Évaluation de l’ADN de l’herpèsvirus humain plasmatique comme marqueur des résultats cliniques pendant le traitement antirétroviral pour le sarcome de Kaposi lié au SIDA au Zimbabwe

Contexte L’utilité de l’ADN HHV-plasma de l’herpès humain plasmatique comme marqueur de la réponse au traitement du sarcome de Kaposi associé au syndrome d’immunodéficience acquise dans un contexte africain est inconnue. Méthodes Nous avons mené une étude pilote prospective à l’hôpital Parirenyatwa. pour étudier l’hypothèse selon laquelle la réponse clinique du SIDA-KS est associée à la suppression de l’ADN HHV- La thérapie antirétrovirale ART a été fournie comme coformulation de l’abacavir, lamivudine et zidovudine La réponse clinique a été définie comme survie à la semaine avec résolution complète ou partielle de KS diseaseResults Quatre-vingt-dix participants ART-naïfs hommes et femmes âgés de & gt; les années où l’infection à VIH par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le KS confirmé par biopsie ont été étudiés; % de patients atteints de stade T Cinquante participants ont reçu une chimiothérapie d’appoint La numération médiane des lymphocytes CD a augmenté de cellules / μL au départ à cellules / μL, le taux plasmatique d’ARN VIH a diminué de à & lt; log copies / mL, le niveau d’ADN HHV-plasma a diminué de à & lt; copies / ml, et le taux d’ADN HHV dans les cellules mononucléaires du sang périphérique a diminué de à des copies / cellules P & lt; pour chaque comparaison Il y avait des décès% et des patients perdus de vue au suivi La cause la plus fréquente de décès était l’infection Une réponse clinique de KS s’est produite chez les participants% Prétraitement plasmatique HHV- Taux d’ADN de & lt; copies / mL ont été associés à un plus grand rapport de chances de survie; % Intervalle de confiance, -; P = et un meilleur rapport de cotes de réponse clinique; % Intervalle de confiance, -; P = Conclusions Les réponses tumorales du SIDA-KS après l’initiation du traitement antirétroviral étaient limitées Le niveau plasmatique du HHV-ADN pré-traitement peut être un substitut de la maladie de KS qui nécessite une prise en charge clinique intensive

Le sarcome de Kaposi lié au SIDA Le SIDA-KS est une tumeur maligne fréquente chez les personnes infectées par le VIH de type virus de l’immunodéficience humaine au Zimbabwe, où l’infection par le virus de l’herpès virus VIH et virus HHV est prédominante Amélioration de la réplication du HHV résultant d’une immunosuppression liée au VIH, de cytokines inflammatoires ou d’effets directs des produits géniques du VIH La disponibilité de schémas thérapeutiques antirétroviraux puissants est associée à une diminution spectaculaire de l’incidence du SIDA-KS dans les pays développés En raison des conditions de comorbidité, de la nécessité d’une chimiothérapie concomitante et de taux de mortalité élevés, l’instauration du traitement antirétroviral dans le cadre du traitement du SIDA-KS présente des défis uniques; Au moment de la présentation aux soins cliniques, l’ADN HHV est détecté dans le plasma de% des Zimbabwéens avec un KS-SIDA non traité, ce qui suggère une réplication HHV-lytique significative. La concentration d’HHV-ADN plasmatique est un marqueur de la réponse clinique du SIDA-KS au traitement dans les pays développés , cependant, l’utilité de la mesure de la charge HHV pour prédire la réponse tumorale après l’initiation du TAR dans un contexte africain , à notre connaissance, est inconnue L’objectif de la présente étude était d’évaluer la réponse clinique du SIDA-KS au traitement antirétroviral au Zimbabwe et d’étudier l’hypothèse selon laquelle la réponse clinique est associée à la suppression de la virémie HHV.

