La bataille contre la résistance aux antibiotiques émergents: faut-il utiliser les fluoroquinolones pour traiter les enfants

La résistance est l’expression phénotypique correspondant à des changements génétiques causés par la mutation ou l’acquisition de nouvelles informations génétiques. Dans certains cas, la multirésistance aux médicaments se produit. Streptococcus pneumoniae est l’un des médicaments les plus répandus chez les humains et les animaux. pathogènes respiratoires importants, jouant un rôle majeur dans les infections des voies respiratoires supérieures et inférieures La résistance aux antibiotiques peut être acquise par transfert horizontal suivi d’une recombinaison homologue du matériel génétique de la flore normale de la cavité buccale humaine ou par mutation. Récemment, la résistance aux fluoroquinolones est devenue un problème également. Nous craignons que l’utilisation généralisée des fluoroquinolones chez les enfants entraîne une émergence rapide de la résistance aux pneumocoques, car les enfants sont plus souvent colonisés dans le nasopharynx avec des populations de pneumocoques à haute densité que les adultes

Découverte d’antibiotiques et émergence de résistance microbienne

Le développement des antimicrobiens est considéré comme l’une des avancées médicales les plus importantes du XXe siècle . Cependant, la pénicilline G était à peine libérée lorsque des rapports d’isolats de Staphylococcus aureus producteurs de pénicillinase sont apparus, soulignant la prudence Nous croyons qu’il est important passer en revue l’histoire et la biologie de la résistance aux antibiotiques, commenter les problèmes contemporains liés à la résistance émergente et, surtout, s’opposer à l’utilisation inutile des fluoroquinolones pour traiter les enfants, un phénomène qui pourrait exacerber ce phénomène. Les agents antimicrobiens sont largement utilisés Malheureusement, il existe une corrélation entre la consommation totale de drogues et l’apparition et la dissémination de souches microbiennes résistantes Les attentes de la société, associées à celles des médecins. désir intrinsèque d’aider les patients, ont contribué à Un abus récent des antibiotiques Un récent sondage a mis en évidence que, bien que seulement un% des patients ayant reçu des soins médicaux ait eu une infection diagnostiquée, des antibiotiques ont été administrés à leur visite . Les bactéries ont développé des stratégies ingénieuses pour se protéger des antimicrobiens, Les enzymes inactivant les aminoglycosides sont produites par des souches de Streptomyces qui produisent également un aminoglycoside , et le groupe de gènes van qui code pour la résistance à la vancomycine à un niveau élevé a récemment été trouvé dans les microorganismes producteurs de glycopeptides [ ] On suppose que les gènes de résistance s’échappent des microorganismes du sol et, après passage et remodelage chez d’autres bactéries, pénètrent dans les pathogènes humains Isolats bactériens présentant une résistance à la tétracycline et à la streptomycine ont été isolés à partir d’échantillons de selles provenant d’îles Salomon N’ont jamais été exposés aux antibiotiques Ce ne sont là que quelques exemples où les microbes qui n’ont pas été exposés aux antibiotiques ont la capacité génétique de résister aux agents antimicrobiens. L’expression phénotypique de la résistance correspond à des altérations génétiques Acquisition d’informations génétiques d’autres organismes ou de mutations adaptatives du génome microbien L’émergence, relativement récente, d’organismes à résistance multi-médicamenteuse se complique encore lorsque les organismes acquièrent des gènes de résistance portés par des plasmides ou des transposons chez certaines bactéries, comme Streptococcus pneumoniae, la résistance peut même être acquise par incorporation directe et remodelage de l’ADN de bactéries commensales buccales étroitement apparentées, par le processus de transformation naturelle Ce n’est que récemment que nous avons commencé à apprécier la complexité des mécanismes La flore humaine “normale” se développe la résistance; quand les humains sont traités inutilement ou traités avec des régimes inappropriés, les pathogènes envahisseurs peuvent acquérir l’ADN codant la résistance de la microflore colonisatrice Bien que la pratique clinique et les conditions environnementales puissent aider à renforcer la croissance de bactéries sélectionnées avec des gènes de résistance nouvellement acquis, la pression de sélection générée par l’utilisation d’antibiotiques est l’un des facteurs critiques dans l’émergence et la dissémination de bactéries résistantes aux agents antimicrobiens [,,]

