Facteurs de risque de persistance du staphylocoque doré résistant à la méthicilline

Nous avons déterminé les facteurs de risque associés au portage persistant de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline chez les patients inclus dans un essai en double aveugle contre placebo de pommade mupirocine administrée par voie nasale. La décolonisation par SARM a échoué chez 100% des patients répondant aux critères d’évaluation Par analyse univariée , des variables ont été trouvées pour être associées à la colonisation persistante par MRSA P & lt; pour tous: absence de traitement par la mupirocine, traitement antérieur par fluoroquinolone, body sites du SARM positifs et faible résistance à la mupirocine Après la modélisation multivariée des risques proportionnels de Cox, présence de hazard positifs dans les sites corporels; % intervalle de confiance [IC], – et la réception précédente d’une fluoroquinolone AHR,; % IC, – étaient indépendamment associés à la persistance du SARM, alors que la mupirocine nasale avait tendance à conférer une protection AHR,; % IC, – Une faible résistance à la mupirocine a été observée chez des souches de SARM génotypiquement différentes et n’a pas été associée de façon indépendante à une HRM de portage chronique de SARM; % CI, – Nos résultats suggèrent que le portage de SARM multisites et la réception antérieure d’une fluoroquinolone sont des facteurs de risque indépendants de la colonisation persistante par le SARM

La pommade à la mupirocine a été introduite au Royaume-Uni au milieu de l’année et s’est avérée très efficace pour éradiquer le portage nasal des souches de Staphylococcus aureus sensibles à la méthicilline et à la méthicilline . Cependant, des cas de résistance à la mupirocine ont été observés. Les schémas d’utilisation qui ont favorisé l’émergence de la résistance à la mupirocine comprennent l’application de pommade à la mupirocine pendant de longues périodes et son utilisation indiscriminée au sein d’une institution . Le consensus général est que les taux élevés de staphylocoques persistent. souches résistantes au niveau MIC, & gt; μg / mL ne peut être éradiquée avec la mupirocine, alors que la signification clinique de la LMR reste faible. Nous avons récemment rapporté les résultats d’un essai contrôlé par placebo en double aveugle qui a démontré l’échec de l’onguent mupirocin nasal à éliminer Étonnamment, par une analyse statistique non ajustée, nous avons observé une association significative entre LMR et échec du traitement chez les patients dans les deux bras de l’étude. Dans la présente analyse, nous avons déterminé des facteurs de risque indépendants associés au portage persistant de SARM. et évalué plus avant l’importance de la RMT, ajustée en fonction des variables confusionnelles

