Facteur inhibiteur de la migration des macrophages: Polymorphismes génétiques et susceptibilité aux maladies inflammatoires

Le facteur inhibiteur de migration des macrophages des cytokines MIF est un élément constitutif des défenses antimicrobiennes et de la réponse au stress qui favorisent la fonction pro-inflammatoire des systèmes immunitaires innés et acquis. Le MIF joue un rôle important dans la pathogenèse des maladies inflammatoires ou auto-immunes aiguës et chroniques. , le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l’asthme, la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires de l’intestin polymorphismes du gène humanMIF qui est, la transition guanine-cytosine à la position – ou répétition CATT-tétranucléotide en position – ont été associés à une susceptibilité accrue ou la sévérité de Si ces polymorphismes MIF affectent la susceptibilité et l’issue de la septicémie n’a pas encore été examiné. Les analyses des génotypes de MIF chez les patients atteints de sepsis peuvent aider à classer les patients dans les catégories de risque et à identifier ces patients. qui peut bénéficier de la fourmi Stratégies thérapeutiques i-MIF

Le système immunitaire inné joue un rôle essentiel dans les défenses naturelles de l’hôte contre les microbes La détection des pathogènes microbiens, soit dans les tissus en contact avec l’environnement de l’hôte ou dans la circulation systémique après invasion du sang, est effectuée par les macrophages dendritiques. Cellules, cellules tueuses naturelles, granulocytes et monocytes agissant comme sentinelles du système immunitaire inné La liaison des produits microbiens aux molécules de reconnaissance des agents pathogènes active les voies de transduction du signal et la transcription des gènes immunitaires, entraînant l’expression de molécules co-stimulatrices à la surface cellulaire. dans la libération de molécules effectrices immunorégulatrices dans le compartiment extracellulaire L’incapacité à reconnaître les pathogènes à un stade précoce de l’invasion, par exemple à cause de défauts génétiques dans la capacité des macrophages à détecter et tuer les pathogènes microbiens, facilite la croissance microbienne sans restriction et le développement d’une infection écrasante et potentiellement mortelle ions Parmi les nombreuses molécules effectrices impliquées dans les défenses antimicrobiennes, les cytokines jouent un rôle crucial car elles déclenchent la réponse inflammatoire de l’hôte et coordonnent les réponses cellulaires et humorales visant l’éradication ou le confinement des pathogènes invasifs à l’infection d’animaux transgéniques avec des défauts qualitatifs ou quantitatifs de leur réponse cytokine, due à des mutations ou des délétions des gènes des cytokines ou des récepteurs des cytokines, est un exemple du rôle critique joué par les cytokines ou les récepteurs des cytokines dans les défenses antimicrobiennes. des médiateurs pro-inflammatoires peuvent également mettre en danger la vie, comme cela a été observé chez les patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique , ce qui indique qu’un contrôle strict de la production de cytokines est essentiel pour des réponses immunitaires innées équilibrées

Facteur inhibiteur de la migration des macrophages

L’étude de la réaction d’hypersensibilité retardée menée il y a plusieurs années a permis d’identifier l’une des premières activités cytokines: le facteur inhibiteur de migration des macrophages MIF. Il a été décrit à l’origine comme un facteur libéré par les lymphocytes activés. Jusqu’au clonage d’un ADN complémentaire du MIF humain dans et sa redécouverte en tant que peptide dérivé de l’hypophyse après exposition à l’endotoxine , le MIF était resté une mystérieuse cytokine. L’intrigante observation que le MIF était un médiateur neuroendocrinien potentialisant réactions de l’hôte aux produits microbiens endotoxine a suggéré que MIF était à la croisée des systèmes endocrinien et immunitaire Il a également aidé à découvrir une caractéristique importante de cette molécule, à savoir sa capacité à promouvoir les fonctions immunitaires proinflammatoires Au cours de la dernière décennie, plusieurs études ont révélé que MIF est un régulateur des réponses immunitaires inflammatoires et innées examinées dans MI F est constitutivement exprimé par une grande variété de cellules et de tissus, y compris les cellules immunitaires innées comme les monocytes et les macrophages , et est rapidement libéré après exposition aux produits microbiens et aux toxines et aux médiateurs pro-inflammatoires […] Une fois libéré dans le milieu extracellulaire, le MIF favorise les activités biologiques pro-inflammatoires, agissant de manière autocrine, paracrine ou endocrine comme régulateur des réponses immunitaires. Il a été démontré que le MIF contre-régulait les effets immunosuppresseurs des glucocorticoïdes sur les cellules immunitaires . kinase- / ERK- / mitogen-activated kinase kinase , pour inhiber l’activité de JAB- / CSN, un coactivateur de la protéine activatrice-AP- , pour réguler à la hausse l’expression de Toll-like récepteur, pour faciliter la détection des bactéries endotoxines , et pour soutenir la fonction pro-inflammatoire des macrophages en inhibant l’apoptose p-dépendante En tant que médiateur pro-inflammatoire, le MIF a été impliqué dans la pathogenèse du sepsis sévère et du choc septique [,,,,], du syndrome de détresse respiratoire aiguë et de plusieurs autres maladies inflammatoires et auto-immunes , y compris la polyarthrite rhumatoïde [, ], la glomérulonéphrite et les maladies inflammatoires de l’intestin

