthambutol et les fluoroquinolones De même, la résistance aux fluoroquinolones dans les org Les anismes, tels que Neisseria gonorrhoeae , Streptococcus pneumoniae , et les espèces Salmonella , sont souvent le résultat de mutations dans les locus gyrA, gyrB, parC et parE Ces types de mutations transforment les organismes sensibles en mutations résistantes Certaines mutations préexistantes Les gènes de résistance jouent cependant un rôle différent en augmentant le niveau de résistance à des agents antimicrobiens spécifiques ou en élargissant le spectre de résistance. Le développement d’une résistance élevée au céfotaxime et à la ceftriaxone chez les pneumocoques en est un exemple, alors que le développement des BLSE En effet, Sloas et ses collègues ont signalé que les enfants atteints de méningite à pneumocoque documentée ne répondaient pas aux doses adéquates de céfotaxime ou de ceftriaxone Tous étaient infectés par une souche de S pneumoniae de sérotype F, que l’on appelle communément Clone du Tennessee “Analyse de ces isolats, pour lesquels la CMI de la pénicilline était de μg / mL et la CMI du céfotaxime en μg / mL, a révélé une mutation ponctuelle dans le gène pbpX qui code pour les principales protéines de liaison à la pénicilline impliquées dans la résistance aux β-lactamines Cette mutation Thr-Ala, qui suit immédiatement le motif Lys-Ser-Gly, augmenté le niveau de résistance aux céphalosporines d’un niveau plus typique de μg / mL à μg / mL tout en diminuant le niveau de résistance à la pénicilline. Inverser cette mutation par mutagenèse dirigée a entraîné un isolat pour lequel la CMI de la pénicilline était de μg / mL et la CMI du céfotaxime était de μg / mL dans les bacilles gram-négatifs, la progression des β-lactamases qui induisent typiquement la résistance à l’ampicilline et aux céphalosporines à spectre étroit dans les BLSE, c’est-à-dire les enzymes capables d’hydrolyser les céphalosporines à spectre étendu et les monobactamines. est devenu un exemple classique de mutation et de sélection de déterminants de résistance avec un spectre d’activité amélioré Mutations dans ou plus de sites des gènes blaTEM ou blaSHV, principalement dans K pneumoniae, Klebsiella oxytoca, et E coli, conduire à une résistance accrue De telles souches ont été reconnues dans le monde entier Au moins de telles BLSE ont été rapportées , et la liste inclut maintenant des enzymes de type blaOXA . suggèrent que la pression sélective causée par l’utilisation élevée de céphalosporines dans les hôpitaux contribue à l’émergence et à la propagation de tels organismes Comme le notent Monnet et ses collègues, la résistance médiée par les BLSE peut augmenter jusqu’à% dans un seul hôpital pendant plusieurs années. Les organismes qui expriment de nouvelles enzymes capables d’hydrolyser les carbapénèmes, tels que l’imipénème et le méropénème, commencent aussi à apparaître Échange génétique La capacité des bactéries à échanger des informations génétiques par divers mécanismes a été reconnue pour & gt; Les modes d’échange les plus communément reconnus sont la transformation et la transduction chez les organismes Gram positif et la conjugaison chez les organismes Gram négatif. Chez les organismes Gram négatif, le transfert de plasmide entre divers bacilles entériques a entraîné des éclosions prolongées d’organismes multirésistants. hôpitaux Plus récemment, l’acquisition de plasmides multirésistants par des souches de Vibrio cholerae et de Shigella dysenteriae a rendu difficile le contrôle des maladies diarrhéiques et de la dysenterie dans de nombreux pays africains. souvent négligé par les microbiologistes; Le partage des gènes de résistance aux aminoglycosides entre plusieurs espèces de staphylocoques et d’entérocoques est un exemple d’une voie active Des voies d’échanges génétiques existent aussi entre gram positif et gramme. -organismes négatifs dans lesquels le transfert des gènes de résistance à la kanamycine a été observé Plusieurs des voies connues d’échange génétique entre les genres bactériens sont montrées dans la figure

