Effet de l’association aminoglycoside et β-lactame contre la monothérapie au β-lactame sur l’émergence de la résistance aux antimicrobiens: une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés

Contexte L’adjonction d’un aminoside à un régime de β-lactamines semble avoir un effet bénéfique sur le retard ou la prévention du développement de la résistance aux antimicrobiens hyperventilation. Nous avons étudié l’effet de l’association aminoglycoside / β-lactamines contre la β-lactamine en émergence. Nous avons effectué une méta-analyse d’essais comparatifs randomisés comparant les aminoglycosides / β-lactamines à la β-lactamine en monothérapie et ayant rapporté des données sur l’émergence d’une résistance primaire et / ou le développement d’une surinfection, d’un échec thérapeutique, d’un traitement Les données de cette méta-analyse ont été identifiées à partir de la base de données PubMed, de la base de données Current Contents, du registre central Cochrane des essais contrôlés et de la mortalité références dans les articles pertinentsRésultats Un total de RCTs ont été inclus dans l’analyse β-Lactam en monothérapie n’était pas associée à une plus grande émergence de la résistance que l’odin ratio de combinaison aminoglycoside / β-lactame [OR],; % intervalle de confiance [IC], – En fait, la β-lactam en monothérapie était associée à moins de surinfections OU,; % CI, – et moins d’échecs de traitement OU,; % IC, – Taux d’échec du traitement attribuables à l’émergence de la résistance OU; % CI, -, échec du traitement attribuable à une surinfection OU; % IC, -, mortalité toutes causes confondues pendant le traitement OU,; % IC, -, et la mortalité due à l’infection OU,; % CI, – ne présentait pas de différence significative entre les schémas thérapeutiques. Conclusions Par rapport à la monothérapie aux β-lactamines, l’association aminoglycoside / β-lactame n’était pas associée à un effet bénéfique sur le développement de la résistance aux antimicrobiens parmi les isolats initialement sensibles aux antibiotiques

La thérapie antimicrobienne combinée a été essayée pour la gestion d’une variété de maladies infectieuses, principalement parce que les médicaments avec différents mécanismes d’action peuvent agir synergiquement, c’est-à-dire une diminution de la CMI de chaque médicament lorsqu’ils sont testés ensemble contre un agent pathogène in vitro. Le premier exemple réussi d’utilisation clinique de combinaisons d’agents antimicrobiens a été le traitement des infections dues à Mycobacterium tuberculosis, pour lesquelles la thérapie combinée a diminué le taux de développement de la résistance à la rifampicine. Plus tard, la même approche a été utilisée pour la prise en charge de l’endocardite à valve prothétique due aux espèces de Staphylococcus La justification de l’utilisation d’associations aminoglycoside / β-lactame pour retarder ou prévenir l’émergence de la résistance aux antimicrobiens a été développée. Au début et au milieu des années Depuis lors, la pratique de l’utilisation d’aminoglycoside / β-lactam Cependant, des données récentes ont remis en question l’effet bénéfique postulé des combinaisons aminoglycoside / β-lactame sur plusieurs résultats, y compris leur efficacité pour guérir l’infection et diminuer la mortalité [ Nous avons essayé d’évaluer si l’ajout d’un aminoside à un régime de β-lactamines a un effet sur le développement de la résistance aux antimicrobiens chez les patients non neutralisés hospitalisés avec des infections graves. Ainsi, nous avons réalisé une méta-analyse des essais contrôlés randomisés disponibles. ECR qui ont examiné l’utilisation de la monothérapie β-lactame par rapport à l’association aminoglycoside / β-lactame et présenté des données concernant l’émergence d’organismes résistants aux antimicrobiens pendant le traitement ou pendant la période de suivi