Méthodes

sur les lignes directrices du Département de la Santé et des Services Humains des États-Unis, le Medical Research Council du Zimbabwe et le Colorado Multiple Institutional Review Board ont été suivis Tous les patients recevant des soins à l’Hôpital Parirenyatwa Kaposi Sarcome Clinic Harare, Zimbabwe confirmé par l’examen histopathologique D’autres critères d’inclusion incluaient l’âge, & gt; années; présence confirmée d’anticorps anti-VIH; concentration d’hémoglobine, & gt; g / dL; nombre absolu de neutrophiles, & gt; cellules / μL; l’accord de ne pas participer à un processus de conception pendant la participation à l’étude; Naivete ART; aucune réception de chimiothérapie ou de radiothérapie ⩽ jours avant l’entrée dans l’étude; Conception de l’étude L’objectif principal de cette étude de cohorte prospective était de déterminer l’étendue de la résolution clinique de la maladie du SIDA-KS en réponse au traitement antirétroviral et d’examiner si la résolution clinique est associée. Les objectifs secondaires étaient d’identifier les facteurs associés à un traitement efficace du SIDA-KS avec ART et d’évaluer l’effet du TAR sur la survie. ART a été fourni sous forme d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine co-formulés et a été initié le lendemain de l’achèvement du traitement. évaluations de l’entrée Si une toxicité limitant le traitement s’est développée, des médicaments antirétroviraux alternatifs ont été substitués aux composants du schéma thérapeutique initial. La chimiothérapie et / ou la radiothérapie ont été fournies dans le cadre des soins cliniques de routine à la discrétion du médecin traitant. Évaluations cliniques et de laboratoire ont été effectuées à l’étude e semaines, toutes les semaines et toutes les semaines, de semaine en semaine. La sévérité de l’événement indésirable a été évaluée selon des critères établis Des numérations de pilules ont été effectuées à chaque visite et le taux de traitement a été défini comme le rapport des pilules réelles. Le stade clinique KS à l’inclusion a été évalué selon les critères de Krigel et al capillaire. et du groupe d’essais cliniques sur le SIDA ACTG Le stade de Krigel était le suivant: stade I, lésion cutanée unique localement indolente; stade II, lésion monoclonale localement agressive, avec ou sans envahissement ganglionnaire régional; lésions cutanées multiples de stade III ou atteinte généralisée des ganglions lymphatiques, sans KS palatale ou évidence radiographique de KS pulmonaire; au stade IV, les critères KT ACTG palatine ou viscérale étaient les suivants: stade T, lésions confinées à la peau et / ou aux ganglions lymphatiques et / ou maladie orale minimale; stade T, œdème symptomatique associé à une tumeur, ulcération tumorale, KS oral étendu autre que les lésions plates confinées au palais dur ou KS dans toute autre lésion KS non viscérale viscérale ont été évalués et la circonférence des membres atteints a été mesurée à chaque visite. Le taux de Plasma HIV-RNA a été mesuré à l’aide du test Amplicor HIV Monitor, les niveaux d’ADN de Roche HHV- dans les cellules mononucléaires du sang périphérique et les PBMC ont été mesurés en utilisant l’amplification en chaîne par polymérase en temps réel comme décrit. ailleurs Analyse des données La réponse clinique a été définie comme une résolution complète ou partielle de la KS cliniquement apparente à la semaine. La résolution complète a été définie comme l’absence de lésions KS et d’œdèmes liés aux tumeurs pendant un minimum de semaines. La résolution partielle a été définie comme une amélioration de% des lésions KS sans résolution complète. On a estimé que la taille de l’échantillon prévu des participants avait un% de pouvoir de détecter une différence de lecture -log / mL dans le changement du niveau d’ADN HHV entre les répondeurs et les non-répondeurs à un niveau de signification syndrome inflammatoire de reconstitution KS-IRIS a été défini comme toute progression de KS survenue ⩽ semaines après le début du traitement antirétroviral et associée à une numération lymphocytaire CD au moins supérieure à la valeur initiale avant ou au moment de la progression documentée du KS. l’échec du traitement antirétroviral a été défini comme l’incapacité à supprimer ou à ne pas maintenir la suppression du taux plasmatique d’ARN du VIH à & gt; copies / mL après semaine Analyses des taux plasmatiques d’ARN VIH, taux d’ADN HHV plasmatique et taux d’ADN HHV-PBMC utilisés Données log-transformées Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel SAS, version SAS Institute, et ont supposé un niveau de signification de Continuous les variables ont été analysées avec des statistiques non paramétriques et des variables catégorielles par le test exact de Fisher, avec des rapports de cotes OU et des intervalles de confiance% CI ont été calculés pour des variables continues utilisant des catégories au-dessus et au-dessous de la médiane. Toutes les analyses ont été considérées comme exploratoires et n’ont pas été corrigées pour des comparaisons multiples