Méthodes

Les prédicteurs possibles de portage persistant de SARM explorés dans la présente analyse étaient les suivants: âge, sexe, maladies sous-jacentes et comorbidités, état nutritionnel et fonctionnel, cathéter urinaire d’exposition des dispositifs cathéter veineux central, ou les deux, exposition aux antibiotiques pendant la présente admission, antécédents de SARM, site de colonisation, nombre de sites positifs, transfert d’un autre hôpital ou établissement de soins de longue durée, présence ou absence d’exposition à la mupirocine, mupirocine résistance et infection des mesures de contrôle telles que l’isolement par contact Chaque patient a été évalué pour la présence des conditions sous-jacentes suivantes: cardiopathie coronarienne entraînant une altération permanente de la fonction cardiaque [classe III ou IV de la New York Heart Association], diabète sucré nécessitant soit thérapie orale ou traitement à l’insuline, maladie pulmonaire entraînant un handicap fonctionnel et / ou nécessitant un traitement bronchodilatateur chronique, une maladie gastro-intestinale, par exemple, une hépatite ou des ulcères gastroduodénaux, une maladie rénale chronique, un trouble rénal sous-jacent chronique, un processus cancéreux causant une invalidité permanente, un accident neurologique ou d’autres troubles neurologiques actifs avec incapacité permanente. classé le statut fonctionnel des patients comme appartenant à des catégories: nécessite une assistance minimale dans l’exécution des activités de la vie quotidienne; nécessite une aide modérée et occasionnelle et souffre d’incontinence urinaire sporadique; et nécessite une aide lourde et permanente pour effectuer les activités de la vie quotidienne et a une incontinence chronique de la vessie et de l’intestin.Les tests de sensibilité aux antimicrobiens ont été effectués selon le Comité National des Standards Cliniques de Laboratoire. Les isolats sensibles à la mupirocine et les isolats résistants à la mupirocine étaient ⩾ et ⩽ mm, respectivement. De plus, les CMI de mupirocine ont été déterminées par la méthode d’essai E Biodisk, Solna, Suède – mg / L pour les isolats de faible résistance, – mg / L pour les isolats de résistance intermédiaire, et ⩾ mg / L pour les isolats de résistance élevée S aureus ATCC a été utilisé comme souche témoin pour la diffusion du disque essai et détermination des CMI Le typage moléculaire des isolats de MRSA a été effectué au moyen d’une électrophorèse homogène à champ électrique Nous avons exprimé des variables continues comme moyenne ± SD ou comme gamme médiane et interquartile si leur distribution était biaisée Les caractéristiques de base ont été comparées en utilisant le test t de Student ou le test de Wilcoxon, pour des variables continues, et en utilisant le test or ou Test exact de Fisher pour l’évaluation des différences de proportionsPour tous les patients répondant aux critères d’évaluation, l’observation s’est poursuivie depuis la randomisation pendant au moins jours, ou jusqu’à l’échec du traitement ou la perte de suivi, si l’une des courbes d’échec Kaplan-Meier et comparé entre différents groupes en utilisant le test du log-rank; nous avons compté les patients qui étaient positifs avec SARM après randomisation comme ayant des échecs de traitement, et le reste a été censuré le dernier jour d’observation leucémie. Nous avons cherché des facteurs de risque indépendants de portage persistant de SARM en utilisant un modèle de Cox à risques proportionnels. Le modèle a évalué l’effet de chaque prédicteur sur le taux de risque d’échec au fil du temps, après ajustement pour d’autres facteurs et après avoir autorisé la censure à cause du rejet, du décès ou de la perte de suivi Nous avons utilisé des méthodes graphiques et cherché la modification d’effet en incluant des termes d’interaction appropriés Toutes les variables continues ont été catégorisées ou dichotomisées car aucune d’entre elles n’a satisfait l’hypothèse de linéarité Variables pour lesquelles P était & lt; ont été entrés dans l’analyse multivariable Confounding a été testé par l’examen des tailles d’effet coefficients β avec et sans inclusion de la confusion potentielle dans le modèle Variables qui ont causé un changement confondant substantiel des coefficients β, ⩾% ont été inclus dans le modèle final l’association entre les variables pronostiques et le résultat d’intérêt a été exprimée en rapport de risque HR et les IC% correspondants ont été calculés. Pour identifier les facteurs de risque prédisant la recolonisation du SARM après la fin des bains ou des douches chlorhexidine, nous avons divisé le suivi en périodes. à la fin de la période, un modèle de risques proportionnels de Cox a été créé avec toutes les observations commençant le jour où la fin du lavage du corps à la chlorhexidine; il a exclu tous les patients ayant un temps de détection de SARM de ⩽ jours Tous les tests statistiques ont été interrompus P & lt; Les paquets statistiques utilisés étaient SPSS, version SPSS, Chicago et Stata, version Stata, College Station, TX

Résultats

Parmi les patients inscrits à l’étude, ont été exclus en raison de violations majeures du protocole dans la première h; par conséquent, au moment de la randomisation, il y avait des patients qui étaient seulement colonisés par SARM et qui répondaient aux critères d’évaluation. Parmi ces patients,% présentaient un portage persistant de SARM à la fin du suivi. Les caractéristiques importantes des patients avec et sans échec thérapeutique résumé dans le tableau

