Entérocoques non sensibles à la daptomycine: un nouveau défi pour les cliniciens

La daptomycine est le seul antibiotique ayant une activité bactéricide in vitro contre Enterococcus ERV résistant à la vancomycine approuvé par la Food and Drug Administration FDA Les données sur l’émergence potentielle de la non-susceptibilité à la daptomycine chez les entérocoques restent limitées Nous avons systématiquement examiné les publications d’isolats d’entérocoques Sur la base des seuils de sensibilité approuvés par le CLSI, la daptomycine a une activité in vitro contre plus de 100% des isolats d’entérocoques. Moins de% des isolats d’entérocoques étaient non sensibles à la daptomycine, avec un minimum de daptomycine non détectable. concentrations inhibitrices MICs & gt; La prévalence de la non-susceptibilité des isolats d’ERV à la daptomycine peut être surestimée en raison de la propagation d’isolats apparentés au clonage dans les établissements de santé. Les cliniciens doivent être conscients de la possibilité d’une non-susceptibilité à la daptomycine. traitement

La résistance aux antimicrobiens est un problème de santé publique grandissant et les agents pathogènes multirésistants tels que les entérocoques résistants à la vancomycine augmentent dans le monde Les options thérapeutiques actuellement disponibles pour le traitement des infections à ERV mettent l’accent sur la nécessité de nouveaux agents antimicrobiens. La daptomycine, un lipopeptide cyclique approuvé pour le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous et de l’infection de la circulation sanguine par Staphylococcus aureus, est le seul antibiotique ayant une activité bactéricide in vitro contre la bactérie. Les ERV approuvés par la Food and Drug Administration FDA Les données concernant l’émergence potentielle de la non-susceptibilité à la daptomycine chez les entérocoques restent limitées Ici, nous examinons systématiquement la littérature publiée pour les cas d’entérocoques non sensibles à la daptomycine DNSE

Méthodes

Nous avons effectué une recherche bibliographique dans PubMed et EMBASE jusqu’en avril en utilisant les termes médicaux MeSH «daptomycine», «entérocoque», «ERV» et «résistance» pour les articles qui ont signalé des isolats d’Enterococcus non sensibles à la daptomycine. En outre, les références citées dans ces articles ont été examinées afin d’identifier des rapports supplémentaires d’isolats d’Enterococcus avec des concentrations minimales inhibitrices de daptomycine CMI & gt; μg / mL, déterminé par dilution en bouillon ou Etest, ou une zone d’inhibition & lt; mm par diffusion de disque, ont été considérés comme non sensibles, selon le Clinical Laboratory Standards Institute CLSI; Selon les critères d’interprétation de la FDA, le seuil de non-sensibilité de la daptomycine mg / L n’est disponible que pour l’Enterococcus faecalis sensible à la vancomycine Le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens EUCAST n’a pas publié de critères d’interprétation pour entérocoques et daptomycine

