Développer de nouveaux agents antiviraux pour le traitement de la grippe: que retient l’avenir

Des agents antiviraux pour le traitement de la grippe sont nécessaires pour contourner les limitations des médicaments actuels dans plusieurs domaines critiques: hautes fréquences de résistance aux inhibiteurs M parmi les souches actuellement circulantes et fréquences variables de résistance à l’oseltamivir parmi les souches AHN, efficacité limitée du traitement et du traitement résistance aux antiviraux en cas de grippe aviaire chez les humains et absence d’agents parentéraux chez les patients gravement malades Deux inhibiteurs de la neuraminidase, le zanamivir et le péramivir, ont fait l’objet d’essais cliniques ou ont été soumis à des essais cliniques par voie intraveineuse ou intramusculaire. L’utilisation de NAI, désigné CS-, est à l’étude par inhalation. Les progrès dans la compréhension des mécanismes impliqués dans la réplication du virus de la grippe ont révélé un certain nombre de cibles potentielles qui pourraient être exploitées dans le développement de nouveaux agents. inhibiteur de la polymérase, et DAS, un inhibiteur de l’attachement. la thérapie avec des agents actuellement disponibles est soutenue par des données provenant de modèles animaux, mais a reçu une étude clinique limitée à ce jour

Trois principaux facteurs déterminent le besoin médical de développer de nouveaux agents antiviraux pour le traitement de la grippe: la résistance antivirale; efficacité antivirale limitée dans les cas graves de grippe, y compris dans la grippe AHN; et un manque d’agents parentéraux étant donné la fréquence de la résistance virale aux inhibiteurs des canaux ioniques M, à savoir les inhibiteurs M, ou les adamantanes, à savoir l’amantadine, par exemple, le Symmetrel; Les Laboratoires Endo et la rimantadine, par exemple Flumadine; Forest Laboratories-a augmenté rapidement parmi les virus de la grippe saisonnière AHN et est maintenant si répandue que cette classe de médicaments a été rendue inefficace, bien qu’ils conservent leur activité contre la plupart des virus de la grippe AHN La saison grippale était également notable pour la circulation communautaire. de virus de la grippe AHN résistants à l’oseltamivir dans de nombreux pays Émergence de la résistance aux inhibiteurs M et aux inhibiteurs de la neuraminidase Les NAI ont également été un problème clinique chez certains hôtes hautement immunodéprimés L’administration de l’oseltamivir NAI par voie orale semble bénéfique dans le traitement de la grippe saisonnière chez les patients hospitalisés et de certains cas de grippe aviaire hautement pathogène chez les humains, mais n’a pas réduit le taux global de létalité à moins de ~% pour la grippe aviaire AHN Plusieurs facteurs contribuent probablement à cette mortalité élevée, notamment présentation tardive des soins, apparition d’une résistance à l’oseltamivir et réduction éventuelle de la biodisponibilité À cet égard, et particulièrement dans la prise en charge clinique des patients hospitalisés gravement malades, aucun agent parentéral n’est actuellement disponible pour le traitement de la grippe. Chacun de ces facteurs contribue au besoin de traitements antiviraux alternatifs, en particulier en ce qui concerne à la préparation à la pandémie et à la prise en compte de la multithérapie Plusieurs des agents qui subissent des tests cliniques seront mis en évidence dans cet article.