Tableau Comparaison des patients avec et sans portage persistant de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline SARM Caractéristique Patients avec SARM persistant n = Patients sans SARM persistante n = P Sexe féminin Âge moyen ± SD, y ± ± Poids moyen ± SD, kg ± ± Hospitalisations antérieures , moyenne ± écart-type ± ± Admission directe à domicile Comorbidités, moyenne ± écart-type ± conditions sous-jacentes Maladie coronarienne Diabète sucré Maladie pulmonaire Maladie gastro-intestinale Maladie neurologique Maladie rénale Cancer Statut fonctionnel Aide minimale requise Aide modérée requise Aide permanente requise Nutrition entérale supplémentaire Portage du SARM, intervalle médian interquartile, d Exposition antérieure à la mupirocine Isolement du contact Cathéter urinaire Central ven ous cathéter Mupirocin étude exposition Toute exposition antérieure aux antibiotiques lors de la présente admission Récente réception de fluoroquinolonesa Faible résistance à la mupirocine à la fin du traitement Sites corporels colonisés à la base ⩾ Nombre de sites colonisés, moyenne ± écart-type ± ± transport nasal Transport à l’aine / périanale transport autre que l’aine / périanale Colonisation des voies urinaires Caractéristique Patients atteints de SARM persistante n = Patients sans SARM persistante n = P Sexe féminin Âge moyen ± SD, y ± ± Poids moyen ± SD, kg ± ± Hospitalisations antérieures, moyenne ± écart-type ± ± Direct Admission à domicile Comorbidités, moyenne ± écart-type ± ± Sous-jacentes Maladie coronarienne Diabète sucré Maladie pulmonaire Maladie gastro-intestinale Maladie neurologique Rénale Maladie Cancer Statut fonctionnel Assistance minimale requise Assistance modérée requise Assistance permanente requise Nutrition entérale supplémentaire Durée du portage connu du SARM, intervalle interquartile médian, d Exposition antérieure à la mupirocine Isolement des contacts Cathéter urinaire Cathéter veineux central Exposition à l’étude Mupirocine Toute exposition antérieure aux antibiotiques pendant la présente admission. de fluoroquinolonesa Résistance basale à la mupirocine à la fin du traitement Sites du corps colonisés au départ ⩾ Nombre de sites colonisés, moyenne ± écart-type ± ± porte nasale Portée ainéenne / périanale Portée autre que l’aine / périanale Colonisation urinaire REMARQUE Les données ne sont pas% sauf autrement indiquéaAu cours de la présente admission avant l’inclusion dans l’étude Cipro la floxacine, les patients; la norfloxacine, les patients visualisent LargeAs montré dans la figure A, la probabilité de persistance SARM jours après la randomisation était pour les patients dans le groupe traité par la mupirocine et pour les patients dans le groupe traité par placebo par test de log-rank; P = L’intervalle médian jusqu’à l’échec était de% CI, – jours pour le groupe placebo et jours% CI, – jours pour le groupe mupirocine Figure B affiche les courbes de Kaplan-Meier en fonction du nombre de sites de SARM à la ligne de base

Figure Vue largeTélécharger le slideKaplan-Meier Estimations de probabilité pour le taux d’échec de jour de tous les patients n = selon l’assignation de traitement A; B le nombre de sites de transport de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline au départ; et l’exposition à la fluoroquinolone C avant l’inscription à l’étudeFigure View largeTélécharger le slideCalcul des estimations de probabilité de Kaplan-Meier pour le taux d’échec du jour de tous les patients n = selon l’assignation de traitement A; B le nombre de sites de transport de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline au départ; et l’exposition à la fluoroquinolone C avant l’inscription à l’étude Par l’analyse de régression de Cox univariée, nous avons trouvé que les variables étaient associées à un portage persistant de MRSA P & lt; pour tous ; table: thérapie fluoroquinolone précédente HR,; % CI, -; figure C, ⩾ sites du corps positifs pour le SARM HR; % CI, -, absence de traitement de la mupirocine HR,; % CI, -, et LMR HR,; % IC, – Après ajustement pour les variables confusionnelles portage du tractus urinaire et le traitement mupirocine avant l’entrée de l’étude, la présence de ⩾ sites du corps positifs pour SAR RH ajusté [AHR],; % CI, -; P = et la réception précédente d’une fluoroquinolone AHR,; % CI, -; P = étaient indépendamment associés à la persistance du SARM, alors que le traitement par la mupirocine nasale avait tendance à conférer une protection AHR; % CI, -; P =; Bien que nous ayons observé des probabilités différentes d’échec cumulé pour les patients traités par la mupirocine avec et sans test de log-rank des souches LMR, P =, la LMR n’était pas associée indépendamment à l’échec du traitement dans le modèle multivarié AHR; % CI, -; P =

Tableau Analyse de régression de Cox simple indiquant les facteurs de risque de persistance de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline SARM Variable n Porteur de SARM persistant, n% Rapport de risque% IC P Caractéristiques démographiques Sexe féminin – Âge & gt; y – Hospitalisation antérieure – Les conditions sous-jacentes et l’état de santé Maladie coronarienne – Diabète sucré – Maladie pulmonaire – Maladie neurologique – Maladie gastro-intestinale – Cancer – & gt; comorbidités – Mauvais état fonctionnel nécessitant une assistance permanente – Nutrition entérale supplémentaire – Caractéristiques cliniques Statut MRSA nouvellement découvert & lt; semaines – Exposition à la mupirocine par voie nasale lors d’une autre hospitalisation antérieure – Exposition à l’étude Mupirocin – Résistance à la mupirocine faible – Exposition antérieure à tout antibiotique lors de la présente admission – Prise récente de fluoroquinolones – Isolement par contact – Cathéter urinaire – Cathéter veineux central – Caractéristiques microbiologiques Sites corporels colonisés distincts – Portage nasal – Porteur groin / périanal – Portage de la peau autre que l’aine / périanale – Portée du tractus urinaire – Variable n Portage du SARM persistant, n% Rapport de risque% IC P Caractéristiques démographiques Sexe féminin – Âge & gt; y – Hospitalisation antérieure – Les conditions sous-jacentes et l’état de santé Maladie coronarienne – Diabète sucré – Maladie pulmonaire – Maladie neurologique – Maladie gastro-intestinale – Cancer – & gt; comorbidités – Mauvais état fonctionnel nécessitant une assistance permanente – Nutrition entérale supplémentaire – Caractéristiques cliniques Statut MRSA nouvellement découvert & lt; semaines – Exposition à la mupirocine par voie nasale lors d’une autre hospitalisation antérieure – Exposition à l’étude Mupirocin – Résistance à la mupirocine faible – Exposition antérieure à tout antibiotique lors de la présente admission – Prise récente de fluoroquinolones – Isolement par contact – Cathéter urinaire – Cathéter veineux central – Caractéristiques microbiologiques sites corporels colonisés distincts – Portage nasal – Porteur de l’aine / périanale – Portage de la peau autre que l’aine / périanale – Portée du tractus urinaire – View Large