RÉSULTATS

De à travers, nous avons identifié des études rapportant DNSE Tableau supplémentaire De ces isolats,% étaient ERV ,% étaient entérocoques sensibles à la vancomycine VSE [,,], et en% cas, la susceptibilité à la vancomycine n’a pas été signalée. trente-deux isolats% étaient Enterococcus faecium [,,, -, -, -],% étaient E faecalis [, -,,,],% étaient d’autres espèces d’Enterococcus et en% l’espèce Enterococcus était non signalé Le pays d’origine a été documenté pour% de ces isolats, y compris% rapporté d’Asie [,,],% d’Europe [,,,], et% d’Amérique du Nord [-,, -, -,] l’âge et le sexe des patients sources ont été documentés dans les seuls cas; l’âge moyen était des années, et de% patients étaient des femmes [-,,, -] Le type d’infection a été documenté dans les cas [-, -,,, -] et dans tous les cas était BSI, y compris l’endocardite en% Dans de grandes études, l’incidence de la non-susceptibilité à la daptomycine était de% d’isolats d’Enterococcus et% d’isolats d’Enterococcus Dans une étude en Amérique du Nord,% de E faecalis,% de E faecium,% de Cependant, des études en Asie et en Europe ont rapporté une incidence beaucoup plus élevée de non-susceptibilité à la daptomycine parmi les isolats d’E faecium% -% et%, respectivement. Certains de ces isolats ont été soupçonné d’être clonale, mais cela n’a pas été confirmé La prévalence de la non-susceptibilité à la daptomycine était de%; plage% -% pour les isolats VSE [,,,],% /; plage% -% pour les isolats d’ERV [,,,],% de; range% -% pour E faecium [,,,,,,,, -] et% /; plage% -% pour les isolats d’E faecalis [,,] La prévalence globale de la non-susceptibilité à la daptomycine pour tous les isolats d’Enterococcus était de%; Les méthodes microbiologiques utilisées pour déterminer la susceptibilité à la daptomycine dans les isolats d’Enterococcus à partir des études Tableau supplémentaire inclus microdilution en milieu de référence BMD% [,,,, -, -], dilution en gélose% , Etest% [,,,,,, ], et la diffusion du disque% [,,] Seules les études ont déterminé les CMI par les méthodes de diffusion et de dilution Tableau complémentaire [,,,,] Dans les cas, E faecium a développé la daptomycine non-susceptibilité de novo, sans utilisation documentée la durée de l’administration de daptomycine avant l’isolement du DNSE a été rapportée dans les seuls cas et variait de – jours moyen, jours [-,, -] La dose de daptomycine était mg / kg / jour, et mg / kg tous les h chez les patients recevant une hémodialyse [,,,] Traitement des isolats de DNSE a été rapporté dans les cas Linezolid a été utilisé dans les cas [,,,], ampicilline et gentamicine dans le cas , et linézolide et ampicilline à forte dose dans le cas de la daptomycine-nonsusceptible DNS E faecium isolats avec les données disponibles sur la sensibilité à l’ampicilline [, -,,,,], les isolats étaient résistants à l’ampicilline in vitro [, -,,,,] Cependant, dans une étude, ces isolats DNSE sensibles à l’ampicilline étaient clonalement Si les isolats clonaux en double sont exclus, seulement% des isolats de DNS E faecium étaient sensibles à l’ampicilline in vitro Les données disponibles sur la sensibilité à l’ampicilline ont été trouvées uniquement dans les isolats de DNS E faecalis, et ces deux isolats étaient sensibles à l’ampicilline [, ] Tableau supplémentaire Le résultat clinique de l’infection par DNSE a été rapporté dans les seuls cas [-,, -] avec un échec clinique et microbiologique rapporté dans tous les cas, y compris les cas d’endocardite entraînant la mort malgré un traitement alternatif

DISCUSSION

On sait peu de choses sur la fréquence de l’émergence des espèces DNSE Bien que des études in vitro suggèrent qu’il est peu probable que la résistance à la daptomycine se développe in vitro [, -], des cas de DNSE suggèrent qu’il s’agit d’un problème clinique émergent. et les résultats, n’ont pas été fréquemment rapportés, de nombreuses infections associées à l’isolement des infections DNSE étaient profondes – en particulier l’infection sanguine et l’endocardite, où il y a une charge bactérienne lourde et la pénétration du médicament peut être limitée. des espèces d’Enterococcus avec MIC & gt; Cette prévalence surestime vraisemblablement la prévalence réelle de la non-susceptibilité à la daptomycine chez les entérocoques en raison du biais de déclaration et de la transmission possible d’isolats liés au clon dans les rapports d’un seul établissement Cependant, on manque de données sur les isolats d’Enterococcus. Les études in vitro ont montré une susceptibilité presque uniforme de la daptomycine contre les souches E faecium et E faecalis résistantes à la vancomycine avec une CMI de – μg. / mL Les distributions de CIM de daptomycine pour les souches d’Enterococcus résistantes à la vancomycine sont presque identiques à celles des souches sensibles à la vancomycine

Mécanismes de la non-susceptibilité à la daptomycine dans les isolats d’entérocoques

