Étude prospective, randomisée sur les patients hospitalisés du métronidazole par voie orale versus le métronidazole par voie orale et la rifampicine pour le traitement de l’épisode primaire de diarrhée associée à Clostridium difficile

Contexte À ce jour, aucun essai randomisé portant sur l’utilisation de la rifampicine adjuvante en plus du métronidazole pour le traitement de la diarrhée associée à Clostridium difficile n’a été signalé. La rifampine possède une excellente activité in vitro contre le C difficile et pénètre dans les matières cellulaires où les était une étude prospective, randomisée, en simple aveugle de patients comparant le traitement par métronidazole seul versus traitement par métronidazole et rifampine pendant des jours pour traiter la diarrhée associée à l’épisode primaire confirmé C en laboratoire. Vingt patients ont été randomisés dans le groupe métronidazole et ont été Les données ont été analysées par analyse en intention de traiter en utilisant la méthode de Kaplan-Meier en queue et le test de log-rankResults. Un traitement adjuvant à la rifampicine pendant plusieurs jours, comparé au traitement par le métronidazole seul pendant plusieurs jours, a été associé à un temps médian similaire à l’amélioration des symptômes jours de congé par rapport aux jours; P =, un temps médian similaire à la première rechute jours vs jours; P =, une proportion similaire de patients avec rechute par jour d’étude% vs%; P =, et une proportion similaire de patients présentant des événements indésirables non fatals% vs%; P = Il y avait un nombre significativement plus élevé de décès dans le groupe métronidazole et rifampicine, comparé au groupe métronidazole de patients vs patients; P =, mais il y a eu moins de rechutes confirmées en laboratoire par jour d’étude par rapport à; P = Conclusions Nous concluons qu’il n’y a pas de rôle pour la rifampicine de routine en complément du métronidazole pour les patients hospitalisés atteints de diarrhée associée au C difficile. Les taux de guérison pour les deux groupes de traitement restent trop faibles et de meilleurs traitements sont urgemment nécessaires

Diarrhée associée à Clostridium difficile La DACD est une cause importante de morbidité et de mortalité d’origine communautaire ou hospitalière. Elle est la principale cause de diarrhée contractée en milieu hospitalier et dans les établissements de soins chroniques dans les pays industrialisés. et continuent à augmenterC difficile est un bacille anaérobie gram-positif formant des spores Le risque de colonisation et d’infection est associé à l’altération de la flore entérique normale Le facteur de risque le plus commun est l’utilisation d’antibiotiques à large spectre; cependant, l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques et immunosuppresseurs a également été décrite D’autres facteurs de risque comprennent l’âge avancé, la chirurgie gastro-intestinale, l’utilisation de sondes nasogastriques, l’administration de médicaments antiperistaltiques et l’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons. la maladie en produisant au moins des toxines extracellulaires: la toxine A, qui est une entérotoxine, et la toxine B, qui est une cytotoxine. Les infections gastro-intestinales peuvent aller de la diarrhée légère à la colite potentiellement mortelle. La diarrhée est résolue sans traitement antimicrobien spécifique chez% -% des patients atteints de DACD Pour une maladie grave, un traitement antimicrobien contre le C difficile est nécessaire pour prévenir les complications coliques causées par la bactérie. Dans la majorité des cas, le métronidazole est considéré être le médicament de choix Les rechutes, cependant, se produisent fréquemment chez les patients traités par le métronidazole, à taux de% -% L’utilisation systématique de la vancomycine, similaire au métronidazole en termes d’efficacité et de taux de rechute, a été découragée en raison du coût et du développement potentiel d’entérocoques résistants à la vancomycine À ce jour, aucun essai randomisé La rifampicine pénètre dans les matériaux cellulaires où les organismes peuvent persister et se lier fortement à l’ARN polymérase, ce qui inhibe la synthèse de l’ARN. Une série de patients a montré que la vancomycine et la rifampicine étaient associées à la rifampicine et à la rifampicine. En outre, on a montré que la rifampine possède une excellente activité in vitro contre le C difficile De plus, des rapports anecdotiques indiquent que les cliniciens ont plus de succès dans le traitement des patients atteints de MACD sévère avec le métronidazole et comparé au métronidazole ou à la vancomycine par voie orale. Ces rapports indiquent Par conséquent, nous avons réalisé une étude prospective et randomisée comparant la thérapie avec le métronidazole à la thérapie avec le métronidazole et la rifampicine pour définir le rôle de la rifampicine dans le traitement de la DACAD et de la rifampicine.

Méthodes

Les critères d’inclusion consistaient en un diagnostic de DACD selon la définition de la Society for Healthcare Epidemiology of America. La diarrhée a été définie par la présence des éléments suivants: : selles aqueuses dans une période de -h, selles non formées dans une période -h pendant au moins jours, et pseudomembranes observées à l’examen endoscopique, confirmation en laboratoire de la présence des toxines C et B en utilisant un immunoessai enzymatique Techlab TOX A / B II ; Techlab, et aucune autre étiologie de la diarrhée Exclusion criteffria inclus l’utilisation de traitement antimicrobien pour CDAD pour & gt; h, âge & lt; ans, hypersensibilité connue pour étudier les médicaments, recevoir des médicaments avec une interaction potentielle avec la rifampicine, par exemple, le tacrolimus, la cyclosporine et la warfarine, une maladie hépatique active définie par un taux d’alanine transaminase & gt; U / L, iléus adynamique, mégacôlon toxique, grossesse, diagnostic antérieur de DACD, incapacité d’obtenir l’approbation du médecin de premier recours et incapacité de fournir un consentement éclairé et écrit. Toutes les procédures suivies étaient conformes aux normes éthiques de la St Joseph’s Healthcare et Les comités d’éthique de la recherche de Hamilton Health Sciences et conformément à la déclaration d’Helsinki du consentement éclairé écrit ont été obtenus des patients ou de leurs représentants légaux. Intervention Les patients admissibles ont été randomisés pour recevoir mg de métronidazole par voie orale par jour ou mg de métronidazole par jour. par voie orale et par jour, plus le mg de rifampicine par jour pendant plusieurs jours La randomisation a été générée par ordinateur et le personnel aveugle a inscrit des patients à l’aide d’emballages numérotés. La séquence des numéros de randomisation a été dissimulée jusqu’à la fin de l’étude. potentiel pour les additifs qui peuvent avoir affecté la motilité intestinale; Évaluation de l’efficacité, suivi et mesures des résultats L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité du traitement entre les bras de l’étude. Ceci a été déterminé par des critères cliniques et microbiologiques. Le patient a été considéré comme étant cliniquement guéri s’il est devenu asymptomatique pendant le traitement L’échec clinique a été défini comme des symptômes persistants et des signes après des jours de thérapie antimicrobienne La rechute clinique a été définie comme une récidive de diarrhée en utilisant la définition de Society for Healthcare Epidemiology of America dans la période de suivi Les patients ont été suivis pendant plusieurs jours à partir du moment du recrutement. Les patients ont enregistré un journal quotidien des selles et des symptômes en utilisant le score de selles de Bristol, une mesure validée de la consistance des selles et ont été contactés quotidiennement pendant toute la durée du traitement. et à et jours après l’achèvement du traitement Pendant les visites quotidiennes et les appels téléphoniques, le personnel de l’étude a évalué la conformité en examinant les dossiers médicaux dans lesquels les infirmières enregistraient l’administration des médicaments pour les patients hospitalisés seulement et en discutant avec les patients du nombre de capsules quotidiennes pour les patients hospitalisés et externes. Le coordonnateur a noté le nombre de capsules prises ainsi que la date des doses oubliées et a rappelé aux patients de continuer à prendre les médicaments selon les instructions. Le personnel de l’étude a analysé la pharmacothérapie après la période de traitement en fonction du nombre de capsules administrées. et le nombre de capsules retournées. En plus des contacts de suivi prévus, les patients contactés ont étudié le personnel quand ils avaient des symptômes récurrents; Des échantillons de selles ont été obtenus et envoyés au laboratoire local de microbiologie pour confirmation des toxines C et B par le test immunoenzymatique. Les résultats spécifiques ont été définis comme le temps de résolution des symptômes exprimé en jours, le taux de rechute clinique et les effets indésirables liés au traitement. Les résultats ont été analysés par analyse en intention de traiter, et l’efficacité a été déterminée par l’utilisation de la méthode de Kaplan-Meier et du test de log-rank. Toutes les analyses ont été réalisées. et une valeur P & lt; signification statistique indiquée Le logiciel statistique utilisé pour l’analyse était SPSS, version SPSS. Pour identifier une différence absolue des taux de rechute de% entre les groupes, une taille d’échantillon estimée des patients patients par groupe de traitement était requise pour que l’étude ait effectuée après le recrutement des patients, parce que la période de subvention était terminée et qu’aucun autre financement n’était disponible. L’analyse nous a permis d’évaluer si nous devions demander des fonds supplémentaires ou abandonner l’étude. Nous avons déterminé qu’il était peu probable de démontrer traitement par la rifampicine comme adjuvant du métronidazole pour la DACD; par conséquent, nous avons décidé d’arrêter l’étude