Résistance M-Inhibiteur

L’émergence de résistance lors de l’utilisation thérapeutique des inhibiteurs M est bien connue; De plus, au cours des dernières années, la prévalence de la résistance aux inhibiteurs M chez les isolats communautaires de la maladie a augmenté de façon spectaculaire et s’est propagée à l’échelle mondiale, selon les estimations. montré dans la figure In, cela a conduit à des changements dans les recommandations du Comité consultatif américain sur les pratiques d’immunisation concernant l’utilisation de toute cette classe de médicaments antiviraux Des études de surveillance antérieures ont montré que la résistance primaire était faible. Historiquement, la fréquence de la résistance était de% -% Les fréquences augmentant de la résistance aux inhibiteurs M sont apparues pour la première fois parmi les isolats du virus grippal AHN de Chine et de Hong Kong durant la saison grippale et se sont étendues au cours de la saison grippale de & gt; Seulement en Asie, mais aussi aux États-Unis et près de% en Europe Les données de la saison de la grippe ont montré que les taux de M-inhibiteur résistent % en Asie et aux Etats-Unis et% dans certaines régions d’Europe Des fréquences très élevées de virus AHN résistants ont continué à être détectées pendant la saison grippale dans l’hémisphère nord. Une fréquence de résistance variable et géographiquement variable parmi les virus AHN a également été observé, bien que la proportion globale de virus AHN résistants ne soit pas aussi élevée que celle des virus AHN

Tableau View largeTélécharger la diapositive Détection de la grippe résistante aux antiviraux pendant le traitementTable View largeTélécharger la diapositiveDétection de la grippe résistante aux antiviraux pendant le traitement

Figure View largeTélécharger la résistance antivirale aux inhibiteurs M dans les isolats communautaires du virus de la grippe AHN, – Adapté de , avec la permission de Elsevier Ltd, et Figure Voir la grandeDisque de téléchargementRésistance antivirale aux inhibiteurs M dans les isolats communautaires du virus influenza AHN, – Adapté de , avec la permission d’Elsevier Ltd, et La résistance chez les isolats récents de virus AHN et AHN est due à une substitution sérine-asparagine à la position dans la protéine M Malheureusement, résistance à l’un des inhibiteurs M actuels, amantadine ou La rimantadine confère une résistance à toute la classe des inhibiteurs M, bien que les virus résistants aux inhibiteurs M soient encore sensibles aux ICN. Du point de vue de la santé publique, ces variants conservent leur virulence et leur transmissibilité d’une personne à l’autre. en laboratoire ou dans des études épidémiologiques. On observe également une résistance à la classe des médicaments antiviraux de la classe des inhibiteurs M virus Les virus clades apparus au Vietnam, en Thaïlande et au Cambodge sont également résistants en raison d’une substitution sérine-asparagine en position, la même mutation que celle retrouvée dans les virus AHN résistants. Une fréquence élevée de résistance aux inhibiteurs M a également En revanche, la plupart des virus clades qui se sont propagés à travers l’Eurasie vers l’Europe et l’Afrique et les virus du clade ont conservé leur sensibilité au M en raison de cette mutation ou d’un virus. Inhibiteurs Des données limitées suggèrent que l’amantadine était efficace chez certains patients atteints de la maladie AHN sensible aux inhibiteurs M à Hong Kong en, lorsque ces virus ont été diagnostiqués pour la première fois chez l’homme .

