Interaction médicamenteuse entre l’itraconazole et le médicament antirétroviral Lopinavir / ritonavir chez un patient infecté par le VIH et présentant une histoplasmose disséminée

Nous décrivons une interaction médicamenteuse entre le lopinavir / ritonavir coformulé et l’itraconazole chez un patient infecté par le virus de l’immunodéficience humaine ayant transmis l’histoplasmose. L’administration concomitante de ces agents a entraîné une forte augmentation des concentrations d’itraconazole et une diminution des concentrations de son métabolite, l’hydroxyitraconazole, La posologie de l’itraconazole est réduite en association avec le lopinavir / ritonavir.

Un homme de neuf ans vivant aux Pays-Bas a été opéré d’une perforation gastrique lors de vacances dans son pays natal, Surinam, en Amérique du Sud. Le rapport de pathologie a révélé une inflammation et une ulcération étendues avec nécrose tissulaire, sans signe d’infection à Helicobacter pylori ou malignité Après son retour aux Pays-Bas, le patient a été réhospitalisé en raison de la douleur abdominale persistante, l’anorexie, la perte de poids & gt; kg, et la fièvre avec des sueurs nocturnes Les tests sérologiques ont révélé une infection par le VIH-, avec une charge virale de & gt; million de copies d’ARN / mL et un nombre de cellules CD de cellules / μL La radiographie thoracique a montré des infiltrats interstitiels bilatéraux Gastroscopie a révélé un ulcère gastrique; Histoplasma capsulatum a été identifié dans des échantillons de l’ulcère En outre, H capsulatum, ainsi que Pneumocystis carinii, a été isolé du liquide de lavage broncho-alvéolaire Traitement avec cotrimoxazole mg iv deux fois par jour et amphotéricine B mg / kg iv par jour a été initiéAprès des semaines de traitement, l’intraveineuse En raison du mauvais état immunitaire du patient, il était également nécessaire de commencer rapidement le traitement antirétroviral. Le schéma thérapeutique comprenait une association d’inhibiteurs de la protéase lopinavir / ritonavir / mg deux fois par jour et un traitement par un nucléoside. Cependant, une interaction médicamenteuse entre le médicament antifongique et l’association inhibiteur de la protéase a été suspectée, à la suite des médicaments ayant une voie métabolique similaire Pour étudier les effets du lopinavir / ritonavir sur les concentrations plasmatiques d’itraconazole et de ses métabolites bolite hydroxyitraconazole, notre patient a subi un examen pharmacocinétique approfondi Après plusieurs jours de traitement par l’itraconazole en solution buvable, les profils pharmacocinétiques de l’itraconazole et de l’hydroxyitraconazole ont été établis avant le début du traitement antirétroviral. L’itraconazole et son métabolite ont été dosés par chromatographie liquide à haute performance HPLC avec détection par fluorescence Cette procédure a été répétée le deuxième jour du traitement antirétroviral figure B et de nouveau plusieurs semaines après le début du traitement antirétroviral figure C En outre, les concentrations plasmatiques de lopinavir / ritonavir dans ces échantillons sanguins ont été mesurés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem Avec l’instauration du traitement par lopinavir / ritonavir, la dose d’itraconazole a été abaissée à mg une fois par jour pour éviter la toxicité potentielle. ug

À l’état d’équilibre, les concentrations maximales étaient de mg / L et les concentrations avant l’administration étaient respectivement égales à mg / L et l’utilisation concomitante d’itraconazole n’était pas différente des concentrations atteintes chez les adultes infectés par le VIH qui ne recevaient pas de traitement concomitant . Dans ce cas, le patient se portait bien en décembre. Après des mois de traitement antirétroviral, la charge virale VIH était indétectable & lt; Les copies d’ARN / mL et le nombre de cellules CD avaient augmenté de cellules / μL Il n’y avait aucun signe de réactivation de l’infection par H capsulatumDiscussion Le traitement optimal de l’histoplasmose disséminée consiste aujourd’hui en une phase d’induction par amphotéricine B-mg / kg par voie intraveineuse suivie par traitement par l’itraconazole par voie orale deux fois par jour Chez les patients atteints du SIDA, un traitement d’entretien prolongé par l’itraconazole est nécessaire après une manifestation sévère de l’infection pour éviter les rechutes Dans ce cas, le traitement par l’itraconazole en association avec antirétroviraux Le lopinavir et le ritonavir sont métabolisés dans le foie par l’enzyme cytochrome PA CYPA Cette enzyme catalyse également la conversion de l’itraconazole en son métabolite, l’hydroxyitraconazole, dont l’activité antifongique est comparable à celle du composé d’origine in vitro. Le ritonavir et l’itraconazole sont tous deux des inhibiteurs de CYPA, mais ritonavir est également capable d’induire l’enzyme Par conséquent, l’administration concomitante de lopinavir / ritonavir et l’itraconazole peut modifier les concentrations plasmatiques du lopinavir / ritonavir ainsi que le rapport de l’itraconazole à Hydroxy L’effet de lopinavir / ritonavir sur la pharmacocinétique de l’itraconazole MacKenzie-Wood et coll. ont brièvement mentionné l’interaction potentielle entre l’itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH. Une étude d’interaction a été réalisée chez des volontaires sains avec l’analogue de l’itraconazole, le kétoconazole. sous forme de résumé kétoconazole est un inhibiteur très puissant de CYPA, semblable à itraconazole, mais n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du lopinavir La concentration de kétoconazole a été augmentée -fold lorsque lopinavir / ritonavir coadministeredIn notre patient, les niveaux hydroxyitraconazole ont dépassé les niveaux itraconazole avant le début du lopinavir / traitement au ritonavir, le jour du traitement par l’itraconazole figure A, comme décrit ailleurs [,,] Cependant, les concentrations du composé parent, ainsi que du métabolite, étaient inférieures à celles rapportées dans les études antérieures , suggérant que les concentrations à l’état d’équilibre pourraient ne pas être ont été atteints Immédiatement après le début du traitement par lopinavir / ritonavir, les concentrations d’itraconazole sont restées au même niveau, malgré la réduction de la dose, alors que les concentrations d’hydroxyitraconazole étaient significativement diminuées Figure B Probablement causée par l’inhibition du CYPA par le lopinavir / ritonavir, rapidement diminué la formation de hydroxyitraconazole de itraconazole depuis lopinavir et le ritonavir ont été administrés en concomitance, on ne peut conclure à partir de ces données, que l’inhibition de l’enzyme a été provoquée par le ritonavir ou le lopinavir, ou par les deux Après des semaines de traitement concomitant, l’accumulation a donné lieu à des concentrations d’itraconazole dépassant ng / mL chiffre C Ritonavir peut avoir inhibé le gaz Motilité tric, induisant une phase d’absorption irrégulière prolongée, particulièrement prononcée à cette occasion Les concentrations de lopinavir / ritonavir n’ont pas été modifiées par l’administration concomitante d’itraconazole, ce qui indique que le lopinavir / ritonavir pourrait être un inhibiteur plus puissant de CYPA in vivo que l’itraconazole. Hecht et al et Wheat et al ont proposé une concentration thérapeutique d’itraconazole dans le traitement de l’histoplasmose disséminée de ng / mL. Cette cible était cependant basée sur des concentrations mesurées avec dosage biologique, et représente donc les niveaux combinés d’itraconazole et d’hydroxyitraconazole L’application de cette cible aux concentrations mesurées par HPLC avec fluorescence peut ne pas être justifiée Aucune concentration cible mesurée par HPLC avec fluorescence n’a été décrite pour les patients atteints d’histoplasmose. dru Les résultats obtenus chez le patient que nous décrivons semblent adéquats pour éviter une rechute de l’infection. Par conséquent, il semble valable d’utiliser une solution orale d’itraconazole à la posologie de mg une fois par jour en association avec le lopinavir / ritonavir à raison de deux fois par jour. traitement d’entretien de l’histoplasmose disséminée Cependant, comme un traitement d’entretien à long terme par l’itraconazole est nécessaire, il est important de poursuivre le suivi étroit du traitement et des concentrations plasmatiques, en particulier lorsque les posologies ou les médicaments administrés en concomitance sont altérés