Résultats

Pendant le recrutement des patients de février à mars, un total de diagnostics positifs de DACD ont été rapportés. Un total de patients a été exclu de l’étude, car ils ne remplissaient pas les critères d’inclusion et d’exclusion. dans l’étude Vingt patients ont été randomisés dans le groupe métronidazole et les patients ont été randomisés dans le groupe métronidazole et rifampine. Trente-sept participants étaient hospitalisés et les participants étaient ambulatoires. Les autres caractéristiques des patients étaient similaires entre les groupes de traitement et sont présentées dans le tableau

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients recevant du métronidazole seul et des patients recevant du métronidazole et de la rifampineTable Voir grandDisque de téléchargementCaractéristiques démographiques et cliniques des patients recevant du métronidazole seul et des patients recevant du métronidazole et de la rifampineA% de patients étaient conformes au traitement, défini comme & gt;% Adhérence au traitement d’un jour désigné Les raisons de l’abandon du traitement à l’étude comprenaient les suivantes: maux de tête, douleur épigastrique ou nausées et vomissements; patient mortel; avoir une affection trop instable pour continuer à participer et être retirée par le médecin le plus responsable; et être sorti de l’hôpital sans étude des patients des médicaments Un patient était non conforme aux médicaments de l’étude, et les raisons de la non-observance du patient étaient inconnues Un total de% des patients a complété la période de suivi courbatures et crampes. Les patients sont décédés pendant la période de suivi. Les résultats des groupes de traitement sont présentés dans le tableau. Une analyse de l’intention de traiter a été effectuée et tous les patients ont été analysés pour les résultats de l’étude. patients recevant du métronidazole et de la rifampine P =; Le taux de rechute clinique dans le groupe métronidazole était de% de patients, comparé à% de patients dans le groupe métronidazole et rifampicine. P = Le temps de rechute clinique dans le groupe métronidazole était de jours, comparé aux jours dans le groupe métronidazole et rifampine ; chiffre Le nombre de rechutes confirmées en laboratoire était de% dans le groupe métronidazole, comparé à% dans le groupe métronidazole et rifampine P =; figure

Tableau View largeDownload slideOutcomes selon le groupe de traitement pour les patients recevant du métronidazole seul et les patients recevant du métronidazole et de la rifampineTable View largeDownload slideOutcomes selon le groupe de traitement pour les patients recevant du métronidazole seul et les patients recevant du métronidazole et de la rifampicine

Figure View largeTélécharger kaplan-Meier estimations du délai d’amélioration des symptômes chez les patients recevant du métronidazole seul et les patients recevant du métronidazole et de la rifampicine View largeTélécharger kaplan-Meier estimations du délai d’amélioration des symptômes chez les patients recevant du métronidazole seul et ceux recevant du métronidazole et de la rifampicine

Figure Vue largeTéléchargement de kaplan-Meier du délai de rechute clinique pour les patients recevant du métronidazole seul et des patients recevant du métronidazole et de la rifampineFigure Voir grandTélécharger le graphiqueKaplan-Meier estimation du délai de rechute clinique pour les patients recevant du métronidazole seul et les patients recevant du métronidazole et de la rifampicine

Figure View largeTéléchargement de kaplan-Meier du temps écoulé avant une rechute confirmée en laboratoire chez des patients recevant du métronidazole seul et des patients recevant du métronidazole et de la rifampine View largeTéléchargement de kaplan-Meier du temps écoulé avant une rechute confirmée en laboratoire chez des patients recevant du métronidazole seul et des patients recevant du métronidazole et de la rifampine pas de différence statistiquement significative entre les groupes pour les effets indésirables non fatals Des éruptions cutanées, des nausées et / ou des vomissements ont été observés par% des patients du groupe métronidazole, comparé au% des patients du groupe métronidazole et rifampine. des patients du groupe métronidazole, par rapport à% des patients du groupe métronidazole et rifampicine P = Vomissement a été expérimenté par% des patients du groupe métronidazole, comparé à% des patients du groupe métronidazole et rifampicine P = Rash a été expérimenté par% des patients dans les métrones groupe de dazole, comparé à% de patients du groupe métronidazole et rifampicine P = Au cours de la période de traitement de jour,% de patients sont décédés dans le groupe métronidazole, comparé à% de patients dans le groupe métronidazole et rifampine. après inclusion, y compris% de patients dans le groupe métronidazole et% de patients dans le groupe métronidazole et rifampicine P =, comme indiqué dans le tableau et la figure Un patient dans le groupe métronidazole et rifampine qui est mort, cependant, n’a jamais reçu de rifampicine

