Gravité de l’effet néphrotoxique de la gentamicine sur les patients atteints d’endocardite infectieuse: une étude prospective de cohorte observationnelle des patients

Contexte La gentamicine est souvent utilisée pour traiter l’endocardite infectieuse IE Gentamicin est très efficace, mais son applicabilité est réduite par son effet néphrotoxique. Le but de cette étude était de quantifier l’effet néphrotoxique de la gentamicine et l’association néphrotoxique et mortalité chez les patients avec IEMethods. Une étude prospective de cohorte observationnelle a été réalisée dans des hôpitaux universitaires tertiaires à Copenhague d’octobre à octobre; patients consécutifs avec IE ont été inclus Un total de% des patients a reçu le traitement gentamicine durée médiane, jours; La fonction rénale a été déterminée par clairance de la créatinine endogène estimée EECC La corrélation statistique entre la modification de la gentamicine et de l’EECC a été analysée, et l’association entre la mortalité et la néphrotoxicité a été étudiée. Résultats Les étiologies bactériologiques primaires étaient les suivantes: % D’espèces de Streptococcus,% d’espèces de Staphylococcus aureus et d’Enterococcus Dans le groupe gentamicine, la variation moyenne d’EECC était une diminution de%, mais dans le groupe no-gentamicine, la variation moyenne était une augmentation de% corrélation avec la durée du traitement par la gentamicine: une diminution de la CEEC par jour de traitement par la gentamicine P = La diminution de l’EECC lors de l’hospitalisation n’était pas liée à la mortalité postdischarge La durée moyenne de suivi était des joursConclusions L’effet néphrotoxique de la gentamicine est directement lié au traitement durée, avec une diminution de l’EECC de% par jour du traitement par la gentamicine Chez les patients traités par la gentamicine, la diminution de l’EECC à l’hôpital n’était pas liée à la mortalité post-décharge. Par conséquent, cette étude ne soutient pas l’abolition de la gentamicine dans le traitement de l’EI.

Les AG d’aminoglycosides sont des antibiotiques bien connus et couramment utilisés. Ils sont très efficaces et ont, depuis l’introduction de la streptomycine dans les s, été un pilier de l’antibiothérapie pour diverses infections graves. Cependant, le profil d’effets indésirables n’est pas inoffensif; l’effet néphrotoxique peut être particulièrement sévère et est l’une des causes les plus fréquentes d’insuffisance rénale iatrogène. Actuellement, la gentamicine est le AG le plus utilisé, et dans l’endocardite infectieuse IE, le traitement par la gentamicine est recommandé pour des périodes de traiter la valve native staphylococcique IE et autant que semaines pour les patients atteints d’IE entérococcique En raison des effets toxiques des AG, en particulier les effets néphrotoxiques, il a été discuté si les AG doivent être abandonnées et remplacées par d’autres antibiotiques Il a été suggéré que l’altération de la fonction rénale chez les patients avec EI est un facteur pronostique de morbidité et de mortalité Une telle déficience peut avoir de nombreuses causes, y compris des complications avec IE, chirurgie et effets indésirables des antibiotiques Cependant, ces études ne traitent pas de la modification de la fonction rénale au cours du traitement d’EI ou de l’impact possible du changement de la fonction rénale sur le En outre, la relation entre les modifications de la fonction rénale et la durée du traitement par la gentamicine n’a pas été évaluée auparavant. L’objectif de la présente étude était de mesurer les modifications de la fonction rénale, telles qu’évaluées par la clairance de la créatinine endogène. Nous avons ensuite évalué l’impact sur la mortalité post-décharge de la variation globale de la clairance de la créatinine endogène estimée EECC, définie comme la différence entre l’EECC au moment de l’hospitalisation et l’EECC à la sortie de l’hôpital.