Résistance NAI

La résistance aux INA survient dans le tableau d’usage thérapeutique [,,,,] et à basse fréquence parmi les isolats communautaires De nouvelles mutations associées à une sensibilité réduite continuent d’être reconnues, une surveillance plus détaillée étant toutefois utilisée. contre tous les sous-types de neuraminidase reconnus dans les virus aviaires prédit que les IPN seraient probablement actifs contre une souche pandémique, que ce soit un virus AHN ou un autre virus nouveau qui a hérité de son hémagglutinine et de sa neuraminidase d’un virus animal. est un phénomène intéressant de résistance croisée variable qui dépend du type et du sous-type de neuraminidase, du médicament et de la mutation particulière de la neuraminidase, en raison des différentes interactions des médicaments au sein du site enzymatique actif. La conséquence pratique est zanamivir Relenza; GlaxoSmithKline conserve une activité inhibitrice complète pour plusieurs sous-types de neuraminidase lorsque des mutations confèrent une résistance à l’oseltamivir Tamiflu; Les Laboratoires Roche sont présents. La résistance à l’oseltamivir a également été documentée chez les adultes ambulatoires, les enfants ambulatoires et les patients hospitalisés. [,,,,] La fréquence de résistance à l’oseltamivir est très inférieure à celle observée pour les inhibiteurs M ; Il n’est pas surprenant de constater que la fréquence de détection du virus résistant chez les enfants est nettement plus élevée que chez les adultes car, en général, les enfants ont des charges de réplication virale plus élevées et un Les mutations de résistance à l’oseltamivir sont associées à une compétence de réplication complète et à la transmissibilité dans des modèles animaux. Des études antérieures d’isolats de communautés ont montré que des mutations de résistance à l’oseltamivir sont associées à une réplication complète. virus avec des mutations de résistance basées sur la numérotation N dans l’influenza A arginine à lysine à, l’acide glutamique à valine dans la neuraminidase N, et l’histidine à la tyrosine dans la neuraminidase N et B neuraminidases acide aspartique à asparagine à, isoleucine à thréonine à, et sérine à la glycine à probablement été transmi Les virus de la grippe AHN résistants à l’oseltamivir en raison de la mutation histidine-tyrosine à la position sont apparus dans de nombreux pays pour la première fois au cours de la – saison grippale Ce phénomène s’est produit en l’absence apparente de sélectif. Pression médicamenteuse et indique que ces variants résistants sont efficacement transmis d’une personne à une autre et capable de provoquer une influenza typique Une émergence de résistance a été documentée chez des patients infectés par le virus de la grippe AHN traités à l’oseltamivir. De Jong et al ont observé qu’un traitement standard par oseltamivir débutait une médiane quelques jours après l’apparition de la maladie, associé temporairement à une réduction de la charge virale pharyngée chez la moitié des patients et à une clairance virale du pharynx à la fin du traitement. bien sûr, était lié à la survie En revanche, les patients qui avaient des charges virales croissantes au fil du temps ou Le virus Lear a succombé à sa maladie Deux de ces individus présentaient des variants viraux résistants à l’oseltamivir avec une mutation histidine-tyrosine en position, la mutation la plus fréquemment observée chez les virus contenant de la neuraminidase N. La neuraminidase N présente des réductions marquées. ; – plis en sensibilité à l’oseltamivir mais reste inhibé par le zanamivir

Figure View largeTélécharger la diapositiveInfluenza Charge virale d’AHN dans les prélèvements de gorge de patients Adapté de , avec la permission de la Massachusetts Medical SocietyFigure View largeTélécharger la diapositiveInfluenza Charge virale AHN dans les prélèvements de gorge de patients Adapté de , avec la permission du Massachusetts Medical SocietyOseltamivir L’émergence de variants résistants à l’oseltamivir est apparue chez certains hôtes immunodéprimés et semble être corrélée à une réplication virale prolongée et à des résultats cliniques médiocres . Des patients immunodéprimés, un traitement séquentiel avec les deux classes de médicaments antiviraux a été utilisé, en partie parce que la clairance virale a échoué chez ces patients. Malheureusement, dans cette population, on a trouvé une double résistance aux inhibiteurs M et aux inhibiteurs non nucléosidiques. la gestion de la grippe devrait être évité pour les hôtes immunodéprimés

Limites des traitements antiviraux actuels contre l’influenza

L’efficacité des traitements antiviraux actuels est limitée ou incertaine dans certaines populations et situations Par exemple, le carboxylate d’oseltamivir, le métabolite actif de l’oseltamivir, est beaucoup moins actif contre la grippe B que contre la grippe A Tableau des neuraminidases Cette constatation a été corroborée dans plusieurs études japonaises , qui ont indiqué que chez les enfants, en particulier les jeunes enfants, le traitement de l’influenza B par l’oseltamivir est associé à des effets antiviraux retardés et à une résolution clinique, comparé au traitement de la grippe A De plus, aucune étude contrôlée n’a été réalisée. risque ou populations hospitalisées, bien que de nouvelles données suggèrent que même un traitement tardif est bénéfique pour les adultes hospitalisés avec une grippe saisonnière grave