La daptomycine possède un mécanisme d’action unique qui cible la membrane bactérienne en présence de calcium Aucune résistance croisée avec d’autres classes d’agents antimicrobiens n’a été documentée, ce qui en fait une option pour le traitement des infections causées par des organismes Gram-positifs multirésistants. Les mécanismes de non-susceptibilité à la daptomycine n’ont pas été caractérisés, mais le risque de transfert génique des déterminants de la résistance à la daptomycine a été soulevé comme une menace potentielle . Chez S aureus, la microcuminosité de la daptomycine est associée à des altérations de la dynamique des phospholipides membranaires. Cette charge peut ensuite empêcher la perméabilisation de la membrane par des complexes daptomycine-calcium qui entraînent une dépolarisation membranaire. Cette modification du profil phospholipidique membranaire peut également permettre une résistance accrue aux peptides cationiques de défense de l’hôte. , ces mécanismes exacts ne semblent pas Identique pour les entérocoques, car les gènes identifiés dans S aureus associés à la nonaptabilité à la daptomycine, mprF, yycG et rpoB, ne sont pas altérés chez les isolats d ‘E faecium non sensibles à la daptomycine Bien que le mécanisme de résistance reste à déterminer chez les entérocoques, Une diffusion réduite de la daptomycine dans la bactérie due à l’épaississement des parois cellulaires des isolats résistants à la vancomycine a été proposée En effet, l’émergence d’hétérorésistance à la daptomycine suite à l’exposition à la vancomycine a été décrite pour S aureus . Les entérocoques La daptomycine a montré un faible taux de résistance spontanée Parmi les entérocoques, aucun mutant spontanément résistant d’E faecium n’a été isolé in vitro A notre connaissance, il existe seulement des cas de non-susceptibilité spontanée à la daptomycine en clinique. Enterococcus isolats provenant de patients sans exposition documentée préalable à l’agent De même, l’exposition à d’autres clas La résistance à la vancomycine, à la teicoplanine, à la quinupristine / dalfopristine ou à la pénicilline parmi les isolats à Gram positif n’a pas eu d’effet sur l’activité de la daptomycine

Méthodes utilisées pour déterminer la non-susceptibilité des isolats d’entérocoques à la daptomycine

Bien que la majorité des études incluses aient utilisé la méthode BMD de référence du CLSI pour déterminer la susceptibilité à la daptomycine, des études ont utilisé Etest [,,,,,,] et des études ont utilisé la méthode de diffusion du disque. Les résultats MIC obtenus par Etest et BMD ont été documentés pour S aureus Dans une étude aux Centers for Disease Control et prévention Atlanta, GA, les valeurs de CMI par Etest ont tendance à être plus logarithmique que les valeurs MIC par microdilution en bouillon Dans une étude comparant la BMD de référence CLSI et Etest pour l’utilisation de la daptomycine dans les souches Enterococcus spp.,% des valeurs de la CMI Etest étaient identiques ou dans une dilution double des CMI déterminées avec la BMD Une étude comparant la BMD à Etest chez les entérocoques a montré que % des valeurs de la CMI de l’Etest et de la DMO variaient de plus d’une dilution Parmi ces isolats,% avaient des CMI de μg / mL par Etest comparativement à% d’isolats par BMD. De plus, l’isolat% avait un Johnson et al ont trouvé un accord global plus élevé entre les valeurs de Etest et de BMD MIC qui pourrait refléter l’utilisation de la gélose Iso-Sensitest Plusieurs études ont montré que la concentration de Ca peut affecter les résultats obtenus par des tests de sensibilité in vitro, et une stricte adhérence aux protocoles CLSI BMD et BioMerieux Etest est requise Les concentrations de calcium sont connues pour fluctuer entre les lots de production de gélose Mueller Hinton, ce qui peut expliquer les CMI élevées obtenues par Etest En outre, l’interprétation des CIM de daptomycine par Etest n’est pas triviale et peut être associée à des CMI plus élevées. Généralement, Etest a tendance à produire des CMI de daptomycine plus élevées que la DMO Il est recommandé d’utiliser une seconde méthode. & gt; μg / mL Fait intéressant, selon le CLSI, la diffusion sur disque n’est pas fiable pour tester la sensibilité à la daptomycine des entérocoques À notre connaissance, il n’existe pas de grandes études sur les tests de sensibilité à la daptomycine des isolats d’Enterococcus BioMérieux Vitek, BD Phoenix ou TREK Sensititre Une étude multicentrique a comparé l’agar de référence CLSI et la microdilution en bouillon à Vitek contre les staphylocoques au centre, et a trouvé% accord global entre Vitek, la dilution en gélose et les méthodes de dilution du bouillon. La performance de la daptomycine sur le système de susceptibilité Sensititre, en utilisant la méthode de lecture automatisée ou manuelle, était équivalente à sa performance en utilisant la méthode de référence de microdilution NCCLS D’autres études sont nécessaires sur la comparaison des performance des tests de susceptibilité à la daptomycine sur les principales machines commerciales us EtestClearly, la reproductibilité des résultats avec l’utilisation de différentes méthodes microbiologiques n’a pas été évaluée de manière adéquate