Patients, matériaux et méthodes

La base de données a été approuvée par le Comité danois de surveillance des données. Population étudiée Dans la présente étude, tous les patients ayant reçu un diagnostic d’EI d’octobre à juin ont été inclus. Les données sur les patients ont été recueillies et Plus tard, nous avons vérifié la fonction rénale Pour mesurer la fonction rénale, nous avons estimé le taux de filtration glomérulaire du patient en calculant l’EECC au moment du diagnostic avec des équations basées sur Kampmann et autres et Siersbaek-Nielsen et al. L’âge est mesuré en années, le poids est mesuré en kilogrammes et le taux de créatinine sérique est mesuré en micromoles par litre. Le changement d’EECC a été calculé comme la variation du pourcentage entre EECC à l’admission à l’hôpital et EECC à la sortie de l’hôpital. conformément aux récentes directives internationales sur l’IE Le choix des antibiotiques d Les résultats des tests de sensibilité au disque de haut niveau ont été réalisés à la discrétion des microbiologistes. Aucun patient n’a reçu de gentamicine à moins que les microbiologistes ne l’aient recommandé. La posologie de gentamicine a été individualisée pour tous les patients. et a été guidé par la créatinine sérique quotidienne et les concentrations sériques de gentamicine. La plupart des patients ont reçu plusieurs doses quotidiennes de sang de gentamicine pour la détermination de la gentamicine par auge a été obtenue le matin juste avant l’administration de la dose matinale si le niveau de gentamicine sérique était & gt; mg / mL, la gentamicine a été retenue; si le niveau était de – mg / mL, la dose était réduite de%, et les doses subséquentes étaient ensuite ajustées en conséquence. Le but était un niveau minimal de gentamicine sérique & lt; La durée du traitement par la gentamicine était le nombre total de jours de traitement à partir du moment de l’hospitalisation. Suivi Toutes les données étaient incluses dans une base de données contenant des informations sur les hospitalisations et des informations sur le décès par l’utilisation du numéro d’enregistrement mortalité post-décharge, la base de données a été mise à jour en octobre Par conséquent, le temps de suivi de la mortalité était d’au moins mois pour chaque patient dans la population étudiée actuelle. Le temps de suivi pour la mortalité inclut les jours d’hospitalisation; Par conséquent, le temps de suivi a une plage de – jours médiane, jours, parce que certains patients sont morts en h après le diagnosticStatistiques Toutes les données sont exprimées en moyenne ± écart-type ou plage médiane L’évaluation statistique des groupes a été effectuée avec un lorsque les données étaient normalement distribuées Lorsque la distribution était faussée, le test U de Mann-Whitney a été utilisé dans l’évaluation de & gt; groupes, le test de Kruskal-Wallis a été utilisé Le test exact de Fisher a été utilisé pour évaluer les données binomiales A P value & lt; Les associations entre changement d’EECC et différentes covariables ont été analysées en utilisant des modèles de régression multivariée, comme suit: régression logistique pour les données binaires, une diminution EECC de ⩽% ou & gt;%, ou régression linéaire, dans laquelle le changement EECC a été utilisé comme une variable continue Dans ces analyses, nous avons utilisé le groupe de traitement de la gentamicine – pas de gentamicine, traitement pour ⩽ semaine, traitement pour & gt; semaine et ⩽ semaines, traitement pour & gt; semaines et semaines, et traitement pour & gt; Pour l’analyse de Cox, l’EECC à l’admission a été analysé en utilisant une échelle continue de mL / min. Pour toutes les analyses multivariées, l’âge a été utilisé comme échelle de temps sous-jacente. , qui assure un ajustement optimal pour l’âge Toutes les autres covariables ont été traitées comme des variables nominales catégoriques: sexe [masculin], féminin, statut diabétique [non], oui, type d’IE [natif], prothèse, opération de valve [non], oui, dialyse [non], oui, accident vasculaire cérébral [non], oui, événement embolique [non], oui, dyspnée [non], oui, EI positif [non], oui, stimulateur cardiaque [non], oui, prédisposé [non], oui, et l’étiologie microbiologique pour chaque groupe [non], oui, lorsque l’option entre parenthèses indique le niveau de référence Les risques relatifs ont été calculés comme rapport de risque proportionnel HR Les hypothèses proportionnelles des dangers ont été vérifiées par log-log variable, tout en contrôlant pour le sexe et l’âge Nous avons testé les interactions entre l’EECC à l’admission et l’âge, le sexe, le diabète, les valves prothétiques, l’embolie, la dialyse, la dyspnée, le Duke positif, le stimulateur cardiaque, la prédisposition et l’étiologie microbiologique pour chaque groupe. analysé par le modèle de régression à risques proportionnels de Cox Encore une fois, l’âge a été utilisé comme échelle temporelle sous-jacente, pour assurer un ajustement optimal en fonction de l’âge; sexe [masculin], la femme a été traitée comme une variable nominale fictiveToutes les analyses ont été effectuées en utilisant SAS, version SAS Institute, et SPSS, version SPSS