Inhibition de la neuraminidase in vitro par le péramivir, le carboxylate d’oseltamivir et le zanamivirTable View largeTélécharger la diapositiveInhibition de la neuraminidase in vitro par le péramivir, le carboxylate d’oseltamivir et le zanamivirL’efficacité de l’oseltamivir par voie orale est limitée dans la maladie AHN. Le taux de mortalité des patients recevant l’oseltamivir a oscillé autour de%, contre près de% parmi ceux ne recevant pas de traitement antiviral. Plusieurs facteurs contributifs sont probables, en particulier le délai entre l’apparition de la maladie et le traitement antiviral. L’OMS a mis à jour ses conseils de gestion clinique pour l’infection par le virus AHN de la grippe aviaire chez les humains en et encore en Les directives mises à jour sont basées en partie sur des rapports cliniques partagés lors d’une réunion en Turquie en mars , et ils traitent à la fois le traitement antiviral et le soutien Les lignes directrices donnent des conseils sur ce qui semble aider, par exemple, l’oseltamivir, l’oxygénothérapie et les stratégies de soutien ventilatoire pour la protection respiratoire et sur ce qui ne comprend pas l’antibioprophylaxie, les corticostéroïdes à inhibiteur en monothérapie, en particulier lorsque la souche virale est résistante aux inhibiteurs M. En fait, l’utilisation de corticostéroïdes semble être associée à un risque accru de mortalité

Nouveaux agents antiviraux pour le traitement de la grippe

Plusieurs cibles potentielles sont actuellement explorées activement dans la recherche de nouveaux traitements antiviraux contre la grippe. Certains des sites d’intervention potentiels sont présentés dans la figure Plusieurs articles récents ont examiné de manière exhaustive l’état de la science en ce qui concerne les deux cibles antivirales. le développement de médicaments et l’état de certains des agents antiviraux, en particulier ceux en développement préclinique et clinique précoce Parmi les nombreux agents antiviraux actuellement à différents stades de développement, certains agents et formulations qui ont montré une activité préclinique et qui sont actuellement testés dans les essais humains sont répertoriés dans le tableau

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Réplication du virus grippal et sites d’inhibition antivirale GTP, guanosine ‘-triphosphate; IMP, monophosphate d’inosine; ARNm, ARN messager; ARNsi, petit ARN interférent Reproduit à partir de , avec l’autorisation de Nature Publishing GroupFigure Voir en grand formatDisplayDivulgation du virus de l’influenza et sites d’inhibition antivirale GTP, guanosine ‘-triphosphate; IMP, monophosphate d’inosine; ARNm, ARN messager; siRNA, petit ARN interférent Repris de , avec la permission de Nature Publishing Group

Tableau View largeTélécharger la diapositive Agents antiviraux expérimentaux en développement clinique pour le traitement de l’influenzaTable View largeTélécharger la diapositive Agents antiviraux expérimentaux sélectionnés en développement clinique pour le traitement des INI influenzaParenteral Les traitements antiviraux actuels sont administrés par voie orale ou par inhalation. Ces voies ne permettent pas une administration rapide et fiable. Chez les patients gravement malades Par exemple, l’échec du traitement au zanamivir pour le traitement de la pneumonie chez un receveur de greffe de moelle osseuse a été rapporté, même si le virus de la grippe AHN avec lequel le patient était infecté était sensible au zanamivir. La biodisponibilité de l’oseltamivir, en particulier lorsqu’il est administré par voie nasogastrique, est incertaine, bien qu’un rapport récent sur les patients ait trouvé une absorption adéquate dans de telles circonstances L’administration parentérale contournerait ces limites en garantissant une administration rapide et des taux sanguins élevés. augmenter la probabilité de l’administration de médicaments aux sites d’infection, en particulier chez les patients atteints de pneumonie ou d’infection extrapulmonaire chez les patients infectés par le virus de l’influenza AHN. La faible biodisponibilité orale du zanamivir est bien documentée et donne l’impulsion nécessaire au développement Voie d’administration du médicament Bien qu’une formulation inhalée soit approuvée, le zanamivir par voie intraveineuse a été évalué en phase a . Chez des volontaires sains recevant mg ​​mg de zanamivir ou un placebo deux fois par jour pendant plusieurs jours avant une infection virale, le zanamivir infection expérimentale% vs%, respectivement, ont été infectés, pour réduire l’excrétion virale% vs%, respectivement, avait l’excrétion virale, et pour prévenir la maladie Le zanamivir intraveineux est actif dans un modèle primate de l’infection par le virus AHN et l’Asie du Sud-Est Le Réseau de recherche clinique sur la grippe est en train d’élaborer un protocole pour l’étudier chez les patients atteints de la maladie d’influenza aviaire AHNMo Récemment, le NAI peramivir BioCryst Pharmaceuticals est actuellement en phase d’essais pour les voies d’administration intraveineuse et intramusculaire. Les données IC in vitro pour l’oseltamivir, le zanamivir et le péramivir montrent que tous les agents sont des inhibiteurs puissants des neuraminidases du virus grippal dans la plage nanomolaire inférieure. ] Dans un modèle animal d’infection par le virus de la grippe AHN, les souris recevant plusieurs doses orales d’oseltamivir pendant plusieurs jours consécutifs ou le péramivir administré soit en injection intramusculaire unique, soit en injection intramusculaire pendant plusieurs jours consécutifs, commençant à h après l’inoculation du virus. Le traitement par peramivir à doses multiples était le seul traitement qui empêchait la paralysie par jour. Cependant, le peramivir intramusculaire a fourni une protection incomplète contre la maladie neuro-invasive AHN chez un deuxième modèle animal. Parmi les furets infectés par des doses différentes de virus de la grippe AHN, su global rvival amélioré avec des doses multiples de peramivir intramusculaire% -%, comparé à la survie parmi ceux donnés une injection intramusculaire de solution saline% -%; l’encéphalite était moins fréquente chez les receveurs de peramivir% [/], comparé aux receveurs de solution saline% [/]; et paralysie développée en% / des animaux ayant reçu un traitement par des doses intramusculaires multiples de péramivir, comparé à% / des animaux recevant des doses intramusculaires de solution saline

Tableau View largeDownload slidePeramivir ou oseltamivir améliore la survie des souris infectées par la grippe A / Vietnam // HN virusTable View largeTélécharger slidePeramivir ou oseltamivir améliore la survie des souris infectées par la grippe A / Vietnam // HN virusPeramivir a une demi-vie d’élimination plasmatique prolongée chez l’homme et semble également se lier à l’enzyme pendant une période prolongée – facteurs qui permettent des schémas posologiques peu fréquents Dans les études de dosage effectuées avec des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales pour le péramivir intramusculaire et intraveineux, -, ng / mL sont presque des ordres de grandeur supérieure à celles obtenues avec des doses standard d’oseltamivir ~ ng / ml par voie orale; figure Il reste à déterminer dans les essais cliniques dans quelle mesure ces niveaux sanguins plus élevés peuvent fournir une plus grande efficacité antivirale et peut-être réduire la fréquence d’émergence de la résistance. Des études futures devront déterminer si ces niveaux élevés de NAI plasmatique se traduiront par des bénéfices cliniques accrus. patients à risque élevé ou hospitalisés atteints de grippe Un rapport récent a indiqué qu’une dose unique ou de mg de peramivir par voie intraveineuse était efficace dans le traitement de la grippe non compliquée chez les patients ambulatoires adultes

Figure View largeTélécharger Plasma concentrations de peramivir après administration intramusculaire et intraveineuse dans un essai clinique de phase Adapté de , avec permissionFigure View largeTélécharger slidePlasma concentrations de peramivir après administration intramusculaire et intraveineuse dans un essai clinique de phase Adapté de , avec autorisationInteractions à long terme Biota Holdings of Australia et Sankyo Pharmaceuticals du Japon développent des NAI inhalés à action prolongée CS – également connu sous le nom de R- montre une bonne activité dans les modèles murins de traitement de la grippe avec une administration hebdomadaire Rennecke et al. les sujets, les doses de, ou de mg administrés par inhalation n’ont pas permis au métabolite actif d’être détectable dans le plasma, bien qu’il ait été détecté dans l’urine jusqu’à h après l’administration des doses de -mg et de -mg. ou des changements cliniquement significatifs dans les tests de laboratoire ont été notés Les données disponibles suggèrent que CS- peut permettre une topique plus pratique Les promoteurs d’une étude de phase au Japon ont récemment annoncé qu’une seule dose inhalée était aussi efficace qu’un traitement standard par oseltamivir dans le traitement de la grippe non compliquée. Inhibition de la polymérase T-Toyama Chemical n’est pas seulement actif contre tous les types de virus grippaux A, B et C mais aussi contre les autres virus à ARN, dont certains virus de la fièvre hémorragique T subit une ribosylation puis une phosphorylation et fonctionne ainsi comme un nucléoside Son principal mécanisme d’action est l’inhibition de l’ARN polymérase virale. Il a semblé montrer un index thérapeutique plus favorable que la ribavirine dans les tests précliniques de toxicité, y compris ceux effectués avec des cellules humaines , et s’est montré actif dans des modèles murins d’infection par le virus AHN. figure Ces données ont démontré un bénéfice de survie aussi tard que h après l’inoculation du virus dans une cohorte ayant reçu une dose de -mg / kg / jour et jusqu’à h après l’inoculation du virus. dans une cohorte avec la dose de -mg / kg / jour Les données initiales non publiées sur la pharmacologie humaine sont encourageantes en ce qui concerne l’absorption orale et la tolérabilité, et les études d’efficacité de phase sont en cours au Japon pendant la saison grippale.

Table View largeDownload slideIn vitro activité anti-grippale et cytotoxicité cellulaire de T- versus ribavirineTable View largeTélécharger DiapositiveIn vitro activité antigrippale et cytotoxicité cellulaire de T- versus ribavirine

Figure View largeTélécharger la lameEffet d’une seule dose orale de T- sur la survie de souris exposées au virus grippal A / Duck / N // HN létal Adapté de , avec l’autorisation de l’American Society for MicrobiologyFigure View largeTélécharger la lameEffet d’une seule dose orale de T- sur la survie des souris exposées à la grippe létale A / Duck / N // HN virus Adapté de , avec la permission de l’American Society for MicrobiologyAttachment inhibition DAS Fludase; NexBio est une construction de fusion qui incorpore la sialidase d’Actinomyces viscosus, une bactérie orale commune liée à un domaine d’ancrage de l’épithélium humain; La sialidase cible le processus d’attachement viral, un événement précoce dans la réplication du virus de la grippe. Lorsque cette molécule est exposée aux cellules, elle clive les récepteurs de surface sur l’épithélium respiratoire qui sont reconnus par l’hémagglutinine de la grippe. -les récepteurs liés à l’acide α -sialique auxquels s’attachent les virus humains et les récepteurs liés à l’acide α -sialique auxquels les virus aviens fixent le DAS sont inhibiteurs pour une gamme de virus grippaux A et B, avec des valeurs CE in vitro variant de & lt; à nmol / L L’étiquette épithéliale sur cette molécule augmente son activité d’un ordre de grandeur ~ – fold L’enlèvement in vitro des récepteurs par DAS conduit à un effet antiviral prolongé, bien qu’il ne soit pas clair si cet effet traduira La molécule n’est pas inhibitrice pour la croissance cellulaire humaine La posologie intranasale a montré une activité prophylactique et thérapeutique chez la souris et des effets antiviraux avec des réponses inflammatoires réduites chez les furets La figure illustre l’effet du DAS lorsqu’il est administré par voie intranasale dans un modèle rongeur de la grippe Dans un modèle murin d’influenza aviaire hautement pathogène utilisant la grippe A / Vietnam // HN – un test rigoureux d’un agent antiviral – DAS était actif à la fois prophylactiquement et thérapeutiquement Administré prophylactiquement, un dosage DAS de mg / kg / jour protégé% des souris de la maladie mortelle et empêché la dissémination virale au cerveau Thérapeutiquement, les effets antiviraux et l’augmentation de la survie des souris ex posés à un défi de virus AHN ont été notés lorsque le traitement a commencé aussi tard que h après l’infection