Méthodes

Sources de données Les études pertinentes pour notre méta-analyse ont été identifiées à partir des recherches dans la base de données PubMed, la base de données Current Contents, le registre central Cochrane des essais contrôlés et les références d’articles, y compris les articles de revue. résistance, «susceptibilité», «synergie», «β-lactame», «aminoglycoside», «essai clinique» et «essai contrôlé randomisé» Sélection de l’étude Deux examinateurs indépendants ont effectué des recherches documentaires et examiné les études pertinentes identifiées données sur l’efficacité et la toxicité Une étude a été jugée éligible si elle était un ECR, elle a comparé la β-lactamine en monothérapie à l’association d’un aminoglycoside avec un β-lactame pour le traitement de l’infection chez des patients hospitalisés, elle a examiné le développement de c’est-à-dire, un changement à un phénotype plus résistant d’isolats bactériens, il a étudié l’efficacité de la thérapie a Le taux de mortalité, il a été réalisé avec des patients adultes, il a été écrit en anglais, et il a été publié après Janvier Les deux études avec des conceptions aveugles et ceux avec des conceptions non aveugles ont été inclus dans l’analyse Essais expérimentaux et études axées sur pharmacokinetic et / Les données suivantes ont été extraites de chaque étude: année de publication, contexte clinique, population de patients, nombre de patients, agents antimicrobiens et doses. Les données ont été extraites par des évaluateurs indépendants Tout désaccord entre les évaluateurs a été résolu par consensus lors de réunions impliquant tous les auteurs. Résultats Le résultat principal de l’analyse était l’émergence de la résistance aux antimicrobiens, c’est-à-dire la proportion de patients quels isolats bactériens sont devenus Il a été considéré qu’un organisme n’a développé de résistance que s’il ressort clairement de l’étude qu’il a été réisolé et que sa sensibilité a évolué vers un phénotype plus résistant, à savoir: , initialement sensible à intermédiaire ou résistant, ou initialement intermédiaire à résistant Les résultats secondaires de l’analyse étaient le développement de la surinfection, c.-à-d. l’isolement d’un pathogène présumé responsable d’une infection d’une espèce différente du pathogène initialement isolé, échec du traitement aucune réponse au traitement, aucune amélioration clinique, détérioration clinique ou décès par infection, échec du traitement attribuable à l’émergence de la résistance, échec du traitement attribuable à la surinfection, mortalité toutes causes confondues et mortalité due à l’infectionAnalyse des données et méthodes statistiques les analyses ont été effectuées en utilisant le logiciel de méta-analyste Joseph Lau; Tufts University School of Medicine, Boston, MA L’hétérogénéité entre les études a été évaluée en utilisant un test χ; une valeur P de & lt; Le biais de publication a été évalué par la méthode de l’entonnoir à partir du test d’Egger Les OR regroupés et les CI pour tous les résultats primaires et secondaires ont été calculés à l’aide de la méthode fixe de Mantel-Haenszel. effets et les modèles à effets aléatoires DerSimonian-Laird Pour toutes les analyses, les résultats du modèle à effets fixes ne sont présentés que lorsqu’il n’y a pas d’hétérogénéité entre les études; sinon, les résultats du modèle à effets aléatoires sont présentés. Les résultats déclarés des résultats des études analysées ont été pondérés par l’inverse de leur variance avec le modèle à effets fixes.

Résultats

Sélection des études Nous avons identifié des études pertinentes comparant les résultats pour les patients recevant une β-lactamine en monothérapie avec les résultats pour les patients recevant une association aminoglycoside / β-lactamines. Trente-six études évaluables ont été publiées pendant – , et des études ont été publiées jusqu’en octobre. Treize études ont été exclues de l’analyse plus approfondie pour diverses raisons: les études ont été exclues parce qu’ils ont examiné la prophylaxie périopératoire anti-infectieuse [,,,,,,], ont été exclus parce qu’ils ont été réalisés avec des patients immunodéprimés [,,] ont été exclues parce qu’il s’agissait d’un essai comparatif mais non randomisé , et ont été exclues parce que l’aminoglycoside étudié a été administré par voie endotrachéale Des études restantes ont été exclues après un examen attentif des données déclarées, car elles ne présentaient pas de données spécifiques concernant l’émergence de la résistance aux antibiotiques de l’étude Deux autres études ont été exclues parce qu’il n’était pas clairement indiqué si les isolats résistants aux antimicrobiens étaient de la même espèce que les pathogènes initiaux, c.-à-d. émergence de résistance ou isolats résistants d’espèces différentes Par exemple, la surinfection a eu lieu Par la suite, les ECR ont été évaluables pour une analyse plus approfondie des données concernant les résultats primaires ou secondaires de nos tables de méta-analyse et [,,,,,,]