Résultats

L’âge moyen des patients était de ± ans; % des patients étaient des hommes Tous les patients avaient des patients définis [%] ou des patients possibles [%] IE Deux cent vingt-sept patients% étaient prédisposés à l’IE, selon les critères de Duke Les caractéristiques de la population étudiée à l’admission sont listées Les patients ont été divisés en groupes: un groupe dans lequel la gentamicine ne faisait jamais partie des patients traités et un groupe dans lequel la gentamicine faisait partie des patients traités. Le nombre moyen de jours de traitement par gentamicine dans ce dernier groupe était de plusieurs jours. en quelques caractéristiques: dans le groupe “no-gentamicin”, il y avait un EECC inférieur, et il y avait un plus grand pourcentage de patients qui avaient le diabète, qui avaient un bloc de conduction, et qui étaient dialyse En outre, plus de patients dans le non le groupe -gentamicine avait un stimulateur cardiaque ou un défibrillateur cardio-vasculaire implantable

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints d’endocardite infectieuse IE par groupe de traitement de gentamicine au moment du diagnosticTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints d’endocardite infectieuse IE par groupe de traitement gentamicine au moment du diagnosticMortalité totale pendant la période de suivi, à partir du jour de l’admission à l’hôpital, était significativement plus élevée dans le groupe sans gentamicine, avec une tendance vers une table de mortalité hospitalière plus élevée Aucune différence n’a été trouvée dans les autres données de résultats Dans une analyse univariée, un taux de mortalité plus élevé était associé ; % CI, -, dialyse HR,; % CI, -, EECC au diagnostic par -mL / min diminuer HR,; -, et Staphylococcus aureus infection HR,; – Chirurgie HR,; % CI, – et infection à Streptococcus HR,; – ont été associés à un taux de mortalité inférieur Dans un modèle multivarié, seul l’âge HR; % IC, – et EECC au diagnostic par -mL / min diminuer HR,; % IC, – est resté significativement associé à la mortalité, une mortalité limite inférieure chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale a été trouvée HR; % CI, -; P = Aucune autre association n’a été révélée

Tableau View largeTélécharger slideOutcome pour les patients atteints d’endocardite infectieuse IE par groupe de gentamicineTable View largeDownload slideOutcome pour les patients atteints d’endocardite infectieuse IE par groupe gentamicineDeux cent quatre-vingt-six patients n’avaient pas été dialysés pendant leur séjour à l’hôpital et ont été sortis de l’hôpital. par la durée du traitement à la gentamicine, comme suit: pas de patients avec la gentamicine [%], ⩽ patients avec la semaine [%], & gt; semaine et ⩽ semaines patients [%], & gt; semaines et ⩽ semaines patients [%], et & gt; L’étiologie microbiologique de ces groupes est montrée dans le tableau Les microorganismes les plus communs identifiés dans les hémocultures étaient les espèces de Streptococcus%, S aureus%, et les espèces d’Enterococcus%. Les groupes différaient significativement dans la distribution de ces microorganismes, ainsi que dans espèces Staphylococcus coagulase-négative En conséquence, S aureus était la bactérie principale dans la no-gentamicine et dans les groupes ⩽ semaine Dans le & gt; groupes semaine et ⩽ semaine et le & gt; groupes de semaine et de semaine, la bactérie principale était l’espèce Streptococcus, et dans le & gt; groupe de semaines, les espèces d’Enterococcus étaient le plus souvent

Tableau View largeTélécharger DiapositiveMicrobiological étiologie chez les patients sortis de l’hôpital après le traitement de l’endocardite infectieuse IE, par gentamicine groupTable View largeTélécharger slideÉtiologie microbiologique chez les patients sortis de l’hôpital après le traitement de l’endocardite infectieuse IE, par groupe gentamicineL’impact de la gentamicine sur EECC du diagnostic à l’hôpital la décharge s’est traduite par une diminution moyenne de% dans le groupe gentamicine et une augmentation de% dans le groupe ne recevant pas gentamicine P = Dans le groupe de patients sortis de l’hôpital, aucune différence significative n’a été trouvée dans la diminution de EECC entre patients diminution de la chirurgie, mL / min; les patients et ceux qui n’ont pas subi d’intervention chirurgicale diminuent, mL / min; patients Cependant, nous avons trouvé une corrélation linéaire significative entre les changements EECC et la durée du traitement à la gentamicine; la diminution de l’EECC était de% par jour de traitement à la gentamicine P = L’analyse a été ajustée pour l’âge et le sexe Dans le modèle de régression linéaire multivariée, seuls les groupes de gentamicine étaient significativement associés au changement EECC P & lt; Nous avons également testé la différence entre la gentamicine et la vancomycine versus β-lactam plus gentamicine en ce qui concerne la variation de l’EECC et de la mortalité. Aucune différence significative n’a été trouvée dans l’analyse univariée ou multivariée lorsque le changement EECC était traité comme une variable binaire ⩽% ou & gt;%, la seule variable associée au changement d’EECC autre que le groupe gentamicine était le tableau d’âge Pour inclure la mortalité hospitalière dans l’analyse multivariée, nous avons construit un point final composite binaire, comme suit: ECC augmenter ou diminuer & lt;% l’hôpital ou l’EECC diminue de% ou la mortalité à l’hôpital La seule association significative était l’âge P =