Tableau Modèle de régression multivariée de Cox montrant les facteurs indépendants associés au portage persistant de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline Variable Rapport des risques ajustés% CI P ⩾ sites distincts du SARM – Exposition récente aux fluoroquinolones – Absence de traitement par la mupirocine – Résistance faible à la mupirocine – Carriagea urinaire – Aucune exposition antérieure à la mupirocine – Variable Coefficient de risque ajusté% CI P ⩾ Sites de SARM distincts – Exposition récente aux fluoroquinolones – Absence de traitement par la mupirocine – Résistance à la mupirocine faible – Carriagea des voies urinaires – Aucune exposition antérieure à la mupirocine – aConfounding variables

Figure Vue largeTableau de projection Courbes de Kaplan-Meier montrant la probabilité de persistance de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline chez les patients du groupe traité par mupirocine n =, stratifié par la présence ou l’absence de résistance à la mupirocine de bas niveau R, resistanceFigure Courbes de Meier montrant la persistance dans le temps de la persistance de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline chez les patients du groupe traité par la mupirocine n =, stratifié par la présence ou l’absence de résistance à la mupirocine de bas niveau R, résistance , en tenant compte des périodes distinctes voir la section “Méthodes” La signification pronostique de la thérapie fluoroquinolone précédente AHR,; % CI, -; P = et plusieurs sites du corps positifs pour SARM à l’entrée AHR,; % CI, -; P = semble être plus prononcé tard dans le suivi En outre, le transport des voies urinaires de SARM AHR,; % CI, -; P = et LMR AHR,; % CI, -; P = devenu indépendant facteurs de risque dans ce modèle Un total de patients% avaient reçu différents antibiotiques au cours de la présente admission avant d’entrer dans l’étude Fluoroquinolones ont été prescrits pour les patients ciprofloxacine, pour, et la norfloxacine, pour; l’acide amoxicilline-clavulanique, pour; imipénème, pour; les céphalosporines, pour; les glycopeptides, pour; la clindamycine, pour; triméthoprime-sulfaméthoxazole, pour; Aucune association n’a été trouvée entre l’exposition antérieure aux antibiotiques et le portage persistant des SARM, à l’exception du traitement récent aux fluoroquinolones, qui a été prescrit pendant une durée médiane de plusieurs jours. L’analyse de sensibilité des isolats de SARM des patients précédemment exposés aux fluoroquinolones a révélé une résistance Dans tous les cas, des isolats de SARM avec LMR ont été observés chez les patients. Les CMI de la mupirocine étaient les suivantes: pour les isolats, mg / L; pour les isolats, mg / L; pour les isolats, mg / L; pour les isolats, mg / L; Au moment de l’inscription à l’étude, des souches résistantes de faible niveau étaient documentées chez des patients. Quatre patients ont acquis une faible résistance au traitement par la mupirocine et les patients du groupe placebo ont perdu leur résistance. Des souches résistantes à la mupirocineTous les isolats présentant une LMR étaient disponibles pour le sous-typage moléculaire LMR a été observé chez des souches génétiquement distinctes de SARM Le profil le plus fréquent a été retrouvé chez des patients, suivis de profils distincts impliquant des patients et d’autres profils impliquant des patients.