Figure Vue largeDownload slideMode d’action du facteur inhibiteur de migration des macrophages MIF MIF peut exercer ses effets biologiques soit par la liaison à un récepteur apparenté, soit par une voie endocytique non classique MIF est associée à l’activation de la kinase régulée par le signal extracellulaire- / ERK- /, favorisant la croissance cellulaire et activant les facteurs de transcription Ets qui sont jugés critiques pour l’expression du récepteur Toll codant TLR geneTlr codant pour la molécule de transduction du signal du complexe récepteur d’endotoxine En régulant à la hausse l’expression TLR, le MIF facilite la détection des endotoxines contenant particules, favorisant ainsi la production de médiateurs pro-inflammatoires, y compris les cytokines comme MIF et l’oxyde nitrique NO MIF active une série d’événements initiés par la phosphorylation de ERK- / et suivie par la production de phospholipase cytoplasmique A cPLA, acide arachidonique et prostaglandine E PGE Via la génération d’activité oxydoréductase, NO et cyclooxygénase COX-, M IF empêche l’apoptose induite par l’activation médiée par l’explosion oxydative et p Enfin, le MIF contrebalance les effets immunosuppresseurs des glucocorticoïdes GR, récepteur des glucocorticoïdes; iNOS, oxyde nitrique synthase inductible; Les MMP, les métalloprotéinases matricielles; NF-κB, facteur nucléaire-κB Adapté de Calandra et al Figure Vue largeTélécharger le mode d’action du facteur inhibiteur de migration des macrophages MIF MIF peut exercer ses effets biologiques soit par la liaison à un récepteur apparenté soit par une voie endocytaire non classique. avec activation de la kinase régulée par le signal extracellulaire / ERK- /, favorisant la croissance cellulaire et activant les facteurs de transcription Ets révélés être critiques pour l’expression du gène TLR du récepteur Toll codant pour la molécule de transduction du signal du complexe récepteur d’endotoxine En régulant l’expression TLR, MIF facilite la détection des particules contenant des endotoxines, favorisant ainsi la production de médiateurs pro-inflammatoires, y compris les cytokines comme le MIF et l’oxyde nitrique NO MIF active une série d’événements initiés par la phosphorylation de ERK- / et suivi par la production de phospholipase cytoplasmique A cPLA, d’acide arachidonique et de prostaglandine E PGE Via la génération de l’activité oxydoréductase, NO et cyclooxygénase COX-, MIF empêche l’apoptose induite par l’activation médiée par l’éclatement oxydatif et par p Enfin, le MIF contrebalance les effets immunosuppresseurs des glucocorticoïdes GR, récepteur des glucocorticoïdes; iNOS, oxyde nitrique synthase inductible; Les MMP, les métalloprotéinases matricielles; NF-κB, facteur nucléaire-κB Adapté de Calandra et al Un seul gène MIF situé sur le chromosome q a été identifié dans le génome humain Cette région est en conservation synténique avec une région du chromosome murin contenant le gène mouseMif [, ] Le gène humanMIF est court, composé d’exons de, et bp et introns de et bp Figure [,, -] Gènes avec un haut degré d’homologie avec l’homme et la sourisMif ont été identifiés dans le génome de plusieurs autres mammifères rats, gerbilles , bovins et porcs, où ils sont exprimés en une seule copie par génome haploïde Contrairement aux autres génomes de mammifères, le génome de la souris contient également plusieurs pseudogènes intronless Homologues du gène humanMIF, codant pour des protéines partageant ~% d’identité avec MIF au niveau des acides aminés, ont été identifiés chez les poulets, les poissons mâchoires et mâchoires, les tiques, les parasites, les plantes et les cyanobactéries [, -] Le degré élevé de conservation de la protéine MIF chez les différentes espèces animales suggère t il peut exercer des fonctions biologiques importantes

Figure Vue largeDownload structure du gène MIF du facteur inhibiteur de migration des macrophages humains Les exons, introns et sites putatifs de liaison au facteur de transcription sont représentés par des cases noires, blanches et grises, respectivement. Les flèches indiquent les positions des polymorphismes mononucléotidiques et du CATT – tétranucléotide microsatellite AP, protéine activatrice; CREB, adénosine cyclique ‘,’ – protéine de liaison à l’élément sensible au monophosphate; Ets, E-vingt-six; NF-κB, facteur nucléaire-κB; Les spectres exons, introns et putatifs de liaison au facteur de transcription sont représentés par des cases noires, blanches et grises, respectivement. Les flèches indiquent les positions du mononucléotide. des polymorphismes et du microsatellite AP, protéine activatrice du CATT – tétranucléotide; CREB, adénosine cyclique ‘,’ – protéine de liaison à l’élément sensible au monophosphate; Ets, E-vingt-six; NF-κB, facteur nucléaire-κB; Sp, protéine de spécificité La région promotrice du gène MIF contient plusieurs séquences putatives de liaison à l’ADN pour les facteurs de transcription, y compris AP-, facteur nucléaire NF-κB, Ets, GATA, protéine de spécificité, et adénosine cyclique ‘,’ – monophosphate On ne sait pas si ces séquences de liaison à l’ADN sont impliquées dans le contrôle de l’expression du gène humanMIF. Cependant, un site de liaison à l’ADN répondant à l’AMPc est situé dans la région promotrice proximale du gène mouseMif, qui est conservée dans le promoteur du gène humanMIF, a été impliquée dans l’activation du gène MIF des cellules pituitaires de la souris AtT induites par la forskoline, un activateur de la protéine kinase A dépendante de l’AMPc Pour améliorer notre compréhension des facteurs impliqués dans la régulation des l’expression du gène MIF, il reste impératif d’identifier quelles régions du promoteur MIF et leurs facteurs de transcription apparentés sont impliqués dans le contrôle de la b Expression induite et stimulus du gène MIF La région flanquante du MIF manque d’une boîte TATA mais est riche en nucléotides GC, caractéristiques habituellement associées à la présence de multiples sites de départ transcriptionnels. Cependant, sur la base de l’extension des amorces et de l’amplification termine les analyses PCR du gène humanMIF, il existe un seul site d’initiation de l’ARN situé en amont du codon méthionine En accord avec cette découverte, un seul site d’initiation de la transcription a également été identifié dans le gène mouseMif. bp a été observée dans des lignées ou des tissus cellulaires humains, de souris ou de rat. Le cadre ouvert de lecture de l’ARNm MIF code pour une protéine non glycosylée d’acide aminé de kDa Des études cristallographiques des protéines humaines et de rat ont révélé que MIF est un homotrimère [ ,]