Figure Vue largeDownload slideDefect du DAS sur les titres de virus pulmonaires chez la souris Adapté de , avec la permission de l’American Society for MicrobiologyFigure View largeTélécharger la diapositiveEffet de DAS sur les titres de virus pulmonaires chez les souris Adapté de , avec la permission de l’American Society for Microbiology

Thérapie combinée

Les traitements combinés ne sont pas un concept nouveau dans la prise en charge de la grippe. En fait, ils ont d’abord été étudiés pour le traitement de la grippe dans les essais précliniques avant de devenir la norme de soins dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Il y a plusieurs années, lorsque les virus circulants de la grippe A étaient prédisposés aux inhibiteurs M, le groupe d’étude collaboratif Antiviraux de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses a comparé les résultats chez les adultes hospitalisés qui avaient reçu soit des nébulisations Le petit nombre de patients inclus dans cette étude a limité son pouvoir statistique, mais certaines tendances encourageantes ont été observées chez les patients ayant reçu un traitement d’association, par rapport à ceux qui ont reçu la rimantadine seule. zanamivir plu La rimantadine a démontré des tendances non significatives vers moins de jours d’excrétion virale et une fréquence réduite de la résistance aux inhibiteurs M. Les patients assignés à la polythérapie étaient également plus susceptibles de ne pas tousser ou seulement une légère toux au troisième jour de traitement. [%]; P = Aucune variante résistante n’a été trouvée chez les patients du groupe recevant un traitement d’association, par rapport aux patients du groupe recevant la rimantadine seule. L’association inhibiteur-NAI a également été étudiée pour le traitement de la maladie AHN. Bien que la monothérapie ait montré des effets liés à la dose, la combinaison d’amantadine et d’oseltamivir à des doses plus élevées a entraîné le plus haut niveau de survie et des effets antiviraux chez ce modèle animal. En revanche, aucun avantage plus important n’a été noté au-delà des effets de l’oseltamivir seul lorsque le virus AHN infectant était résistant aux inhibiteurs M. Ceci suggère que l’association inhibiteur M-NAI est une option thérapeutique potentielle pour les patients gravement malades si le virus grippal responsable de l’infection est sensibles aux inhibiteurs M Comme indiqué précédemment, certaines souches d’AHN conservent lité aux inhibiteurs M; par conséquent, la possibilité d’un traitement combiné a été suggérée dans les récentes directives de gestion de l’OMS

Figure Voir largeDownload slideEffect de thérapie amantadine AM-oseltamivir OS combinaison sur la survie de souris inoculées avec le virus influenza AHN Les souris ont reçu un traitement, selon le même schéma, avec AM ou OS aux doses indiquées en mg / kg / jour, une combinaison de AM et OS, ou un placebo de solution saline de départ h avant l’inoculation du virus adapté de Figure Voir largeDownload slideEffect d’amantadine AM-oseltamivir OS combinaison thérapeutique sur la survie de souris inoculées avec le virus influenza AHN les souris ont reçu un traitement, selon le même schéma, avec AM ou OS au doses indiquées en mg / kg / jour, une combinaison de AM et OS, ou un placebo salin de départ h avant l’inoculation du virus Adapté de Diverses autres combinaisons antivirales ont été étudiées ou proposées, comme indiqué dans le tableau d’autres études précliniques et éventuellement Les essais cliniques seront d’une aide inestimable pour déterminer si ces nouveaux agents ou combinaisons suggérées offriront des avantages cliniquement significatifs au-delà de ceux atteints Cependant, tant que ces données d’essais cliniques ne sont pas disponibles, les médecins doivent prendre des décisions thérapeutiques difficiles en se fondant sur la connaissance des caractéristiques des patients et des profils de susceptibilité aux antiviraux probables ou réels. Les cas suivants sont des exemples de ces choix