Discussion

Plus important encore, ces données pourraient aider à améliorer les stratégies de contrôle existantes pour les patients atteints de colonisation à SARM Enfin, nos résultats de l’étude soutiennent l’observation que l’exposition aux fluoroquinolones augmente l’adhérence et le port de SARM, et les résultats suggèrent que LMR pourrait jouer un rôle plus important dans l’échec de l’éradication du MRSA que ce que l’on pensait auparavant. Notre découverte d’une tendance à l’échec du traitement dans les cas LMR contraste avec l’opinion commune selon laquelle LMR n’a pas d’impact clinique. basé sur la constatation que des souches résistantes à faible niveau colonisant la cavité nasale peuvent être éradiquées avec des concentrations élevées de mupirocine et que les échecs cliniques ont rarement été observés lors du traitement des isolats démontrant LMR [,,] Cependant, aucune étude contrôlée n’a prouvé cette hypothèse. Gaspar et al ont conclu d’une épidémie en Espagne que MRSA colo Nous avons confirmé ce résultat en effectuant une modélisation multivariée et l’avons étendue en montrant que l’identification de la LMR était un facteur de risque indépendant pour l’apparition tardive de l’échec. la présente analyse était que le petit nombre de cas LMR limitait la précision des HR et des IC calculés. Par conséquent, nous ne pouvons pas exclure avec confiance l’influence du hasard sur cette constatation inquiétante. En outre, la preuve d’une association statistique entre LMR et SARM persiste ne prouve pas la causalité, bien que nous puissions exclure ce clone prédominant de SARM qui biaisait nos résultats D’autres études dans ce sens sont urgemment nécessaires, mais nos résultats devraient susciter une inquiétude plus générale concernant la signification clinique de LMRL’association entre l’administration d’antibiotiques et l’occurrence ou la persistance de SARM est complexe Bien que la partici Monnet a récemment décrit plusieurs éléments de preuve à l’appui de l’existence d’une association entre le portage du SARM et l’utilisation des antimicrobiens. Les fluoroquinolones, en particulier, sont susceptibles d’accroître l’occurrence et la persistance du virus. En Allemagne, pays où le taux d’utilisation de la ciprofloxacine est élevé, une étude approfondie de plusieurs facteurs de risque a montré que l’exposition antérieure à des fluoroquinolones était un facteur de risque indépendant de transmission du SARM Une surveillance nationale Hoiby et al ont montré le développement rapide de Staphylococcus epidermidis résistant à la méthicilline dans les aisselles et les narines de volontaires recevant de la ciprofloxacine Coloni. Des études biologiques cohérentes peuvent expliquer ces résultats épidémiologiques. zation par de telles souches S epidermidis multirésistantes a duré, en moyenne, & gt; jours après la fin du traitement par la ciprofloxacine Bien que ces auteurs n’aient pas rapporté les résultats du SARM, la ciprofloxacine est susceptible d’avoir le même effet chez les patients porteurs de S aureus [,,,] Enfin, les études réalisées par Bisognano et al. Expression de protéines liant la fibronectine par S aureus résistant aux fluoroquinolones exposées à des niveaux subinhibiteurs de ciprofloxacine, conduisant à une adhérence accrue et au transport prolongé de S aureus Par conséquent, notre découverte d’une association possible entre une exposition antérieure aux fluoroquinolones et une colonisation persistante par SARM est compatible avec d’autres Une limitation de l’analyse était que les données éparses pour certaines variables empêchaient un examen plus détaillé. Par exemple, seul le patient était infecté par le VIH, et seuls les patients avaient besoin d’hémodialyse. Néanmoins, le taux observé de persistance du SARM était important. assez pour effectuer multivar valide La modélisation du facteur de risque présenté offre des informations importantes et de fortes estimations quantitatives de la probabilité de portage persistant de SARM chez les patients hospitalisés, étendant les résultats antérieurs Nos données aideront expliquer certaines des disparités dans les taux de succès rapportés de la mupirocine et d’autres traitements d’éradication topique, et ces idées peuvent conduire à l’élaboration de stratégies de contrôle SARM plus efficaces. Enfin, ces données soulignent quel type de patients peut le moins bénéficier d’un traitement topique. Les études futures qui s’appuient sur ces résultats pourraient envisager de nouvelles stratégies préventives liées au nombre de sites de transport et à l’exposition antérieure des patients aux fluoroquinolones, et pourraient donc mieux cibler les patients les plus susceptibles de bénéficier d’une thérapie topique d’éradication.

Remerciements

Nous remercions tous les membres du Programme de contrôle des infections et du Laboratoire de microbiologie clinique pour leur soutien et leur aide. Nous remercions particulièrement Josiane Sztazel-Boissard, Nicole Henry, Sadia Huguet, Nadia Colaizzi et Yves Martin pour leur aide précieuse dans les travaux cliniques et de laboratoire.