Polymorphismes du gène Mif et susceptibilité aux maladies inflammatoires

Des études génétiques de jumeaux et d’adoptés ont révélé que les facteurs hôtes sont des déterminants essentiels de la susceptibilité aux maladies infectieuses et auto-immunes Les analyses immunogénétiques ont lié les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité MHC, ainsi que des gènes non-MHC, à maladies infectieuses, telles que le paludisme, la tuberculose, la lèpre, le SIDA et l’hépatite virale Des gènes non-CMH, polymorphismes dans la région promotrice des cytokines, par exemple TNF, IL-, IL- et IL- et des cytokines ou des chimiokines les récepteurs, par exemple, IL-R, IFN-γR, IL-R, et CCR ont été associés à des prédispositions aux maladies inflammatoires et infectieuses, principalement améliorées, mais parfois aussi réduites. Ces dernières années, l’avènement des outils modernes de séquençage et le développement de -les technologies de pointe ont grandement facilité l’étude des polymorphismes génétiques et de leur impact sur la pathogenèse des maladies humaines. Susceptibilité à l’infection et propension à développer une inflammation sévère Par analogie avec d’autres cytokines et étant donné le rôle du MIF dans le contrôle de l’inflammation et des réponses immunitaires innées à l’invasion microbienne, il était raisonnable de postuler que des mutations dans le gène humanMIF prédisposeraient En effet, les mutations MIF de perte de fonction peuvent affecter la capacité de l’hôte à monter des réponses immunitaires inflammatoires et innées. En variante, les mutations gain-of-functionMIF peuvent prédisposer l’hôte à plus de stress. réactions inflammatoires et immunitaires sévères Au cours des dernières années, une littérature en croissance rapide a lié polymorphismes du gène MIF avec la susceptibilité ou la gravité des maladies inflammatoires dans lesquelles des concentrations élevées de MIF ont été associées à des manifestations cliniques sévères, des scores élevés de sévérité polymorphismes Quatre polymorphismes du gène humanMIF hav e été rapporté jusqu’ici figure: un – TATT répétition de tétranucléotide en position – – CATT- et polymorphismes mononucléotidiques SNPs aux positions – – * G / C, * T / C, et * C / G Les et SNPs sont positionnées dans des introns et, par conséquent, n’affectent pas la séquence codante du gène MIF. Les études de génotypage ont porté sur les microsatellites – CATT – et les polymorphismes – * G / C mais n’ont pas examiné l’impact des autres polymorphismes connus. montre un résumé des fréquences alléliques de ces polymorphismes dans des cohortes de personnes en bonne santé de différents pays. Chez les sujets blancs du Royaume-Uni ou des États-Unis et en japonais, la fréquence des allèles CATT suit le même ordre: CATT, CATT, CATT et CATT [,,] L’allèle CATT était rare <% dans tous les groupes ethniques examinés L'allèle CATT était prédominant chez les sujets blancs du Royaume-Uni et des États-Unis, alors que les allèles CATT et CATT étaient plus fréquents chez les sujets japonais En tout po Les allèles - * G allele% -% etaient beaucoup plus communs que les - * C allele% -% A noter, dans les etudes du Japon, la frequence de - * C allele% et% etait presque deux fois plus elevee que Étonnamment, la fréquence des allèles - * C parmi la population allemande étudiée était semblable à celle des sujets japonais Malheureusement, l'origine ethnique de la population allemande n'a pas été rapportée. un déséquilibre entre les polymorphismes a été rapporté dans une cohorte de sujets blancs du Royaume-Uni L'allèle CATT / - * C était extrêmement rare%, alors que l'allèle CATT / - * G n'a pas été observé

Tableau View largeTélécharger les fréquences des allèles du facteur inhibiteur de la migration des macrophages polymorphismes du promoteur MIF, CATT- et – * G / C, chez des sujets sains de divers paysTable View largeTélécharger slideAllele fréquences du facteur inhibiteur de la migration des macrophages polymorphismes du promoteur MIF, CATT- et – * G / C Des études antérieures ont révélé un rôle du MIF dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde décrite dans Des taux accrus de MIF ont été détectés dans le sérum et les liquides synoviaux d’enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique, également appelés polyarthrite rhumatoïde juvénile. adultes, atteints de polyarthrite rhumatoïde L’immunoneutralisation du MIF inhibe le développement de l’arthrite induite par adjuvant ou collagène dans des modèles animaux expérimentaux Il n’est donc pas surprenant que des études de génotypage MIF aient été menées dans des cohortes de patients atteints d’arthrite. viser à rechercher d’éventuelles associations entre M Polymorphismes du gène IF et susceptibilité ou gravité de la table d’arthrite inflammatoire