Développement de médicaments et émergence de la résistance aux antimicrobiens

pneumoniae, signalé pour la première fois en Afrique du Sud, a été récupéré dans un certain nombre de pays Un type de résistance particulièrement préoccupant pour les cliniciens est celui médié par le gène ermB qui confère une résistance non seulement à la classe macrolide mais aux lincosamides et streptogramine B également Pour des raisons inconnues, certains clones S pneumoniae multirésistants se sont disséminés dans le monde entier et expliquent la corésistance observée à diverses classes de médicaments Récemment, il y a eu une augmentation marquée du pourcentage d’isolats pneumococciques qui sont la pénicilline. Résistant Le plus inquiétant est la propension à la résistance pneumococcique à la pénicilline G associée à une sensibilité réduite à d’autres médicaments, tels que les macrolides, les lincosamides et les streptogramines; les tétracyclines; le chloramphénicol; et triméthoprime-sulfaméthoxazole Aux États-Unis,% des isolats pneumococciques récupérés dans le sang résistant à la pénicilline sont également résistants aux macrolides. D Sahm, communication personnelle La résistance aux pneumocoques des fluoroquinolones a également été rapportée récemment , et une association entre pénicilline et fluoroquinolone le pneumocoque a été suggéré La résistance aux fluoroquinolones ne se limite pas à S pneumoniae et a été documentée chez d’autres agents pathogènes, y compris ceux responsables des infections urinaires, respiratoires et gastro-intestinales, des infections de la peau et des tissus mous et des articulations, Maladies sexuellement transmissibles et ulcères Les microorganismes comprennent des cocci Gram positif et Gram négatif, tels que S aureus et Neisseria gonorrhoeae sensibles à la méthicilline et à la méthicilline, respectivement; des bâtonnets gram-négatifs, tels que Pseudomonas aeruginosa et Serratia marcescens; Mycobacterium tuberculosis et mycobactéries atypiques; et Campylobacter jejuni et Helicobacter pylori La question cruciale, cependant, est de savoir si la résistance in vitro signifie nécessairement que le traitement aboutira à un échec clinique. Cette question est importante car S pneumoniae provoque une infection dans un certain nombre de sites non seulement anatomiquement distincts. mais l’Otite moyenne est foncièrement et biologiquement distincte. L’otite moyenne est essentiellement une infection à espace fermé et le traitement de la méningite est compliqué par la présence de la barrière hémato-encéphalique.Pour la pneumococcie pneumococcique, aucun échec confirmé du traitement bactériologique n’a été rapporté. par des organismes avec des CMI de pénicilline de & lt; mg / L Pour les souches avec des CMI de ⩾ mg / L, les données sont contradictoires en ce qui concerne l’échec du traitement Il existe également des données concernant la pertinence de S pneumoniae résistant aux macrolides. S pneumoniae avec une faible résistance aux macrolides qui ne répondaient pas aux traitements par voie orale avec l’azithromycine ou la clarithromycine Les principes pharmacodynamiques suggèrent que les souches résistantes aux macrolides avec des CMI de ⩾ mg / L ne répondent pas aux macrolides, et & gt; Des preuves in vitro suggèrent que les fluoroquinolones, telles que la moxifloxacine et la trovafloxacine, sont supérieures aux agents plus anciens, tels que la ciprofloxacine et la lévofloxacine, en ce sens que des cas de bactériémies pneumococciques sont apparus après la macrolide. ils ne permettent pas à des sous-populations de bactéries ayant des mutations uniques de survivre après une exposition à des concentrations supérieures à leurs CMI et sont donc moins susceptibles de sélectionner des mutants résistants . Des données cliniques confirment également cette observation: par exemple, la gatifloxacine est comparée à la lévofloxacine dans un essai prospectif, en aveugle, et les seuls échecs thérapeutiques prouvés en culture pour les cas de pneumonie causée par des cas de S pneumoniae ou de S aureus se sont produits dans le bras lévofloxacine Il semblerait donc que le problème de la résistance aux fluoroquinolones soit résolu. que les nouvelles fluoroquinolones, la moxifloxacine et la gatifloxacine, qui ont une puissante activité antipneumococcique, Malheureusement, le problème est loin d’être résolu. Un article inquiétant signale que les isolats pneumococciques résistent non seulement à la ciprofloxacine, mais aussi à la moxifloxacine et à la trovafloxacine – des «quinolones» très puissantes qui étaient en cours de développement et n’avaient pas été largement répandues. usage clinique au moment de la publication En outre, une étude cas-témoin de Hong Kong a démontré qu’un facteur de risque clé pour l’acquisition de S pneumoniae résistant aux fluoroquinolones était un traitement antérieur par l’ofloxacine, la lévofloxacine ou la ciprofloxacine. l’étude a montré que la résistance du pneumocoque aux fluoroquinolones est essentiellement un effet de classe , et, par extrapolation de l’expérience passée, il semble clair que la surutilisation d’un membre de cette classe peut affaiblir l’efficacité des médicaments structurellement apparentés