Tableau View largeTélécharger la diapositiveMortalité et informations connexes pour les patients recevant le métronidazole seul et les patients recevant du métronidazole et de la rifampineTable View largeTélécharger la diapositiveMortalité et informations connexes pour les patients recevant du métronidazole seul et les patients recevant du métronidazole et de la rifampicine

Figure View largeTélécharger le graphiqueKaplan-Meier estimations du temps de mort pour les patients recevant du métronidazole seul et les patients recevant du métronidazole et de la rifampineFigure Voir grandTélécharger le graphiqueKaplan-Meier estimations du temps de mort pour les patients recevant du métronidazole seul et des patients recevant du métronidazole et de la rifampicine

Discussion

Dans le cadre de cette étude, les patients traités par le métronidazole et la rifampicine, comparativement aux patients traités par le métronidazole seul, ont eu un intérêt similaire à celui du métronidazole ou de la vancomycine. Ces résultats chez les patients recevant du métronidazole sont similaires à ceux décrits ailleurs Cependant, il est possible que certains cas de rechute aient pu être secondaires à des exogènes. réinfection Le métronidazole est bien absorbé après administration orale, et des concentrations élevées sont trouvées dans les selles pendant les épisodes aigus de DACD Le métronidazole a été considéré comme le médicament de choix pour le traitement de la DACAD, et nos résultats n’ont pas démontré de bénéfice thérapeutique avec la rifampicine. Le taux de guérison clinique dans notre étude était de% dans le métronidazole grou p, comparé à% dans le groupe rifampicine et métronidazole Nous avons démontré un taux de guérison clinique inférieur au taux de guérison clinique antérieurement rapporté pour les patients ayant reçu un traitement d’une journée par métronidazole Notre étude a été interrompue prématurément. par conséquent, nous n’avons pas atteint notre taille d’échantillon calculée L’analyse intermédiaire a démontré une très faible probabilité de succès et la possibilité d’un traitement avec la rifampicine adjuvante. Un pourcentage important de notre population étudiée était hospitalisé% avec de multiples comorbidités; par conséquent, nous sommes incapables de généraliser nos résultats aux patients externes ou aux patients moins malades traités pour CDAD, pour qui la thérapie rifampin peut s’avérer bénéfique Le taux de mortalité élevé dans notre population d’étude est probablement dû au fait que les patients étaient âgés et avaient Les patients recevant du tacrolimus, de la cyclosporine ou de la warfarine ont été exclus de l’étude en raison de la capacité de la rifampine à affecter le métabolisme hépatique et à modifier les concentrations sériques des médicaments. En outre, l’état médical ou le traitement d’un patient, par exemple les aliments nasogastriques, peuvent avoir influencé la résolution de la diarrhée et les rapports patients. Dans cette étude, nous avons démontré que le traitement par la rifampicine pendant plusieurs jours était associé au métronidazole seul. avec un temps similaire à symptôme amélioration, un délai similaire à la première rechute et une proportion similaire de patients avec rechute quelques jours après l’enrôlement. Il y a eu moins de rechutes confirmées en laboratoire plusieurs jours après l’enrôlement dans le groupe métronidazole et rifampine, mais cette différence n’était pas statistiquement significative. Similaire entre les bras de l’étude Nous rapportons un plus grand nombre de décès dans le groupe métronidazole et rifampicine, par rapport au groupe métronidazole, mais aucun des décès ne peut être attribué à la combinaison de métronidazole et de rifampine. Nous concluons qu’il n’y a pas de rôle pour la routine Le traitement par la rifampicine comme adjuvant au traitement par le métronidazole Le taux de guérison chez les patients traités par le métronidazole demeure trop faible, en particulier chez les patients hospitalisés, et de meilleurs traitements sont nécessaires de toute urgence

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit Soutien financier La bourse de la Fondation des services aux médecins inc. R-