Tableau View largeTélécharger des données sur l’émergence de la résistance aux antimicrobiens et de la surinfection à partir des essais contrôlés randomisés inclus dans l’analyseTable View largeTélécharger des données sur l’émergence de la résistance aux antimicrobiens et de la surinfection à partir des essais contrôlés randomisés inclus dans l’analyse

Tableau View largeTélécharger les données sur la mortalité et les échecs thérapeutiques des essais contrôlés randomisés inclus dans l’analyseTable View largeTélécharger des données sur la mortalité et l’échec du traitement des essais randomisés et contrôlés inclus dans l’analyseEmergence de la résistance Analyse des données des ECR incluses dans notre étude n’a montré aucune différence dans l’émergence de la résistance aux antimicrobiens entre la monothérapie β-lactame et l’association aminoglycoside / β-lactame. % CI, – Une analyse par sous-ensemble des ECR qui utilisaient le même β-lactame dans les deux essais n’a pas montré de résultats différents.,% CI, – La figure montre l’étude individuelle et les OR groupés, ainsi que leurs% CI pour l’émergence de la résistance aux antimicrobiens au cours de la monothérapie par les β-lactamines, par rapport aux combinaisons d’aminoglycosides et de β-lactamines

Figure View largeTélécharger la diapositive L’émergence de la résistance aux antimicrobiens dans les essais comparatifs randomisés comparant la β-lactamine à la combinaison aminoglycoside / β; -lactame La taille de chaque carré correspond à la proportion d’information donnée par chaque essai. Ligne verticale, point d’émergence sans différence résistance antimicrobienne entre les régimes; lignes horizontales, CI%; carrés, ORs; Diamond, pooled OU pour toutes les études Groupe d’étude GA, allemand et autrichien Imipenem / Cilastin Study GroupFigure View largeTélécharger la diapositiveÉmergence de la résistance aux antimicrobiens dans des essais contrôlés randomisés comparant la monothérapie aux β-lactamines avec la thérapie combinée aminoglycoside / β; -lactame La taille de chaque carré proportion d’information donnée par chaque essai Ligne verticale, point «pas de différence» dans l’émergence de la résistance aux antimicrobiens entre les régimes; lignes horizontales, CI%; carrés, ORs; Le groupe d’étude sur l’imipénème et le cilastin a fourni des données sur le développement de la résistance chez différentes espèces microbiennes. Les taux respectifs d’émergence de résistance pour les principaux agents pathogènes dans la monothérapie et le groupe de traitement combiné étaient les suivants: Pseudomonas aeruginosa,% d’isolats contre% d’isolats P =; Espèces de Pseudomonas,% d’isolats contre% d’isolats P =; Espèces de Klebsiella,% d’isolats contre% d’isolats P =; Espèces de Proteus,% d’isolats contre% d’isolats P =; Espèces d’Acinetobacter,% d’isolats contre% d’isolats P =; et Staphylococcus aureus,% d’isolats versus% d’isolats P = Développement de la surinfection Sept ECR ont rapporté des données sur les surinfections pendant la période d’étude dans chaque groupe d’étude Les résultats de l’analyse des surinfections pour les études individuelles et les données combinées sont présentés avec la β-lactam en monothérapie a été associé à un nombre inférieur de surinfections par rapport à l’association OR / aminoglycoside / β-lactame; % CI, – Une analyse par sous-ensemble des ECR qui utilisaient le même β-lactame dans les deux essais a également montré des résultats en faveur de la monothérapie β-lactame, comparé à l’association aminoglycoside / β-lactame OU; % CI, –