Effets indésirables du médicament

L’examen des fluoroquinolones serait incomplet sans une mention de la toxicité liée au médicament. En raison des préoccupations initiales concernant la toxicité potentielle chez les enfants, il existe peu de données sur l’utilisation expérimentale. de ces agents dans la pratique pédiatrique, et la plupart de nos informations proviennent d’expérimentations animales, d’utilisation expérimentale et clinique pour le traitement des adultes et de traitement des enfants dans le cadre de programmes compassionnels. Description des lésions cartilagineuses des articulations diarthrodiales des animaux juvéniles L’arthropathie est un effet de classe, et pratiquement toutes les fluoroquinolones testées ont induit des changements dans le cartilage immature chez tous les animaux étudiés Les lésions sont typiquement des fissures, des cloques, et érosions résultant de la nécrose des chondrocytes et de la perturbation La matrice extracellulaire Le mécanisme précis est inconnu, et aucune relation précise n’a été établie entre la structure des fluoroquinolones et cet événement indésirable On pense cependant que les fluoroquinolones chélatent les ions magnésium, entraînant une perturbation de la transduction du signal à partir de l’intégrine de surface des chondrocytes. les récepteurs qui sont supposés jouer un rôle dans le maintien de l’intégrité de la matrice cartilagineuse À ce jour, aucune preuve n’associe catégoriquement l’utilisation des fluoroquinolones à l’arthropathie chez l’humain, et les restrictions de longue date sur l’utilisation des fluoroquinolones semblent Les réactions indésirables qui surviennent chez les adultes peuvent également être préoccupantes chez les enfants, si ces médicaments sont distribués pour une utilisation générale Il s’agit de saisies; la cardiotoxicité, sous la forme d’un allongement de l’intervalle QT et d’arythmies malignes; et phototoxicité Les effets sur le SNC, qui comprennent rarement les crises, surviennent soit à la suite de l’action directe d’un médicament sur les récepteurs du SNC, soit à la suite d’une interaction entre la fluoroquinolone et un autre agent pharmacologique. Le principal domaine d’intérêt lié à la cardiotoxicité est la prolongation de l’intervalle QT Ce phénomène a été bien décrit avec d’autres agents, y compris les récepteurs de l’acide aminobutyrique et les principaux effets excitateurs médiés par le récepteur N-méthyl-D-aspartate. macrolides, et il peut s’agir d’un effet de classe pour les fluoroquinolones Le mécanisme précis n’est pas connu, mais il est probablement multifactoriel. On pense généralement que les fluoroquinolones ne doivent pas être administrés aux patients connus pour un allongement de l’intervalle QT ni aux patients recevant un traitement concomitant. qui pourrait augmenter l’intervalle QT et induire une bradycardie ou des torsades de pointesPhototoxicity peut se produire si la dose de un médicament photolabile et une exposition à la lumière UV sont suffisamment élevés Certaines fluoroquinolones peuvent provoquer la formation de radicaux oxygène monovalents toxiques après une telle exposition, qui peuvent à leur tour attaquer les membranes lipidiques cellulaires, aboutissant finalement aux manifestations cliniques de phototoxicité L’halogénation à la position C est l’un des principaux déterminants d’un tel événement indésirable

Dilemme actuel et problèmes futurs

de l’apparition et de la dissémination de souches résistantes par l’émergence d’une résistance de novo et d’une dissémination clonale augmenteraient de façon spectaculaire. La résistance à la fluoroquinolone a déjà été observée dans des clones de pneumocoques multirésistants distribués globalement Ces clones sont encapsulés et appartiennent le plus souvent aux sérotypes chez les enfants Des isolats résistants existent déjà et, sous l’influence d’une pression de sélection accrue, se dissémineront rapidement eux-mêmes ou leurs gènes de résistance. Notre expérience antérieure avec la propagation de la pénicilline nous permet de prédire qu’une telle propagation se produira avec d’autres classes de médicaments. que, peu de temps après leur approbation pour une utilisation en pédiatrie, les fluoroquinolones seront aussi largement utilisés que dans la population adulte, et tous les avantages de leur utilisation se dissiperont rapidement Comme mentionné précédemment, les pneumocoques ont une résistance croisée, bien qu’à différents niveaux, aux fluoroquinolones Pour les souches qui sont plus résistant aux médicaments moins actifs , les agents les plus actifs sélectionneront probablement des clones résistants aux médicaments plus anciens et plus récents. Ainsi, une utilisation inappropriée et inutile des nouvelles fluoroquinolones exercera la pression de sélection requise pour la dissémination clonale du plus grand nombre. Nous avons vraiment besoin de fluoroquinolones pour un usage général en pédiatrie Le large spectre de nombreuses fluoroquinolones, associé à leur facilité d’utilisation une fois par jour pour de nombreux patients, les rend attrayantes pour les médecins. et les patients Il ne fait aucun doute que les fluoroquinolones sont utiles pour le traitement de patients pédiatriques sélectionnés Cependant, nous proposons que leur utilisation pour traiter les enfants soit limitée aux infections spécifiques compliquées par des conditions particulières pour lesquelles le bénéfice de ces médicaments est clair et pour lequel alternative thérapeutique sûre et efficace est disponible A ce jour, indications pédiatriques potentielles pour fluoroquinolones comprennent exacerbation bronchopulmonaire pseudomonale dans la fibrose kystique , infection des voies urinaires compliquée , infection gastro-intestinale invasive , et infection chronique de l’oreille Pour ces infections spécifiques, les résultats des essais cliniques contrôlés ont montré une efficacité similaire. fluoroquinolones et schémas thérapeutiques conventionnels L’expérience préliminaire avec des patients pédiatriques indique également que les fluoroquinolones sont efficaces et sans danger pour l’éradication du portage nasopharyngé des méningocoques et pour le traitement de patients atteints de neutropénie fébrile […] ou d’infections invasives pathogènes résistants Une telle utilisation limitée n’exige certainement pas que les autorités de réglementation approuvent les fluoroquinolones à usage général dans la population pédiatrique. Cependant, la sélection des pneumocoques résistants aux antibiotiques est susceptible de survenir plus rapidement chez les enfants que chez les adultes, car la colonisation nasopharyngée avec des âmes élevées Les populations de pneumocoques sont plus fréquentes chez les enfants Les fluoroquinolones n’ont pas été largement prescrites aux enfants en raison de problèmes de toxicité potentiels; par conséquent, il n’existe pas de données sur l’effet de ces médicaments sur la sélection des mutants pneumococciques résistants dans le nasopharynx des enfants, alors qu’il existe de telles données pour les adultes Ainsi, bien que cette classe de médicaments puisse éradiquer le portage des méningocoques chez les enfants, il serait prudent de mener d’urgence des études de sélection pour les mutants résistants, avant d’envisager l’utilisation des nouvelles fluoroquinolones pour traiter les enfants. Il n’est pas nécessaire d’étendre l’approbation réglementaire pour l’utilisation de ces agents importants chez les personnes âgées. Pichichero et al ont récemment documenté que% des patients pédiatriques qui ont consulté un médecin pour une infection aiguë des voies respiratoires ne nécessitaient pas de traitement antimicrobien lors de la première visite au cabinet. L’idéal était de prescrire des antimicrobiens uniquement aux patients qui en avaient clairement besoin. Les auteurs de ce commentaire sont unanimes dans leur désir d’une utilisation plus prudente des fluoroquinolones pour le traitement des patients adultes et dans leur traitement. objection à l’approbation des fluoroquinolones pour utilisation chez les patients pédiatriques et l’utilisation généralisée ultérieure de ces médicaments Hooper a soulevé une note de prudence similaire dans son examen récent des fluoroquinolones Il suggère que l’évitement de leur administration de routine peut jouer un rôle important en limitant la propagation de la résistance pneumococcique à ces médicaments. Réservé aux fluoroquinolones pour le traitement des adultes, dont l’efficacité et la sécurité sont claires et bien documentées, est une mesure que nous pouvons tous prendre pour prolonger la période d’utilité de la classe des fluoroquinolones