Résultats

Inscription et suivi des participants à l’étude Quatre-vingt-dix sujets avec des hommes et des femmes atteints du SIDA-SK sont entrés dans l’étude entre juin et mai Tableau et initiation ART 94% des participants% IC%,% rapporté% adhérence, selon le nombre de pilules semaines Après l’instauration du traitement antirétroviral Quatre-vingt-deux participants ont reçu du triméthoprime-sulfaméthoxazole pour la prévention de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii: début du traitement par triméthoprimsulfaméthoxazole avant l’entrée dans l’étude et début de l’étude Trimethoprim-sulfamethoxazole a été interrompu de cellules / μL et pour les participants ayant eu une neutropénie

Tableau View largeTélécharger slideBaseline Caractéristiques de l’étude ParticipantsTable Voir grandDownload slideBaseline Caractéristiques des participants à l’étudeLa chimiothérapie adjuvante a été administrée aux participants% à la discrétion du soignant L’utilisation de la chimiothérapie n’était pas associée au prétraitement stade tumoral KS = stade ACTG T et P = Krigel Les chimiothérapies de stade IV comprenaient la bléomycine et la vincristine% de patients, doxorubicine et vincristine%, bléomycine%, vincristine%, étoposide oral et vincristine% et étoposide oral% La chimiothérapie a été instaurée à une médiane de plusieurs semaines, – semaines après le début du TARV, Vingt-deux participants% ont reçu une radiothérapie adjuvante à une médiane de semaines après le début de l’ARTSurvival Quatorze participants sont décédés et% ont interrompu la participation à l’étude avant les semaines Figure et tableau Onze décès ont été attribués à des infections complications, et deat hs ont été attribués à la progression de KS Les chances de décès étaient plus grandes pendant les premières semaines que pendant les deuxièmes semaines de ART. % CI, -; P =, et le délai médian avant la mort était de quelques semaines Tous les décès au cours des premières semaines suivant l’instauration du TAR ont été attribués à une complication infectieuse Tous les décès attribués à la progression du SK sont survenus pendant des semaines –

Figure Vue largeTableau de Kaplan-Meier de la survie et de la réponse tumorale du sarcome de Kaposi après l’instauration du traitement antirétroviral On a supposé que la ligne continue de survie était confirmée vivante à chaque visite programmée. Les participants qui ont abandonné la participation à l’étude étaient perdus de vue. Au-delà de leur dernière visite d’étude La fraction des participants ayant participé à l’étude et présentant une réponse clinique définie au protocole à chaque visite d’étude est représentée par la ligne pointilléeFigure View largeTélécharger le graphiqueKaplan-Meier courbe de survie et réponse tumorale du sarcome de Kaposi après l’instauration du traitement antirétroviral On a supposé que les participants qui ont interrompu la participation à l’étude ou qui ont perdu la trace du suivi n’ont pas survécu au-delà de leur dernière visite d’étude. La fraction des participants qui ont participé à l’étude et qui ont reçu un protocole défini chaque visite d’étude est indiquée par le pointillé ligne

Table View largeDownload slideDeath, arrêt prématuré de l’étude, et chimiothérapie UseTable View largeDownload slideDeath, arrêt prématuré de l’étude, et utilisation de la chimiothérapieSurvival à semaines a été associée au niveau d’ADN HHV-plasma de prétraitement OU; % CI, -; P = Bien qu’il y ait eu une tendance vers une association avec un âge plus avancé, la survie n’était pas associée à d’autres facteurs de base. Les chances de survie pour les participants qui ont utilisé une chimiothérapie d’appoint étaient% CI, -; P =, comparé à la thérapie antirétrovirale seule La survie n’était pas associée à l’utilisation de la radiothérapie, au changement du nombre de cellules CD par rapport au départ, ou à l’absence de suppression du taux plasmatique d’ARN du VIH