Tableau View largeTélécharger diapositivePotentiel combinaison antivirale pour le traitement de la grippeTable View largeTélécharger slidePotential combinaison antivirale pour le traitement de la grippeUn patient greffé du rein, les années d’âge, a été admis à l’hôpital avec des symptômes respiratoires et une infection par le virus A en février En théorie, le patient aurait pu être traité par oseltamivir, zanamivir ou rimantadine, seul ou en combinaison Compte tenu du fait que l’infection par le virus de la grippe était très probablement due à un virus AHN résistant aux inhibiteurs M, l’utilisation de rimantadine, car il aurait augmenté le risque de toxicité avec peu de chance d’améliorer les résultats cliniques. Le traitement combiné avec l’oseltamivir et le zanamivir aurait offert l’avantage de fournir des IPA avec des spectres d’action et des sites d’administration de médicaments différents. zanamivir inhalé par voie orale pour pat patché La ribavirine orale à forte dose et la ribavirine par voie intraveineuse sont d’autres possibilités, mais elles sont expérimentales pour le traitement de la grippe. À ce moment-là, l’oseltamivir par voie orale était le plus pratique. option de traitement Par contraste, supposons qu’au cours d’une enquête sur une éclosion d’influenza aviaire en Roumanie, un patient présentant une exposition aviaire confirmée soit admis à l’hôpital avec des antécédents de fièvre, de toux et d’essoufflement maintenant croissant. révèle une infection par le virus de la grippe AH, vraisemblablement due à un virus clade, et il existe des preuves radiographiques de pneumonie Actuellement, il n’existe aucune preuve d’essais cliniques contrôlés randomisés pour indiquer la sélection d’une intervention antivirale spécifique dans ce cas Les lignes directrices actualisées de l’OMS recommandent l’oseltamivir mais suggérerait également d’envisager des schémas thérapeutiques alternatifs, y compris Étant donné que presque tous les virus AHN du clade sont sensibles aux inhibiteurs M, un traitement combiné avec l’oseltamivir et la rimantadine serait une approche raisonnable Compte tenu de la faible probabilité de survie de quelqu’un avec une maladie pulmonaire AHN, les interventions qui contrôlent la réplication aussi rapidement que possible ont du sens Espérons qu’à l’avenir, les agents parentéraux, y compris les anticorps monoclonaux spécifiques ou éventuellement le plasma convalescent , seront disponibles pour étude chez un tel patient

Tendances actuelles des médicaments antiviraux pour le traitement de la grippe

De nombreux efforts sont en cours pour développer de nouveaux agents antiviraux pour le traitement de la grippe présentant un spectre d’activité amélioré ou de meilleurs profils pharmacologiques par rapport aux traitements actuels. Parmi les caractéristiques les plus souhaitables des futurs agents antiviraux pour le traitement de la grippe. , des demi-vies plasmatiques ou pulmonaires plus longues qui permettent moins de doses ou même une seule dose thérapeutique, une réduction du risque de développement de souches de virus grippal résistantes et des modes complètement nouveaux d’action antivirale pour une utilisation dans des thérapies combinées

Remerciements

Soutien financier BioCryst Pharmaceuticals, Inc, a fourni une subvention de soutien éducatif pour développer cet article et le symposium sur lequel il est basé, “Thérapie antivirale contre la grippe: contester le statu Quo” San Diego, Octobre Supplément parrainage Cet article a été publié dans un supplément intitulé «Thérapie antivirale pour la grippe: contester le statu quo», parrainé conjointement par l’Institut de formation médicale et infirmière et de presse médicale internationale et soutenu par une subvention éducative de BioCryst Pharmaceuticals, préparation IncManuscript FH était un membre du personnel de l’Organisation mondiale de la Santé à l’heure du colloque et pendant la rédaction de ce manuscrit; les opinions exprimées dans cet article sont celles de l’auteur et ne représentent pas nécessairement les décisions ou la politique déclarée de l’Organisation Mondiale de la Santé Margery Tamas de International Medical Press Atlanta a fourni une assistance pour préparer et éditer le manuscrit Conflits d’intérêts potentiels FH: no conflicts