Figure Vue largeDétaillée en pourcentage de la clairance de la créatinine endogène EECC du diagnostic à la sortie de l’hôpital chez les patients atteints d’endocardite infectieuse, regroupés par jours de traitement par la gentamicineFigure Vue largeDownload slideMoyen variation de la clairance de la créatinine endogène EECC du diagnostic à l’hospitalisation chez les patients atteints d’endocardite infectieuse, groupés par jours de traitement à la gentamicine

Tableau View largeTélécharger la lameAnalyse multivariée de l’évolution de la clairance de la créatinine endogène estimée EECC entre l’hospitalisation et la sortie chez les patients avec endocardite infectieuse IE, en pourcentage de diminution de l’EECCTable Voir en grandDownload slideAnalyse multivariée du changement de la clairance de la créatinine endogène estimée EECC entre hospitalisation et sortie chez les patients endocardites infectieuses IE, en pourcentage de diminution ECCE pour évaluer l’effet de la gentamicine et des changements dans la fonction rénale à l’hôpital sur la survie à long terme, les patients qui ont été traités avec la gentamicine et qui ont quitté l’hôpital ont été divisés en quartiles selon leur pourcentage changement dans EECC Après ajustement pour l’âge et le sexe, la survie cumulative pour les groupes était pratiquement indiscernable P =, comme vu dans la figure de Kaplan-Meier Pour réduire le biais des infections avec un large spectre de micro-organismes, l’analyse a été répétée pour les patients avec IE en raison à seulement les patients des espèces Streptococcus ou Enterococcus Les résultats, comme on le voit sur la figure, sont restés virtuellement inchangés et n’ont montré aucun lien entre la mortalité et les modifications de l’EECC pendant l’hospitalisation.

Figure Vue détailléeTarque de Kaplan-Meier de la survie cumulée après sortie de l’hôpital pour les patients atteints d’endocardite infectieuse, en pourcentage de variation de la clairance de la créatinine endogène EECC du diagnostic à la sortie de l’hôpital Les patients sont divisés en quartiles, avec intervalles de quarantec EECC: st, & gt;% ; nd, entre% et -%; rd, entre -% et -%; Diagramme de Kaplan-Meier de la survie cumulée après sortie de l’hôpital pour les patients atteints d’endocardite infectieuse, par variation en pourcentage de la clairance de la créatinine endogène EECC du diagnostic à la sortie de l’hôpital Les patients sont divisés en quartiles, avec intervalles de suit: st, & gt;%; nd, entre% et -%; rd, entre -% et -%; et th, moins de -%

Figure View largeTableau de Kaplan-Meier de la survie cumulée après sortie de l’hôpital pour les patients atteints d’endocardite infectieuse par variation en pourcentage de la clairance de la créatinine endogène EECC du diagnostic à la sortie de l’hôpital Tous les patients ont des espèces Streptococcus ou Enterococcus Intervalles de quartile EECC comme suit: st, & gt;%; nd, entre% et -%; rd, entre -% et -%; Diagramme de Kaplan-Meier de survie cumulative après sortie de l’hôpital pour les patients atteints d’endocardite infectieuse par variation en pourcentage de la clairance de la créatinine endogène CCEE du diagnostic à la sortie de l’hôpital Tous les patients avaient des espèces Streptococcus ou Enterococcus comme microorganisme responsable Les patients sont divisés en quartiles, avec des intervalles de quartile EECC comme suit: st, & gt;%; nd, entre% et -%; rd, entre -% et -%; et th, moins de -%

Discussion

alf de leurs patients a reçu un AG pour & lt; jours, et & gt;% ont reçu un AG pour & lt; jours Freundlich et al ont trouvé que l’AG, utilisé pour cette courte période de traitement dans le cadre d’un traitement combiné, n’était associé ni à une diminution du taux de mortalité ni à une augmentation significative du taux sérique de créatinine de & gt; Cependant, dans une étude randomisée sur la daptomycine pour traiter la bactériémie à S aureus et l’EI, Fowler et al ont rapporté un dysfonctionnement rénal. apparition d’un% dans le groupe de traitement standard, qui a reçu une moyenne de jours de traitement par la gentamicine, mais seulement un% dans le groupe traité par la daptomycine. D’autres études ont montré qu’une altération de la fonction rénale est pronostique pour la mortalité non seulement des patients ], mais aussi des patients souffrant d’insuffisance cardiaque et de cardiopathie ischémique qui subissent un pontage aorto-coronarien Le facteur pronostique de la fonction rénale est important, car les patients atteints d’IE sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale atteinte en raison d’un certain nombre de circonstances, y compris le développement de la glomérulonéphrite, la néphrite interstitielle aiguë, les événements emboliques impliquant les reins, et le choc septique Les procédures chirurgicales impliquant des patients fragiles et l’agent microbiologique lui-même sont également des facteurs supplémentaires significatifs. En raison de S aureus a une association particulièrement élevée avec le patient. On sait que l’AG est néphrotoxique, mais l’effet néfaste de la gentamicine sur la fonction rénale n’a pas été évalué ailleurs chez les patients présentant une insuffisance rénale, souvent en raison d’une embolie septique. IE Ceci est assez surprenant, car>% de patients avec IE sont traités avec de la gentamicine, souvent pendant des périodes beaucoup plus longues que pour les patients avec d’autres types de bactériémies. Nos données actuelles montrent que la durée du traitement à la gentamicine et le degré de néphrotoxicité avec une surveillance stricte des concentrations de gentamicine dans le plasma, nous avons constaté que le seul groupe qui a montré une augmentation moyenne de EECC était le groupe no-gentamicin, malgré le fait que ce groupe présentait la plus faible EECC de base et un pourcentage élevé d’infections à S. aureus. L’ECCB de base plus faible et le pourcentage élevé d’infections à S aureus expliquent en partie le taux de mortalité plus élevé de ce groupe. Ces résultats suggèrent fortement que la diminution progressive de la fonction rénale est attribuable principalement à un traitement prolongé par la gentamicine. Une autre question est de savoir si cette néphrotoxicité a un effet négatif sur les résultats. Pour étudier ce problème, nous avons divisé tous les quartiles. patients non dialysés, sortis de l’hôpital et traités avec de la gentamicine, en fonction du changement d’EECC pendant l’hospitalisation. Nous n’avons trouvé aucune corrélation entre la variation de l’EECC et la mortalité post-décharge; Ainsi, nos données ne supportent pas cette théorie. Une explication pourrait être que la diminution de la fonction rénale induite par la gentamicine est réversible. Parce que l’IE attribuable à S aureus est habituellement traitée avec un AG pendant quelques jours, voire pas du tout. Ces agents microbiologiques sont parmi les moins susceptibles de causer une insuffisance rénale et parce que les patients atteints de ces infections reçoivent habituellement de la gentamicine pendant de plus longues périodes. Dans l’analyse univariée, nous avons constaté qu’en plus de l’EECC de base, une augmentation de la mortalité était associée à l’âge, au diabète et à l’infection à S. aureus, alors que la chirurgie et les espèces de Streptococcus étaient associées à un taux de survie significativement meilleur. sont en accord avec la plupart des études antérieures [, -] Cependant, dans l’analyse multivariée Seules l’âge et l’EECC de base sont restés des facteurs significatifs, avec un taux de mortalité inférieur chez les patients opérés.Les principales limites de l’étude sont un biais de sélection, car tous les patients ont été traités dans des centres cardiaques tertiaires et l’étude n’a pas été réalisée obèse. randomisé; En résumé, cette étude révèle un effet néphrotoxique progressif de la gentamicine par rapport à la durée du traitement. Même si la fonction rénale initiale est un marqueur pronostique indépendant de la mortalité, nous n’avons trouvé aucune association entre la mortalité et une diminution induite par la gentamicine de la fonction rénale pendant l’hospitalisation pour traiter l’IE Notre étude ne supporte pas l’abolition de l’AG dans le traitement de l’IE

Remerciements

Soutien financier La Danish Heart Foundation et la Research Foundation de la Division de Copenhague Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: no conflicts