Options de traitement pour les isolats de DNSE

Les données présentées ici suggèrent qu’une dose de daptomycine de mg / kg doit être utilisée avec précaution pour traiter une infection entérococcique grave en raison du risque de non-susceptibilité à la daptomycine. Cette hypothèse est confirmée par des études antérieures montrant le développement d’une non-susceptibilité à la daptomycine. micro-organismes positifs qui ont été traités avec des doses de daptomycine de mg / kg Une approche pour diminuer le développement de la non-susceptibilité à la daptomycine consiste à utiliser des doses supérieures à celles actuellement approuvées pour une utilisation clinique, par ex. l’infection entérococcique n’est pas encore établie; cependant, la posologie journalière à mg / kg en l’absence d’insuffisance rénale a été le schéma posologique le plus courant. Lorsque la daptomycine a été testée contre des isolats d’entérocoques multirésistants, des modèles pharmacodynamiques in vitro avec des végétations endocardiques simulées ont montré que les mg / kg / jour Une augmentation des doses de daptomycine en mg / kg par jour a démontré que l’augmentation des doses de daptomycine en mg / kg par jour surmontait la sélection de la résistance à la fois in vitro et chez l’animal. Chez l’homme, les doses de daptomycine allant jusqu’à mg / kg pendant plusieurs jours semblent être bien tolérées et pourraient potentiellement réduire le risque de développement d’une non-susceptibilité et d’échec du traitement dans les régions profondes. infections saines ou complexes Cependant, le profil d’innocuité avec un traitement prolongé à forte dose n’est pas bien connu. Une autre approche potentielle pour réduire le développement La daptomycine a des synergies in vitro variables avec d’autres antibiotiques contre S aureus résistant à la méthicilline MRSA [, -] et Enterococcus spp, y compris VRE [,,,] Synergies entre la daptomycine et d’autres antibiotiques, y compris les β-lactamines et les aminoglycosides, mais les données concernant l’efficacité clinique des associations avec d’autres antibiotiques restent rares Tableau supplémentaire [,,,] Il est de plus en plus évident que la combinaison de daptomycine et d’ampicilline est importante pour le traitement des Des cas d’infections DNSE avec des cultures positives persistantes Sakoulas et al ont récemment démontré que l’ampicilline peut altérer la charge de surface des souches non sensibles à la daptomycine et rendre apparemment l’organisme plus susceptible de se lier à la daptomycine. constaté que la majorité des isolats de DNS E faecium sont résistants à l’ampicilline, ce β-lac tam peut être essayé en combinaison avec la daptomycine pour traiter les infections à DNS E faecium , mais d’autres études sont nécessaires pour confirmer ces observations. D’autres études in vitro et in vivo sur des schémas contenant de la daptomycine combinée à d’autres antibiotiques sont nécessaires pour mieux comprendre le mécanisme. de synergie et d’utilisation clinique potentielle

LIMITES

Cette revue a plusieurs limites Les biais de publication et d’autres biais inhérents aux rapports d’un seul établissement peuvent sous-estimer ou surestimer la prévalence du DNSE et son association avec la daptomycine Les données cliniques détaillées n’étaient pas disponibles pour la plupart des isolats d’Enterococcus non sensibles à la daptomycine. De plus, la prise en charge optimale de l’infection sévère à DNSE est inconnue. Les études cas-témoins pourraient mieux définir l’association entre le dosage de la daptomycine et l’émergence et la durée du DNSE. des études cliniques prospectives sont nécessaires pour définir la dose optimale de daptomycine pour le traitement des infections graves à ERV

CONCLUSIONS

Les mécanismes de non-susceptibilité à la daptomycine n’ont pas été caractérisés et peuvent ne pas être identiques à ceux de S aureus. Les cliniciens doivent être conscients de la possibilité d’apparition de souches d’entérocoques non sensibles à la daptomycine, en particulier associées au traitement de la daptomycine. Les données présentées ici suggèrent qu’une dose de daptomycine de mg / kg doit être utilisée avec précaution pour traiter une infection entérococcique grave en raison du risque de non-susceptibilité à la daptomycine. La daptomycine étant l’un des rares agents microbiologiquement actifs contre la Enterococcus multirésistant aux médicaments, d’autres études bien conçues axées sur l’efficacité clinique de la daptomycine pour les infections causées par ces agents pathogènes, en particulier pour les infections sanguines, sont requises. Soutien financier RH a reçu des subventions de Cubist Pharmaceuticals DU a consulté pour TyRx Pharma et est un conférencier rémunéré pour Cubist Pharmaceuticals DP a été conférencier rémunéré pour Cubist Pharmaceuticals Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit