Infection par le parvovirus B humain dans l’enfance associée à une myocardite lymphocytaire aiguë et chronique et à des niveaux élevés de cytokine: rapport de cas et examen

L’infection par le parvovirus B humain est parfois associée à une myocardite lymphocytaire aiguë ALM Trois nourrissons atteints d’ALM associée au virus B ont été suivis cliniquement, histologiquement et immunovirologiquement. Chaque nourrisson avait l’ADN du virus B dans le sang ou des anticorps IgM spécifiques du virus B Après un traitement immunosuppresseur, le troisième enfant a présenté une myocardite chronique persistante associée à un ADN persistant du virus B dans le sang. Tous les nourrissons présentaient des taux accrus d’interféron γ, de facteur de nécrose tumorale α et d’interleukines et quatre nouveau-nés atteints de congénitale B infection par le virus et les nourrissons et les enfants qui ont eu une infection par le virus B postnatale sans myocardite ont tous eu des taux normaux de ces cytokines. Ces observations suggèrent que l’infection par le virus B chez les nourrissons entraîne une ALM chez certains nourrissons et enfants

Myocardite lymphocytaire aiguë L’ALM est caractérisée par un infiltrat inflammatoire du myocarde et une nécrose ou dégénérescence myocellulaire différente de celle typique des lésions ischémiques Selon les critères de classification histologique de Dallas, l’ALM peut représenter% de tous les types de myocardite varie de non auto-limité à chronique avec une mort subite survenant chez% -% des enfants De plus, à un taux allant de% à%, le développement de la cardiomyopathie dilatée inexpliquée chez les adultes est Considéré comme une conséquence de l’ALM acquise dans l’enfance De nombreux agents infectieux peuvent causer l’ALM, mais les virus et les réponses immunitaires subséquentes sont les pathogènes les plus fréquemment impliqués Parmi plusieurs virus, le parvovirus humain B a été considéré comme une cause possible de myocardite Nous avons observé une ALM sans épanchement péricardique chez les nourrissons infectés par le virus B: elle avait une infection aiguë et a été myocardite persistante chronique CPM associée à une infection persistante par le virus B

Patients et méthodes

Patiente Une fille de mois a été hospitalisée en Italie en août en raison d’une insuffisance cardiaque aiguë survenue quelques jours après une journée de fièvre fébrile, ° C suivie d’une légère éruption cutanée considérée comme exanthème subitum sixième maladie. Au moment de l’admission, la Un électrocardiogramme a montré une hypertrophie ventriculaire gauche. Une échocardiographie Doppler couleur bidimensionnelle a démontré une réduction de la fraction de raccourcissement et la présence d’un thrombus dans le corps. Biopsie endomyocardique L’EMB a montré une ALM diffuse avec une légère fibrose interstitielle. Des échantillons de sérum obtenus à l’admission et un mois plus tard contenaient tous deux de l’ADN du virus B et des anticorps IgG spécifiques de B. virus mais pas les anticorps IgM La concentration sérique d’IgG était de mg / dL Des perfusions intraveineuses d’immunoglobulines IVIG ont été administrées à la dose de mg / kg pendant plusieurs jours. L’état du patient s’est amélioré cliniquement, l’ADN du virus B était absent du sang et le traitement a été effilé Cinq mois après l’admission, l’EMB présentait une myocardite en cours. Dans le sérum Selon les protocoles internationaux , un traitement immunosuppresseur par azathioprine mg / kg et prednisone mg / kg a été initié. La myocardite et l’ADN du virus B dans le sérum ont persisté jusqu’à l’âge de ≥19 ans. L’échocardiographie Doppler couleur bidimensionnelle a montré une amélioration de la fraction de raccourcissement mais la persistance du thrombus dans l’apex ventriculaire gauche. Une patiente de 1 mois a été admise dans un hôpital italien en janvier en raison d’une insuffisance cardiaque aiguë et d’une hépatomégalie. l’apparition de la température de la fièvre, ° C qui avait duré des jours Son rythme cardiaque était, et sa fréquence respiratoire était Elle avait aussi Le niveau de lactate déshydrogénase U / L et le niveau de créatine phosphokinase U / L étaient également élevés. L’échocardiographie Doppler couleur bidimensionnelle a montré un ventricule gauche dilaté avec réduction de la fraction de raccourcissement artères coronaires normales L’EMB a révélé une myocardite lymphocytaire focale Le patient a été traité par digoxine, furosémide et immunosuppresseur. Son sérum contenait des anticorps IgM et IgG spécifiques du virus B, mais pas d’ADN du virus B

, fatigue, somnolence et cyanose périorale L’examen clinique a révélé une inflammation de la gorge, une hépatomégalie située en dessous du bord costal droit, une respiration dyspnée / min, une tachycardie battant / min et un œdème des pieds. Sa radiographie thoracique indiquait des infiltrations bilatérales du lobe inférieur. Les résultats de laboratoire étaient normaux, excepté pour la leucocytose lymphocytaire. L’échocardiographie Doppler couleur bidimensionnelle a montré une hypertrophie ventriculaire gauche avec une réduction importante de la fraction de raccourcissement et une sévère mitochondrie de la valvule mitrale. L’EMB a révélé la présence d’une légère myocardite lymphocytaire. premier échantillon de sérum, mais pas dans les échantillons subséquents, et il y avait des niveaux faibles mais croissants d’anticorps IgG spécifiques au virus B B Les anticorps IgM spécifiques du virus étaient absents Le patient a été traité par digoxine, furosémide, prednisone et azathioprine Patients EMBComparison échantillons de sérum d’un grou Des échantillons de sérum de cordon ombilical prélevés chez des nourrissons asymptomatiques nés de mères infectées par le virus B pendant la grossesse contenaient des anticorps IgM contre le virus B et une analyse PCR. ADN du virus B démontré Un enfant supplémentaire avec une infection présumée au virus B intra-utérin s’est présenté au mois d’âge avec une anémie et une réticulocytopénie, et son sérum contenait l’ADN du virus B et l’anticorps IgM contre le virus B. Quatre nourrissons et des enfants leurs sérums ayant récemment acquis une infection virale symptomatique B ont également été inclus dans le groupe des patients de comparaisonB infection virale B Des anticorps IgM et IgG spécifiques du virus B ont été détectés par un EIA commercial Biotrin, l’ADN du virus Dublin B a été détecté dans des échantillons sériques par analyse PCR nichée avec utilisation de séquences d’amorces déduites de la séquence nucléotidique publiée de l’accès au virus B ion non M; GenBank, Bethesda, MD comme indiqué ailleurs Les amorces du premier tour comprenaient les nucléotides V: ‘-ATCCTCTCTGTTTGACTTAGT – et YIR:’ -GCTTGTGTAAGTCTTCACTAG -, qui couvrent un segment -bp. Les amorces nichées au second cycle étaient V: ‘-TCTGTTTGACTTAGTTGC nucléotides – et YR : -GTAAGTCTTCACTAGATA nucléotides -, qui couvrent un segment -bp Les mélanges réactionnels standards ont été soumis à une amplification initiale avec amorces externes cycles de min à ° C, min à ° C, et min à ° C suivi de réamplification avec des cycles d’amorces internes ADN complémentaire et sérums positifs connus après la première ou la deuxième amplification. Témoins négatifs inclus réactifs sans ADN et sérum viral B négatif. Les échantillons des patients et des patients témoins ont été examinés séparément et ensemble processus. La limite de détection du test PCR niché était des copies par échantillon, comme déterminé par l’utilisation d’un plasmide standard pY qui contient le génome du virus B comme utilisé pour la détection de l’ADN du virus B dans les spécimens EMB Un microscope optique a été utilisé pour analyser les lames colorées hématoxyline-éosine pour les effets cytopathogènes du virus B B L’immunofluorescence spécifique de l’antigène du virus B a été réalisée avec des anticorps monoclonaux conjugués à la fluorescéine Dako , Glostrup, DanemarkAutres infections Des échantillons sériques appariés de tous les patients étaient négatifs pour les anticorps CF contre les virus Coxsackie B, les échovirus et Coxiella burnetii. En outre, ces échantillons étaient négatifs pour les anticorps IgM et IgG spécifiques au cytomégalovirus et au virus Epstein-Barr. ELISA Radim, Pomezia, Italie, et Gull Laboratories, Salt Lake City, Ut. Pour les patients ayant une hépatite aiguë concomitante avec une insuffisance cardiaque, des examens des virus de l’hépatite ont également été effectués et ont été négatifs. Ils comprenaient un ELISA pour la détection des marqueurs de l’hépatite Virus B et anticorps contre le virus de l’hépatite A Abbott, North Chicago, IL, et un ELISA de troisième génération pour la détection Ortho, Raritan, NJ Les dosages des anticorps IgG et IgM dirigés contre l’herpèsvirus humain ont été réalisés comme décrit ailleurs et ont été négatifs car la plupart des nourrissons sont infectés par l’herpèsvirus humain avant ≤ ans, et parce que ce virus n’a pas Pour le groupe de comparaison des sujets témoins, des dosages d’anticorps IgM contre le virus B et d’analyse PCR pour l’ADN du virus B ont été réalisés comme décrit ailleurs Méthodes immunologiques Pour tous les patients y compris ceux d’Italie et de Richmond, VA, TNF-α, IL-, et IL- ont été déterminés par un ELISA R & D Systems, Minneapolis, MN, alors que les niveaux d’IFN-γ ont été mesurés par un kit ELISA Endogen, Boston, MA Tous les tests ont été effectués conformément aux instructions du fabricant. Des échantillons de sérum provenant d’enfants en bonne santé ont été utilisés comme témoins négatifs, et les valeurs de ces échantillons étaient inférieures aux limites normales données. par les fabricants

Résultats

Les résultats virologiques et de laboratoire pour les patients atteints de myocardite associée au virus B sont énumérés dans le tableau. Chaque patient présentait initialement une anémie légère. La myocardite était associée à l’ADN du virus B dans le sang chez les patients et était associée à des anticorps IgM spécifiques au virus. la résolution du patient de la myocardite a été associée à l’ADN du virus de la clairance B ou des anticorps IgM du sang chez les patients et chez les patients qui ont développé CPM, l’ADN du virus B persistait dans le sang pour & gt; ans, malgré le fait que l’enfant présentait des taux élevés d’anticorps IgG contre le virus B détectés par le tableau EIA. Cependant, l’administration d’IgIV à des mois d’âge était associée à une clairance transitoire du virus B du sang. La microscopie optique des lames colorées à l’hématoxyline-éosine a été réalisée pour détecter les effets cytopathogènes de l’immunofluorescence spécifique du virus B du virus B et l’utilisation d’anticorps monoclonaux conjugués à la fluorescéine n’a pas révélé de particules ou d’antigènes du virus B dans les échantillons EMB. Étant donné que les cytokines peuvent inhiber la contractilité myocardique ou altérer la régulation du système phagocytaire entraînant une suppression de la moelle osseuse et une dysfonction hépatique, nous avons mesuré les taux de cytokines chez les patients. Chez tous les patients, des taux accrus de TNF-α, IFN-γ, et IL- coïncidaient avec la table de myocardite aiguë ou chronique Patients qui avaient une infection virale B congénitale ou acquise sans myocardite clinique n’a pas eu des niveaux élevés de ces cytokines tableau

Tableau View largeTélécharger slideLevels d’IL-, IL-, TNF-κ et IFN-γ dans des échantillons sériques d’enfants atteints de myocardite B associée au parvovirus humain et d’enfants atteints d’infections à parvovirus B sans myocarditeTable View largeTélécharger slideLevels of IL-, IL-, TNF-κ et IFN-γ dans des échantillons sériques d’enfants atteints de myocardite associée au parvovirus B humain et d’enfants infectés par le parvovirus B sans myocardite

Discussion

caractéristique clinique, mais aucun n’a manifesté les signes et les symptômes typiques associés à l’érythème infectieux Nous avons initialement considéré l’infection par le virus B chez les patients et en raison d’une légère anémie et thrombocytose L’absence de manifestations cliniques typiques de l’infection par le virus B chez les patients myocardiques peut réduire la fréquence de diagnostic de la myocardite associée au virus B chez des patients semblables aux nôtres Bien que chacun de nos patients ait une infection systémique récente ou récente par le virus B, nous n’avons pas trouvé d’évidence d’infection virale directe du myocarde même par analyse PCR nichée. L’ADN du virus B dans le tissu myocardique, bien que personne n’ait démontré de manière convaincante la réplication virale dans le tissu myocardique. Le virus B est légèrement cardiotropique et l’ALM résulte probablement de la réponse cellulaire au tissu myocardique ou au virus infectant le tissu cardiaque. niveaux élevés de IL-, IL-, TFN-α et IFN-γ dans la phase aiguë de la maladie Les niveaux de ces cytokines étaient corrélés avec l’évolution de l’ALM et n’étaient pas associés à une infection par le virus B sans myocardite clinique. Si des taux élevés de cytokines surviennent dans les cas de myocardite. Deux de nos patients se sont rétablis, mais il est possible que le rétablissement soit lié au moment de l’exposition du système immunitaire aux patients infectés par le virus B et soit complètement guéri par un traitement immunosuppresseur, et les deux ont probablement une infection virale postnatale. Comme l’indiquent l’âge initial et les taux faibles mais croissants d’anticorps IgG dirigés contre le virus B, le patient a également des anticorps IgM spécifiques et une hépatite aiguë auto-limitante. Une hépatite aiguë et parfois sévère a été associée à l’infection par le virus B et aucun autre agent. ont été identifiés, il est possible que le virus B a causé l’hépatite de ce patient, bien qu’un immuno-média Pour le patient, la persistance de l’infection par le virus B peut résulter d’une infection acquise in utero, ce qui est suggéré par le fait qu’à l’âge de plusieurs mois, le nourrisson présentait déjà des taux élevés d’anticorps IgG anti-B Nous avons précédemment rapporté des preuves virologiques et sérologiques de transmission fréquente intra-utérine du virus B, pouvant entraîner une infection postnatale asymptomatique ou récidivante Chez certains nourrissons, l’infection prénatale peut prédisposer à la tolérance immunitaire et à l’infection chronique postnatale B même en présence de taux élevés d’anticorps contre le virus Cette prédisposition survient certainement avec d’autres infections virales acquises in utero, comme la rubéole, l’infection par le cytomégalovirus et l’infection par le VIH, ainsi qu’avec d’autres infections in utero telles que la toxoplasmose. syphilis Des infections chroniques persistantes au virus B se produisent également chez une variété de patients immunodéprimés qui ne peuvent pas être neutres. L’analyse du premier échantillon d’EMB du patient a montré des signes de myocardite sévère concomitante avec l’ADN persistant du virus B dans le sang. Elle a d’abord été traitée par des perfusions d’IgIV puis par des immunosuppresseurs, En raison de l’aggravation de la myocardite, la thérapie IVIG a été suivie d’une amélioration clinique et d’un défrichement viral, suggérant à la fois l’effet bénéfique de cet agent et le rôle pathogène du virus B. En effet, les IVIG contiennent des anticorps neutralisants spécifiques au virus. au moment de l’admission, la patiente avait l’ADN du virus B dans le sang et présentait également des taux élevés d’anticorps IgG spécifiques au virus B. Compte tenu de la persistance de l’ADN du virus B dans le sang, il est peu probable que ses anticorps puissent neutraliser le virus. Pour le patient, un traitement supplémentaire par IgIV peut avoir été bénéfique, mais a été refusé par le médecin de famille et la famille de l’enfant. de la CPM chez le patient peut avoir été liée à un processus immunitaire en cours déclenché par l’infection par le virus B, comme suggéré par des niveaux persistants d’IL-, IL-, et IFN-γ et la présence d’infiltrats cellulaires abondants dans le myocarde L’infection par le virus B, qui a été associée à une vascularite à médiation immunitaire, peut avoir joué un rôle pathogène indirect, et le thrombus intracardiaque pourrait avoir été une conséquence de la vascularite coronarienne Bien que la myocardite associée au virus B semble rarement maintenant suffisamment de preuves, basées sur notre étude et les rapports précédents, pour considérer le virus B comme une cause de myocardite lymphocytaire [,,,,,,] Chez les patients ALM, les cliniciens devraient chercher des preuves d’infection virale B concomitante. la petite enfance sont maintenant appropriées pour déterminer l’incidence réelle de la participation cardiaque associée à des infections par le virus B et les conséquences à long terme de cardiaques associés au virus B maladie

Remerciements

Nous remercions M Antonella Porcaro, Teresa Mango et Brian Barnstein pour leur assistance technique