Discussion

des infections, en particulier des infections cutanées et des tissus mous, dans les soins des patients atteints du SIDA, est nécessaire pour améliorer l’efficacité du traitement du SIDA-KS dans les contextes africains. Dans des études récentes menées en Europe et en Amérique du Nord. Après des semaines de traitement antirétroviral, seulement% des Zimbabwéens ont eu une résolution complète ou partielle de la maladie du SIDA-KS La pente de la courbe de réponse au traitement après des semaines Figure suggère que la réponse maximale à la TAR a été atteinte, et peu de réponses supplémentaires auraient été observées avec un suivi plus long. Le stade tumoral tel que déterminé par les critères ACTG prédit une réponse clinique avec et sans traitement antirétroviral Notre population étudiée comprenait une proportion élevée de patients atteints de maladie T et de stade T a été associée à une réduction de la probabilité de réponse clinique. En revanche, seulement% -% des participants des études des pays développés Ainsi, il est possible que le taux de réponse clinique plus bas observé dans notre étude soit dû en partie à la proportion élevée de participants présentant une maladie de KS avancée au départ. Accès limité à la chimiothérapie au Zimbabwe, comparé à Les avantages de la chimiothérapie d’appoint ont été démontrés par des études randomisées, qui ont révélé des taux de régression tumorale plus élevés chez les participants recevant une chimiothérapie plus un traitement antirétroviral associé à un traitement antirétroviral seul [ ,] Dans la présente étude, la chimiothérapie d’appoint a été donnée à la discrétion du fournisseur de soins du patient, et l’initiation de la chimiothérapie avait tendance à se produire tard dans le traitement. L’accès à la chimiothérapie dépendait de l’approvisionnement et des coûts locaux. les participants ont reçu une chimiothérapie Les types de régimes et le nombre de cycles étaient variables et ne sont pas contrôlés dans notre ana lyses Il est probable que les patients ayant survécu au-delà de la période initiale de mortalité élevée due à des complications infectieuses, mais n’ayant pas présenté de réponse tumorale à la multithérapie, présentaient un préjugé favorable à la prescription de chimiothérapie. Ainsi, la conclusion paradoxale que l’utilisation de la chimiothérapie d’appoint était associée à une augmentation des chances de survie et à une diminution des chances de réponse clinique est probablement le résultat de la chimiothérapie utilisée dans notre étude. Des études prospectives randomisées sont nécessaires étudier le rôle de la chimiothérapie adjuvante pour le traitement du SIDA-KS, en particulier pour une maladie à stade limitéLa quantité de plasma et de PBMC HHV- ADN observée chez les patients atteints du SIDA-KS avant le début du TAR dans notre étude est cohérente avec les observations antérieures dans le Parirenyatwa La clinique L’initiation de la thérapie antirétrovirale a entraîné une suppression rapide et soutenue du plasma et des PBMC HH V-ADN qui était parallèle aux changements dans le niveau d’ARN du VIH plasmatique et se produisait avant des augmentations substantielles du nombre de lymphocytes CD Étant donné que les réponses immunitaires cellulaires spécifiques du HHV ne sont détectées que des mois après le début du traitement antirétroviral, il semble probable que En plus de la reconstitution immunitaire, les facteurs contribuent au déclin rapide de la virémie HHV au cours des premières semaines de l’ART. La réplication du HHV est stimulée directement par le VIH-Tat [et] indirectement par la libération de cytokines ou d’autres protéines de signalisation infectées par le VIH. Dans notre étude, les diminutions parallèles précoces des taux plasmatiques d’ARN VIH, d’ADN HHV plasmatique et d’hémoglobine PBMC dans notre étude soutiennent une hypothèse selon laquelle l’inhibition de la réplication du VIH affecte la stimulation de la réplication du HHV médiée par le VIH chez les patients avec le SIDA-KSHigh concentrations de pré-traitement de l’ADN HHV dans le plasma prédit à la fois une diminution de la survie et la diminution des chances de régression de la tumeur après l’initiation de la TAR Cette constatation est compatible avec une rétrospective L’analyse qui a trouvé que la détection de base de HHV-ADN dans les échantillons de plasma prédit la mort et le besoin ultérieur de chimiothérapie Dans une étude prospective récente, HHV-PBMC ADN n’a pas été associée à la réponse clinique KS – Le niveau d’ADN n’a été associé ni à la survie ni à la réponse au traitement. Notre découverte que le taux d’ADN HHV plasmatique avant traitement est associé à la survie et à la réponse tumorale suggère que le taux d’ADN HHV plasmatique pourrait être utilisé comme marqueur de substitution pour prédire Le taux d’ADN du HHV plasmatique pourrait être utilisé dans les stratégies visant à identifier les personnes à risque élevé de traitement suboptimal et à cibler ces personnes avec des interventions plus agressives, pour prévenir les complications infectieuses et améliorer la réponse tumorale précoce. Le niveau d’ADN pourrait être utilisé pour identifier les sujets co-infectés qui pourraient bénéficier d’un traitement antirétroviral à un stade précoce recommandé

Remerciements

Nous remercions Glaxo Smith Kline d’avoir fourni des thérapies antirétrovirales. Le financement de cette étude a été fourni par Glaxo Smith Kline et Boehringer Ingelheim à la TBC et par le Centre de recherche sur le sida du Colorado AAPotential conflits d’intérêts RTS a été consultant pour GlaxoSmithKline Tous les autres auteurs: aucun conflit