Figure Vue largeDownload slideDéveloppement de superinfections dans des essais contrôlés randomisés comparant β-lactam monothérapie à un traitement combiné aminoglycoside / β-lactame La taille de chaque carré indique la proportion d’informations données par chaque essai. Ligne verticale, point «pas de différence» dans le développement des surinfections entre les régimes; lignes horizontales, CI%; carrés, ORs; Développement de superinfections dans des essais contrôlés randomisés comparant la monothérapie aux β-lactamines à la thérapie combinant les aminoglycosides et les β-lactamines La taille de chaque carré indique la proportion d’informations données par chaque ligne verticale d’essai, “aucune différence “Point dans le développement de superinfections entre les régimes; lignes horizontales, CI%; carrés, ORs; Échec du traitement dans chaque groupe de traitement a été rapporté dans tous les ECR inclus dans notre étude. L’échec du traitement était moins courant dans le groupe monothérapie par β-lactam que dans le groupe association aminoglycoside / β-lactame, comme indiqué sur la figure A OU, % CI, –

Figure Vue largeDéléchargement de diapositive pour toute raison A, due à l’émergence de la résistance B, ou due à des surinfections C dans des essais contrôlés randomisés comparant la β-lactamine à une association d’aminoglycosides et de β-lactamines. La taille de chaque carré indique la proportion de information donnée par chaque essai Ligne verticale, point “pas de différence” dans le développement des surinfections entre les régimes; lignes horizontales, CI%; carrés, ORs; échec du traitement pour une raison quelconque A, en raison de l’émergence de la résistance B, ou en raison de superinfections C dans des essais comparatifs randomisés comparant β-lactamines et OGM, groupe d’étude Imipenem / Cilastin. monothérapie avec association d’aminoglycosides et de β-lactamines La taille de chaque carré indique la proportion d’informations données par chaque essai. Ligne verticale, point «pas de différence» dans le développement des surinfections entre les régimes; lignes horizontales, CI%; carrés, ORs; Une analyse supplémentaire des données concernant l’échec du traitement a été réalisée dans des études présentant des informations sur les échecs thérapeutiques imputables à l’émergence de la résistance, ainsi que dans des études présentant des informations sur l’échec du traitement. échec du traitement attribuable à la surinfection Aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée en ce qui concerne l’échec du traitement en raison de l’émergence de la résistance OU; % CI, -; figure B ou échec du traitement dû à une surinfection; % CI, -; figure CMortalité La mortalité toutes causes confondues pendant le traitement a été rapportée dans les ECR, tandis que la mortalité attribuable à l’infection était présentée dans les ECR. Aucune différence entre la polythérapie β-lactame et l’association aminoside / β-lactame n’a été trouvée. % CI, -; figure A ou mortalité due à l’infection OU; % CI, -; figure B

Figure View largeTélécharger slide Mortalité toutes causes confondues A et mortalité attribuable à l’infection B dans des essais contrôlés randomisés comparant la β-lactam en monothérapie à la polythérapie aminoglycoside / β-lactame La taille de chaque carré indique la proportion d’informations données par chaque ligne verticale d’essai » pas de différence “point dans le développement de superinfections entre les régimes; lignes horizontales, CI%; carrés, ORs; Diamond, pooled OR pour toutes les études GA Study Group, Allemagne et Autriche Imipenem / Cilastin Study GroupFigure View largeTélécharger slide Mortalité toutes causes A et mortalité attribuable à l’infection B dans des essais contrôlés randomisés comparant la β-lactam en monothérapie à l’association aminoglycoside / β-lactame La taille de chaque carré indique la proportion d’information donnée par chaque essai. Ligne verticale, point «pas de différence» dans le développement des surinfections entre les régimes; lignes horizontales, CI%; carrés, ORs; diamant, groupé OU pour toutes les études GA Study Group, German et Austrian Imipenem / Cilastin Study Group