L’allèle CATT, et l’haplotype CATT / – * C ont été respectivement associés à un risque augmenté de, – et -, respectivement, de développer une polyarthrite inflammatoire P =, P =, et P =, suggérant fortement la présence d’une liaison déséquilibre entre les allèles – * C et CATT Contrairement à ce qui avait été observé dans la cohorte de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde aux États-Unis , les polymorphismes MIF n’étaient étonnamment pas associés à la sévérité de la maladie au Royaume-Uni. Maladie inflammatoire systémique Pour étudier les associations possibles entre les gènes candidats et la polyarthrite rhumatoïde adulte ou juvénile, Miterski et al ont analysé les polymorphismes de gènes, y compris MIF, chez des patients et des sujets témoins allemands. Aucun des gènes candidats étudiés parmi lesquels étaient HLA-DRBI, Le TNF, le TNFRI et le TNFRII ont été associés à la polyarthrite rhumatoïde adulte ou juvénile. Il est à noter que les allèles CATT et Malheureusement, l’origine ethnique des cas-patients et des sujets témoins n’a pas été rapportée. Compte tenu de l’importance critique des sujets témoins dans ces études, il est impossible de tirer des conclusions définitives Dans une étude élégante, Donn et al ont étudié la transmission de polymorphismes de promoteurs de MIF dans des familles blanches au Royaume-Uni avec un enfant juvénile idiopathique. L’haplotype CATT / – * C a été observé en excès chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique. De plus, les tests de déséquilibre de transmission conditionnelle et par paire ont prédit une interaction fonctionnelle entre les polymorphismes. Études fonctionnelles comparant les activités de toutes les combinaisons possibles CATT et – allèles l’existence d’une association entre la longueur de la répétition CATT et les cellules T CEMCA allèle – * C ou les cellules épithéliales – * G allèle A d’une manière dépendante du type cellulaire Cependant, dans les deux lignées cellulaires, CATT / – * L’activité du promoteur C était similaire à celle des promoteurs CATT / – * G et CATT / – * G, une contradiction apparente avec l’hypothèse selon laquelle les allèles CATT et – * C augmentent l’activité du promoteurAutres maladies inflammatoiresTrois études cas-témoins réalisées chez d’autres populations de patients confirmé et prolongé les observations faites chez les patients atteints d’arthrite Dans la première étude réalisée en Espagne, la fréquence de l’allèle – * C était significativement plus élevée chez les patients atteints d’érythème noueux secondaire à la sarcoïdose que chez les patients atteints d’érythème noueux% ou chez les sujets témoins appariés% De plus, la présence de l’allèle – * C augmente le risque de développer une sarcoïdose chez les patients atteints d’érythème noueux. Dans la seconde étude, le génotypage MIF a été d chez les patients atteints de colite ulcéreuse et chez les témoins sains du Japon Il n’y avait pas de différence dans la distribution des génotypes entre les sujets témoins et les patients atteints de colite ulcéreuse. Cependant, il y avait une surreprésentation des génotypes – C / C dans le sous-groupe. de patients atteints de pancolite sévère, c’est-à-dire s’étendant au cæcum OU; % CI, -; P =, suggérant une relation possible entre le polymorphisme – * G / C et la gravité de la maladie chez les patients japonais atteints de colite ulcéreuse La troisième étude cas-témoins menée chez des patients japonais avec atopie et asthme avec atopie, dont l’asthme, et les sujets sans atopie, dont l’asthme avait confirmé l’existence d’une association entre le CATT et les polymorphismes promoteurs chez l’atopique mais pas chez les asthmatiques En effet, le risque d’atopie était réduit chez les porteurs du CATT / – * G Cependant, les analyses de l’activité du promoteur MIF dans les cellules épithéliales A pulmonaires ont donné des résultats contradictoires, car le promoteur CATT / – * C présentait une activité plus faible que le CATT / – * G ou l’haplotype. les promoteurs de CATT / – * G Ces résultats et d’autres rapportés ci-dessus plaident en faveur d’une régulation complexe de l’activité transcriptionnelle et de l’expression du gène MIF Compte tenu du manque d’informations sur l’identité des protéines potentiellement intera Les études décrites ci-dessus suggèrent fortement que les polymorphismes du gène MIF prédisposent au développement de maladies inflammatoires étant donné que le MIF est un médiateur important de l’inné. Nous vérifions cette hypothèse et nous étudions actuellement si les polymorphismes – CATT et – * la pathogenèse de la septicémie humaine

Conclusion

Ces dernières années, une quantité croissante de littérature a révélé un rôle important du MIF dans l’immunité innée, l’inflammation et la septicémie. Des concentrations systémiques ou locales élevées de MIF ont été associées à des manifestations cliniques sévères, des scores élevés de sévérité De même, les polymorphismes du gène MIF ont été liés à la susceptibilité ou à la gravité des maladies inflammatoires systémiques chroniques. Étant donné ces observations, on pourrait prédire que les polymorphismes du gène humanMIF prédisposeraient également les hôtes affectés à une susceptibilité altérée au sepsis. est en cours pour vérifier ces hypothèses dans une cohorte de patients atteints de sepsis sévère et de choc septique

Remerciements

Soutien financierSuisse National Science Foundation -; La Fondation Bristol-Myers Squibb; Fondation Leenaards; Fondation Santos-Suarez pour la recherche médicale TC est récipiendaire d’un prix de carrière de la Fondation LeenaardsPerspectives d’intérêts potentielles Tous les auteurs: no conflicts