La pression sélective liée à l’utilisation d’agents antimicrobiens ne doit pas être sous-estimée. Les pressions sélectives dans les soins de santé et les milieux communautaires. Le développement et la propagation des ERV dans les établissements de soins de santé. aux États-Unis au début s est, dans une certaine mesure, le résultat de l’utilisation accrue de la vancomycine à cette époque Vancomycin a été fréquemment utilisé pour les infections causées par S. aureus résistant à la méthicilline et Clostridium difficile et pour la ligne bactériémie causée par staphylocoques coagulase négative Cette augmentation de l’utilisation de la vancomycine a contribué à la pression sélective qui a encouragé le développement et la propagation de la pression VRESelective se réfère aux conditions environnementales qui améliorent la capacité des bactéries à développer une résistance aux agents antimicrobiens et à proliférer. peut être le résultat de l’acquisition d’un nouvel ADN comme c’est o souvent avec des ERV ou avec des mutations spontanées, comme c’est souvent le cas pour les organismes résistants à la rifampicine Utilisation accrue d’agents antimicrobiens dans les hôpitaux et à l’extérieur de l’hôpital p. ex. établissements de soins de longue durée , garderies , les parcs d’engraissement et d’autres sites agricoles augmentent la pression de sélection pour que les organismes résistants émergent dans ces milieux. L’intensité d’utilisation des agents antimicrobiens semble être proportionnelle aux niveaux de résistance chez les organismes en milieu hospitalier. que parmi les staphylocoques, les entérocoques et les pseudomonades, les niveaux de résistance sont les plus élevés chez les patients des unités de soins intensifs où l’utilisation d’agents antimicrobiens est la plus élevée, mais plus faible chez les patients hospitalisés et encore plus faible en ambulatoire La sélection de la résistance chez les bactéries peut se produire de diverses manières Dans une étude rapportée par Rasheed et al , une souche de E. coli isolée, à A l’origine, les prélèvements sanguins d’une jeune fille souffrant d’anémie aplasique portaient une TEM-β-lactamase. Au cours d’une thérapie avec des céphalosporines à spectre étendu, l’organisme a acquis une β-lactamase de type SHV qui, en raison de l’hyperproduction, a commencé à manifester une résistance à la ceftazidime et à d’autres céphalosporines à spectre étendu Une mutation spontanée dans la SHV-β-lactamase a conduit au développement d’un nouveau variant SHV- avec une activité accrue de la ceftazidimase, augmentant les CMI de ceftazidime de μg / mL à & gt; μg / mL Ceci est le résultat d’un changement d’un seul acide aminé de l’aspartate en asparagine à la position Simultanément, l’organisme a perdu ses canaux externes de la membrane des porines, devenant ainsi résistant aux céphamycines, céfoxitine et céfotétane. l’enfant subissait plusieurs cycles de chimiothérapie anti-infectieuseS pneumoniae est un exemple d’organisme communautaire qui est devenu de plus en plus résistant à une grande variété d’agents antimicrobiens En,% des souches pneumococciques de la région métropolitaine d’Atlanta n’étaient plus susceptibles La pénicilline et le% n’étaient plus sensibles aux céphalosporines à spectre étendu Les taux ont continué d’augmenter dans la région métropolitaine d’Atlanta et sont similaires dans plusieurs villes américaines La résistance aux fluoroquinolones commence à se manifester chez les pneumocoques. ] L’utilisation généralisée d’agents antimicrobiens, en particulier ceux utilisés prophylactiquement chez les enfants n, est un problème qui doit être réévalué L’influence de la pression sélective exercée par la vancomycine a également été observée chez les staphylocoques Des isolats avec des CMI de vancomycine de μg / mL ont été rapportés au Japon , plusieurs villes américaines , et Hong Kong D’autres souches de S aureus, pour lesquelles les CMI de la vancomycine sont seulement de l’ordre de – μg / mL, contiennent des sous-populations de CMI de vancomycine de – μg / mL ces dernières souches n’ont pas encore été établies, mais leur isolement est décrit de plus en plus fréquemment dans la littérature Alors que le mécanisme de diminution de la sensibilité à la vancomycine chez S aureus et d’autres espèces de staphylocoques reste difficile à déterminer, le rôle de la vancomycine aux monomères de la paroi cellulaire, et des changements dans le métabolisme cellulaire ont été proposés Des souches de S aureus présentant une sensibilité réduite à la vancomycine ont été reconnues avec une fréquence croissante au Japon Données récentes ont suggéré que certaines souches de S aureus présentant une sensibilité réduite à la vancomycine ne sont pas stables et que leur sensibilité à la vancomycine augmente avec le passage non sélect au laboratoire Les données de Pfeltz et al suggèrent également que toutes les souches de S aureus ne sont pas capables de des niveaux plus élevés de résistance à la vancomycine, tandis que d’autres données suggèrent que la vancomycine et les β-lactamines agissent en synergie contre des souches présentant une sensibilité réduite à la vancomycine

Détection de la résistance aux agents antimicrobiens dans le laboratoire clinique

La sensibilité réduite à la vancomycine dans S aureus peut être difficile à détecter en laboratoire La diffusion sur disque ne différencie pas les souches sensibles à la vancomycine de celles présentant une résistance croissante; cependant, l’utilisation de plaques de gélose à la vancomycine fabriquées avec l’agar Brain Heart Infusion ou l’agar Mueller-Hinton fonctionne bien. Il s’agit d’un exemple de phénotypes de résistance nouveaux difficiles à détecter à l’aide des méthodes traditionnelles de test de sensibilité aux agents antimicrobiens. plusieurs années, diverses études d’essais d’aptitude, y compris celles menées par le CDC et le College of American Pathologists , ont mis en évidence les difficultés que rencontrent les laboratoires pour détecter plusieurs des mécanismes de résistance bactérienne les plus récents. méthodes de laboratoire Les données des études d’essais d’aptitude menées par les CDC suggèrent que les laboratoires ont non seulement des difficultés à détecter les souches productrices de BLSE, mais souvent ne suivent pas les directives du NCCLS concernant les agents antimicrobiens appropriés pour tester et rapporter [,,] Par exemple, des laboratoires n’ont pas Les phénotypes les plus difficiles à détecter sont la sensibilité réduite aux β-lactamines dans les pneumocoques et la diminution de la sensibilité à la vancomycine dans les staphylocoques Dans une étude des laboratoires participants dans le système d’assurance qualité externe de l’Organisation mondiale de la santé pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens,% des laboratoires n’ont pas détecté de sensibilité réduite à la pénicilline dans un isolat pneumococcique avec une pénicilline modale CMI de μg / mL Pour les laboratoires évaluant la pénicilline MIC, la fourchette de Bien que les laboratoires aient déclaré utiliser les directives NCCLS, plusieurs laboratoires ont rapporté des résultats pour les disques de pénicilline et les disques de céfotaxime et de ceftriaxone, bien qu’aucun critère d’interprétation ne soit répertorié pour ces agents dans les laboratoires de la pénicilline. la ligne directrice du NCCLS s En ce qui concerne la diminution de la sensibilité à la vancomycine des staphylocoques, près de% des laboratoires ont signalé des résultats sensibles à la vancomycine pour une souche de Staphylococcus epidermidis pour laquelle la concentration plasmatique de vancomycine était de μg / mL. Les laboratoires cliniques doivent être constamment conscients des changements de susceptibilité aux pathogènes. Cependant, les contraintes croissantes sur le personnel et les budgets d’approvisionnement des laboratoires hospitaliers de microbiologie peuvent entraver la mise en œuvre généralisée des tests plus récents qui améliorent la détection de ces nouveaux phénotypes. Résistance Souvent, la dilution la plus élevée testée sur des panneaux d’essai préparés commercialement est seulement dans la gamme intermédiaire. Ces panels éliminent les informations quantitatives importantes, telles que les CMI réelles des agents antimicrobiens, et produisent un rapport qui n’énumère que les catégories interprétatives. et résistant T Ainsi, la capacité de surveiller l’augmentation progressive des CMI d’une espèce particulière au fil du temps est perdue

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveHistogramme de la distribution de la pénicilline MIC résultats rapportés à l’Organisation mondiale de la Santé Système d’assurance qualité externe pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens pour Streptococcus pneumoniae test d’aptitude # La flèche indique la CMI pénicilline modale de multiples tests de sensibilité effectués aux Centers for Disease Control La prévention des infections à Streptococcus pneumoniae a été signalée à l’Organisation mondiale de la Santé. Système de contrôle externe de la qualité des tests de sensibilité aux antimicrobiens pour Streptococcus pneumoniae. La flèche indique la CMI pénicilline modale provenant de multiples tests de sensibilité effectués dans les centres de dépistage. Contrôle des maladies et prévention Atlanta

Circulation de clones bactériens à résistance multiple

La dernière question d’importance est le développement et la propagation mondiale de pathogènes bactériens multirésistants. Dans le passé, la multirésistance aux médicaments était souvent assimilée à une diminution de la virulence; cependant, la perte de virulence n’a clairement pas eu lieu avec plusieurs souches de pneumocoques et de S aureus disséminés dans le monde. Le clone espagnol de sérotype F de S pneumoniae est résistant à la pénicilline, au chloramphénicol, à la tétracycline et au triméthoprime-sulfaméthoxazole. , originaire d’Espagne et répandu dans toute l’Islande au début des années , sont des exemples d’organismes multirésistants qui ont maintenu leur virulence Aux États-Unis, le clone F espagnol a été identifié comme cause d’infections chez les enfants fréquentant une garderie [ Certains isolats de ce clone ont acquis une résistance au céfotaxime et à l’érythromycine en plus de son profil de résistance multidrogue déjà établi Un autre exemple d’un clone hautement virulent et multirésistant était la propagation trans-canadienne d’un seul clone de méthicilline. S aureus résistant qui a été introduit dans un petit hôpital au Canada par un patient arrivé de l’Inde avec dermatiti s Bien que le patient n’ait passé que h à l’hôpital, des cas de S aureus résistants à la méthicilline nosocomiale ont été liés au patient dans cet établissement. Des cas supplémentaires ont été observés dans un hôpital de Vancouver où le patient a été transféré. un hôpital du Manitoba où le patient a également été admis

Résumé

La résistance aux agents antimicrobiens est un problème émergent qui a obligé les cliniciens à modifier la thérapie empirique pour des maladies telles que la méningite bactérienne et a incité les chercheurs de laboratoire à repenser les stratégies de dépistage. La vitesse à laquelle les organismes résistants se développent est liée à leur exposition aux agents antimicrobiens. directives pour une utilisation prudente des agents antimicrobiens Le CDC a développé des recommandations pour aider les cliniciens à utiliser ces agents à bon escient pour prévenir le développement et la propagation d’organismes résistants L’utilisation judicieuse est impérative si nous voulons préserver notre arsenal d’agents antimicrobiens dans la prochaine décennie