Discussion

Il est important de noter que la plupart des ECR ont testé un β-lactame différent dans les groupes de traitement comparés. Par conséquent, on peut affirmer que le développement de la résistance a été influencé par les différentes β-lactamines présentes dans le groupe traité. Les résultats de l’analyse des données sur l’émergence de la résistance à partir d’études dans lesquelles le même β-lactame a été administré dans les deux groupes d’étude ont montré Des études similaires comparant les ECR disponibles comparant la monothérapie par β-lactamines à la combinaison d’aminoglycosides et de β-lactamines portaient principalement sur l’efficacité, la toxicité et la mortalité. Ces ECR n’ont pas été conçus spécifiquement. étudier l’émergence de la résistance aux antimicrobiens et n’a pas inclus l’émergence de la résistance aux antimicrobiens des principaux résultats de l’analyse Par la suite, la méthodologie pour étudier ce résultat n’était pas la même dans les ECR inclus. Plus précisément, il y avait une variation considérable entre les ECR concernant la durée de la période de suivi et la fréquence des tests microbiologiques de suivi. En outre, bien que les résultats chez les patients recevant β-lactam en monothérapie ou association d’aminoglycoside / β-lactame ont été comparés dans & gt; études, seules les études remplissent les critères d’inclusion dans notre analyse On peut aussi critiquer le fait que toutes ces études ont été publiées & gt; Il faut souligner que la résistance est un phénomène en évolution constante, ce qui rend difficile l’interprétation des résultats des ECR réalisés avec une différence de temps d’un an ou plus. En fait, nos données semblent indiquer qu’un taux plus faible d’émergence d’antimicrobiens Une autre limite notable de notre étude est le fait que le typage génétique et / ou moléculaire des isolats bactériens initiaux et des isolats de la même espèce qui ont été isolés à nouveau au cours de l’étude et qui ont révélé résistance développée n’a été réalisée dans aucun des ECR évaluables Ainsi, nous ne pouvons pas faire une déclaration précise que l’isolement d’un micro-organisme résistant aux antimicrobiens représente, dans tous les cas, émergence de résistance dans le même organisme et non un autre clone différent Espèces microbiennes Dans des études prospectives qui ont examiné les facteurs de risque de développement d’une résistance aux bactéries Enterobacter mia et l’infection à Pseudomonas , le typage moléculaire et l’électrophorèse en champ pulsé ont révélé que les isolats à sensibilité altérée étaient des clones de l’isolat initial en% et en% des cas, en dépit de ces limites. de l’association aminoglycoside / β-lactame vs β-lactam en monothérapie sur l’émergence de la résistance aux antibiotiques Les données ne confirment pas l’effet bénéfique de l’association aminoglycoside / β-lactame par rapport à la monothérapie β-lactamine en ce qui concerne ce résultat. , les données de plusieurs études n’apportent pas de preuves à l’appui de la croyance largement répandue parmi les cliniciens que les associations aminosides / β-lactamines conduisent à de meilleurs résultats que la monothérapie par β-lactamines dans diverses populations et contextes Toutes les méta-analyses récentes des ECR examinant divers résultats , y compris l’efficacité et la toxicité, favorisent l’utilisation de la monothérapie β-lactame au lieu de l’aminoglycoside / β-lac combinaison de tam et al et Paul et al ont démontré l’innocuité et l’efficacité de l’association aminoglycoside / β-lactame par rapport à la monothérapie par β-lactamines chez les patients neutropéniques fébriles Paul et al sont arrivés à la même conclusion En outre, Safdar et al ont également rapporté qu’il n’y avait pas de bénéfice pour l’association aminoglycoside / β-lactame comparé à la monothérapie par β-lactam, dans une méta-analyse d’études d’observation et d’ECR impliquant des patients. avec une bactériémie due à des agents pathogènes à Gram négatif Il convient de noter que l’association aminoglycoside / β-lactame peut avoir une certaine valeur dans des sous-groupes spécifiques de patients infectés, tels que ceux atteints de bactériémie à Pseudomonas et ceux atteints de bactériémie à Klebsiella En conclusion, une méta-analyse des données des ECR pertinents n’a montré aucun effet protecteur sur l’émergence de la résistance aux antimicrobiens pour l’aminoglycoside / β-lacta Comparé à la monothérapie au β-lactame Plusieurs études de laboratoire et cliniques ont montré que l’émergence d’une résistance aux β-lactamines avec divers mécanismes peut survenir pendant le traitement avec cette classe d’agents antimicrobiens. Cependant, nos données n’appuient pas la croyance selon laquelle l’addition d’un aminoglycoside à un régime de traitement au β-lactame est une solution probable à ce problème

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits