La vancomycine pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile: pour qui cette balle coûteuse est-elle vraiment magique

L’épidémiologie, la sévérité clinique et le taux de létalité de l’infection à Clostridium difficile ont radicalement changé avec l’émergence d’une souche toxique hyperproductrice BI / NAP1 / 027 en Amérique du Nord et en Europe en 2000. Pour le traitement des ICD, le métronidazole et la vancomycine médicaments les plus couramment utilisés Les 3 essais contrôlés randomisés publiés jusqu’à présent, ainsi que le prochain essai sur le tolevamère, utilisent les résultats intermédiaires plutôt que les résultats qui préoccupent désormais les cliniciens: la fréquence des complications ou des récidives Le principal avantage du métronidazole est son faible prix. Le principal avantage de la vancomycine administrée par voie orale est sa pharmacocinétique plus favorable Faciliter la colonisation et / ou l’infection par les entérocoques résistants à la vancomycine est un inconvénient potentiel des deux médicaments En attendant le développement d’un système de notation prospectivement validé, membres de l’Infectious Diseases Society of America Le comité d’experts en épidémiologie de l’Amérique définira vere CDI tel que présent chez tout patient ayant un nombre de leucocytes ⩾15,000 cellules / mm3 ou un taux de créatinine augmenté de ⩾50% par rapport aux valeurs initiales Pour les patients avec CDI légère à modérée définie par un compte leucocytaire & lt; 15000 cellules / mm3 et une créatinine 15 fois la valeur initiale, il n’y a aucune preuve que le traitement par la vancomycine soit supérieur au traitement par le métronidazole, même pour des résultats intermédiaires, et le traitement par le métronidazole devrait être préféré Pour les patients atteints d’ICD grave non infectés par BI / NAP1 / 027, il existe des preuves raisonnables que la meilleure pharmacocinétique de la vancomycine se traduit par une plus faible probabilité de complications Chez les patients infectés par BI / NAP1 / 027, la supériorité du traitement par la vancomycine reste à démontrer Dans la pratique, il n’est pas encore possible de tapez les souches, tous les patients avec un CDI sévère doivent être traités avec de la vancomycine Les futurs essais doivent utiliser des IDC compliqués et des récidives comme résultats principaux

Perspective historique

En mars 1978, John Bartlett et ses collaborateurs ont publié le premier article établissant le rôle étiologique des toxines du Clostridium difficile dans la colite pseudomembraneuse [1] Quatre mois plus tard, ils ont rapporté l’utilisation de la vancomycine par voie orale chez 9 patients, tous réponse clinique, et des niveaux élevés documentés de vancomycine fécale [2] Des résultats similaires ont été rapportés peu après par un groupe britannique [3] Au cours de la même année, les premiers rapports de traitement de CDI infection difficile avec métronidazole sont apparus [4, 5] la fin de 1983, les résultats du premier essai randomisé comparant 42 patients métronidazole et 52 patients vancomycine ont été publiés [6] Les groupes ne diffèrent pas en ce qui concerne le délai moyen de résolution de la diarrhée, fréquence d’échec thérapeutique sur 2 patients, tous deux avaient reçu du métronidazole, ou des rechutes. C’était avant la mise sous tension, les estimations de la taille de l’échantillon et l’erreur de type β sont devenues une préoccupation collective, et il a été conclu Les deux autres traitements étaient équivalents [6] Le traitement par CDI est entré en phase d’hibernation de plus de 20 ans. Des séries de cas supplémentaires ont été publiées, des traitements autres que le métronidazole ou la vancomycine sont apparus, comme la bacitracine, l’acide fusidique, la teicoplanine et le colestipol oligurie. et un second petit essai contrôlé randomisé à 4 bras a été mené avec 31 patients par bras qui, de manière prévisible, n’a pas montré de différence entre le traitement par métronidazole et vancomycine [7]. L’utilisation de vancomycine pour le traitement des ICD a diminué Le Comité consultatif sur les pratiques de contrôle des infections hospitalières a recommandé de l’éviter autant que possible, dans l’espoir de réduire la pression de sélection pour l’apparition d’entérocoques résistants à la vancomycine [8]. que “le métronidazole est moins cher et peut être préférable pour éviter la résistance à la vancomycine chez d’autres espèces bactériennes nosocomiales” [9, p. 473] Deux ans plus tard, l’American College of Gastroenterology a également recommandé le métronidazole pour la plupart des patients, à l’exception de petits sous-groupes, tels que les patients gravement malades atteints d’ICD [10]. peu d’intérêt pour l’évaluation de nouvelles approches thérapeutiques, malgré les insuffisances associées aux médicaments disponibles, en particulier la fréquence élevée de récidives. Vers l’an 2000, aux États-Unis, une souche spécifique de C difficile – désignée BI / NAP1 / 027 – est devenue résistante à tous les fluoroquinolones et, probablement à cause d’une délétion de 1-base dans son gène tcdC, est devenu un hyperproducteur des toxines A et B [11] Comparées aux souches historiques, ces modifications ont favorisé sa transmission intra et intra-hospitalière, et BI / NAP1 / 027 se propage très efficacement En 2002, il a été introduit à Montréal, au Canada, dans la province de Québec, et s’est propagé de là à des douzaines d’hôpitaux, vraisemblablement via t transfert de patients ou par l’intermédiaire de travailleurs de la santé qui prodiguaient des soins dans un établissement [12, 13] L’incidence de l’ICD nosocomiale augmentait considérablement: au pire de l’épidémie, ⩾4% de tous les patients admis dans plusieurs hôpitaux du Québec CDI nosocomiale Entre 14% et 17% des patients atteints d’ICD nosocomiale sont décédés comme conséquence directe ou indirecte de l’infection [13, 14] Au Québec, la mortalité dans laquelle l’ICD était la principale cause de décès est passée de 85 cas en 2000 à 691 2004 [15] BI / NAP1 / 027 s’est répandue aux États-Unis, où l’incidence de l’ICD a plus que doublé et la mortalité due au CDI a quadruplé [16-18], mais s’est également répandue en Europe occidentale [19]. nouvelle impulsion au développement de nouveaux médicaments pour le traitement de l’ICD et a entraîné une réévaluation de l’efficacité comparative du métronidazole et de la vancomycine

Susceptibilité in vitro

La résistance au métronidazole dans le C difficile est rare et les CMI de presque toutes les souches sont ⩽20 mg / L [20, 21] Dans un rapport d’Espagne, la CMI90 de 415 isolats était de 40 mg / L et 6% des isolats avaient des CMI. ⩾32 mg / L [22], mais cela n’a pas été confirmé par d’autres travaux La CMI90 de la vancomycine contre le C difficile est de 10-20 mg / L, et la plus haute CMI jamais rapportée est de 16 mg / L [20, 21]. aucune preuve que la souche BI / NAP1 / 027 épidémique ou d’autres isolats nord-américains récents sont plus résistants à la vancomycine ou au métronidazole que les souches non épidémiques ou les isolats historiques [13, 23-25]

Pharmacocinétique

Le métronidazole administré par voie orale est absorbé rapidement et presque complètement; seulement 6% à 15% de ses métabolites sont excrétés dans les selles Les concentrations fécales de métronidazole reflètent sa sécrétion dans le côlon, et les taux diminuent rapidement après le début du traitement du CDI, de 93 μg / g dans les selles liquides à 12 μg / g selles [26] Lorsque le métronidazole est administré par voie intraveineuse, les taux fécaux sont au moins aussi élevés et même plus élevés que lorsque le médicament est administré par voie orale [26, 27] Le métronidazole est indétectable dans les selles des porteurs asymptomatiques de C difficile [28]. En revanche, la vancomycine est faiblement absorbée, de sorte que les concentrations fécales après administration orale à la dose de 125 mg administrée 4 fois par jour sont généralement> 1000 μg / g [28]. Les niveaux fécaux de vancomycine sont maintenus tout au long du traitement Ainsi, le rapport des niveaux fécaux divisé par la CMI est supérieur de 2 ordres de grandeur avec le traitement à la vancomycine qu’avec le traitement par le métronidazole. Il faut généralement <6 h pour que les nutriments circulent de la bouche à la valvule iléo-cæcale. Chez les patients présentant un certain degré d'iléus, cet intervalle sera plus long, mais cela devient cliniquement pertinent en ce qui concerne l'administration de vancomycine au côlon. En comparaison, le métronidazole administré par voie orale atteint un pic 1-2 h plus tard et atteindra rapidement la paroi colique. Cependant, nous ne savons pas combien de temps il faut pour que le métronidazole soit sécrété dans la lumière colique.

Effets indésirables

Les effets indésirables ne sont pas un problème majeur lors du choix entre le métronidazole ou la vancomycine chez les patients avec CDI L’effet indésirable le plus fréquent du traitement par métronidazole est l’intolérance gastro-intestinale, mais il est difficile de déterminer si les nausées sont causées par le médicament ou par le médicament. Maladie sous-jacente Si le métronidazole est administré pendant une longue période, il peut provoquer une polyneuropathie, ce qui constitue une autre raison d’éviter les longues périodes de traitement. Administré par voie orale, la vancomycine est peu absorbée et ne provoque donc aucune toxicité systémique.

Entérocoques résistants à la vancomycine

CDI et colonisation et / ou infection par des entérocoques résistants à la vancomycine VRE; ou Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline partagent de nombreux facteurs de risque: augmentation de l’âge, hospitalisation prolongée, présence de nombreuses comorbidités, alimentation par sonde et administration d’antibiotiques tels que les céphalosporines et les fluoroquinolones [29] Il n’est donc pas surprenant que ces pathogènes coexistent La vancomycine administrée par voie intraveineuse ou orale favorise l’émergence d’entérocoques résistants à la vancomycine et a été examinée il y a 10 ans par Dale Gerding [32] Association entre la vancomycine administrée par voie intraveineuse et la colonisation ou l’infection par ERV a été documenté dans 9 des 10 études alors disponibles [32] La vancomycine administrée par voie orale a été associée à ERV dans 3 des 4 petites études qui ont stratifié le risque par voie d’administration. Le métronidazole était également associé aux ERV [32] de l’administration concomitante d’autres antibiotiques qui eux-mêmes choisissent pour ERV, par exemple, t céphalosporines de troisième génération et fluoroquinolones, traitement par des agents anti-anaérobies favorise la colonisation à haute densité avec ERV [33] Une méta-analyse a révélé une hétérogénéité substantielle entre les études: celles qui utilisaient des entérocoques sensibles à la vancomycine comme sujets témoins l’administration de la vancomycine et de l’ERV comparativement à celles qui utilisaient des patients sans ERV sans colonisation ou infection entérococcique, et le diagramme en entonnoir suggérait un biais de publication [34]. Plus récemment, une étude cas-témoin facteurs de confusion, y compris la durée d’hospitalisation et l’administration d’autres antibiotiques, ERV a été associée à l’utilisation antérieure de métronidazole, céphalosporines de troisième génération, et de longues courses de fluoroquinolones; De manière surprenante, l’ERV n’était associée ni à l’administration de vancomycine par voie intraveineuse ni à la vancomycine par voie orale [31]. Les sujets témoins comprenaient un mélange de patients n’ayant pas d’ERV et aucun patient n’ayant subi de test. La seule étude portant spécifiquement sur la fréquence de la colonisation par ERV chez les patients ayant reçu de la vancomycine par voie orale pour le traitement de l’ICD a été réalisée dans un hôpital où l’incidence globale de la colonisation par ERV était faible [35]. Au niveau de la population, l’utilisation de la vancomycine par voie orale a considérablement augmenté au Québec et dans certaines régions des États-Unis depuis 2002 Au Québec, un système provincial de surveillance des ERV a révélé que le nombre de cas est passé de 106 en 2002 à en 2004, parallèlement à l’utilisation croissante de la vancomycine par voie orale pour les ICD [36]. Cependant, la disponibilité de nouveaux antibiotiques actifs contre les ERV, tels que la daptomycine et la tigécycline, a atténué les effets cliniques potentiellement dévastateurs de ce pathogène.

Frais

Le principal avantage du métronidazole par rapport à la vancomycine est son prix beaucoup plus bas. Le coût d’un traitement de 10 jours par métronidazole est d’environ 20 $, alors que le coût d’un traitement par vancomycine par voie orale est de 10 jours; Dans les hôpitaux, cette question peut être évitée en administrant la formulation intraveineuse générique de vancomycine, réduisant le prix d’un cours de 10 jours à 45 $. Il n’y a aucune raison de croire qu’une telle approche altérerait les niveaux fécaux des médicaments Cependant, les pharmacies communautaires ne stockent pas la vancomycine par voie intraveineuse et ne seraient pas intéressées à manipuler le produit pour qu’il puisse être pris par voie orale. Il est possible que des formulations génériques de vancomycine par voie orale atteignent le marché américain. Cela étant dit, si le traitement par la vancomycine était vraiment supérieur au traitement par le métronidazole pour éviter les complications, on pourrait inférer, même sans une analyse coût-efficacité formelle, que les coûts supplémentaires encourus par la vancomycine seraient compensés par des économies sur la prise en charge des complications de l’ICD De toute évidence, le coût par patient atteint d’ICD nécessitant l’admission à l’unité de soins intensifs doit être dans la gamme à 5 chiffres

Marqueurs de gravité

Ce qui est compliqué CDI La plupart des cliniciens seraient d’accord que cela doit inclure des cas chez tout patient qui 1 meurt comme une conséquence directe ou indirecte de l’ICD, que ce soit pendant l’épisode initial ou lors d’une récurrence; 2 exige l’admission à l’unité de soins intensifs pour les soins de CDI; 3 développe une hypotension ou un choc hypovolémique ou septique; ou 4 développe un mégacôlon, une perforation ou toute autre indication pour une colectomie d’urgence. Ce sont les principaux résultats que les cliniciens veulent éviter en utilisant un traitement putativement meilleur, et cette définition sera utilisée ici. D’autres résultats pertinents incluent la prolongation du séjour hospitalier, Les coûts d’un épisode de CDI nosocomiale et la fréquence des récidives Malheureusement, de nombreux essais thérapeutiques ont utilisé des résultats intermédiaires plus doux, tels que la présence de diarrhée ou un résultat de test de toxine positif un jour de traitement spécifique. L’ICD compliquée dans les études rétrospectives [12,37] Premièrement, l’incidence de l’ICD augmente avec l’âge, de même que la fréquence des complications et le taux de létalité. Deuxièmement, un nombre élevé de leucocytes reflétant la gravité de l’inflammation colique est fortement associé. avec des complications Troisièmement, la gravité de la diarrhée, mesurée soit cliniquement, par exemple, le nombre de selles par 24 h ou biochimiquement an i L’augmentation du taux de créatinine corrélée avec CDIIt compliqué est donc surprenant qu’aucun système de score simple n’a encore été validé prospectivement Dans un essai récemment publié, les chercheurs ont utilisé un score combinant l’âge & gt; 60 ans, température> 383 ° C, niveau d’albumine & lt; 25 mg / dL, et le nombre de leucocytes ⩾15,000 cellules / mm3, donnant 1 point pour chaque caractéristique et donnant 2 points si la colite pseudomembraneuse a été observée à l’examen endoscopique ou si le patient a dû être admis à l’unité de soins intensifs [38] score ⩾2 Cependant, les auteurs n’ont fourni aucune information sur la façon dont ces variables sont individuellement ou collectivement corrélées avec un CDI compliqué. En attendant le développement d’un système de notation validée prospectivement, les membres du comité d’experts de l’Infectious Diseases Society of America pour définir CDI sévère comme se produisant dans tout patient avec un nombre de leucocytes ⩾15000 cellules / mm3 ou un niveau de créatinine augmentant by50% par rapport à la valeur de référence Ceci est censé avoir une haute sensibilité pour identifier les patients à risque de complications, tout en acceptant une spécificité inférieure

Efficacité comparative du métronidazole et de la vancomycine

Chez les patients atteints d’ICD légère à modérée, aucun essai clinique randomisé n’a démontré que le traitement par la vancomycine est supérieur au traitement par le métronidazole. Dans un petit essai contrôlé randomisé récemment publié, les patients ont été inclus entre 1994 et 2002, soit avant l’émergence. BI / NAP1 / 027 et a utilisé un résultat modéré sans diarrhée et résultats de tests de toxines négatifs au jour 6 et jour 10 du traitement, aucune différence n’a été observée entre le traitement par vancomycine et le traitement par métronidazole chez les patients avec une maladie légère. -1 [38] De même, dans le tolevamère versus vancomycine versus métronidazole, dont les résultats préliminaires ont été présentés à la Conférence Interscience 2007 sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie, aucune différence n’a été observée entre le traitement par métronidazole et le traitement par vancomycine chez les patients -CDM modéré, avec le résultat étant défini comme la résolution de la diarrhée et de l’inconfort abdominal au jour 10 de la thérapie [39] Les résultats ont montré un meilleur résultat avec le traitement par vancomycine chez les patients ayant un ICD grave, défini par un score ⩾2 [38] ou un nombre de leucocytes ⩾20 000 cellules / mm3, ⩾10 selles par jour, ou une douleur abdominale sévère [39] Cependant, ces études n’ont pas prouvé que le traitement par la vancomyine réduisait la fréquence des ICD compliquées ou des récidives. La première étude a été réalisée avant l’émergence de BI / NAP1 / 027 [38] Dans l’essai tolevamère, des isolats ont été typés. intéressant de stratifier l’analyse selon les génotypesMême s’ils sont intrinsèquement inférieurs aux essais contrôlés randomisés, en raison du problème éternel de confusion résiduelle, les études d’observation peuvent fournir des informations utiles en attendant les résultats de grands essais contrôlés randomisés qui utiliseront un résultat difficile. examen rétrospectif des 1616 cas d’ICD traités dans un seul centre universitaire au Canada de 1991 à 2006 [37] Ajustement pour les mêmes variables confusionnelles L’administration de vancomycine comme traitement initial a été associée à une probabilité plus faible de développer un ICD compliqué, comparativement au traitement initial par le métronidazole, pour la période 1991-2002, avant l’âge, le statut immunitaire, l’acquisition hospitalière, le nombre maximal de leucocytes et le pic de créatinine. BI / NAP1 / 027 a été introduit dans notre hôpital ajusté OR [AOR], 021; IC95%, 005-099 Cependant, pour la période 2003-2006, lorsque BI / NAP1 / 027 était la souche prédominante, l’utilisation de la vancomycine plutôt que du métronidazole comme traitement initial n’a plus d’impact sur le risque de complication CDI AOR, 090; IC à 95%, 053-155, après ajustement pour les mêmes facteurs de confusion Interaction, c.-à-d. Modification de l’effet était présente, c.-à-d. La ZRP pour 1991-2002 différait significativement de la ZR pour 2003-2006 Restreindre l’analyse à 2003-2006, en ajustant pour la les mêmes facteurs confondants et en utilisant le même résultat, l’AOR de la vancomycine par rapport au métronidazole était la même si le patient remplissait les critères de sévérité de la maladie d’AOR, 090; IC à 95%, 049-165 ou non AOR, 092; 95% CI, 028-302L’émergence de BI / NAP1 / 027 est la différence la plus évidente entre les 2 périodes, ce qui pourrait expliquer cette interaction épidémiologique. Ce qui aurait pu se produire Il se peut que, chez les patients infectés par BI / NAP1 / 027, la production de toxines A et B était si rapide et écrasante [40] et l’effet si immédiat chez les patients sans immunité préexistante que, au moment où la vancomycine administrée par voie orale atteint la lumière colique chez les patients avec un certain degré d’iléus, il était trop tard pour faire Des rapports récents du Canada et des États-Unis suggèrent que le risque de récidives postmétronidazole augmente [12, 23]. Cependant, en prolongeant l’observation jusqu’en 2006, un phénomène intéressant a été documenté [37] Après traitement au métronidazole, la fréquence des récidives était de 20% en 1991-2002, est passé à 45% en 2003-2004, puis à 35% en 2005-2006. Après le traitement à la vancomycine, la fréquence des récidives était de 20% en 1991-2002, de 39% en 2003 -2004, et 23% en 2005-2006 Le fait que la même tendance temporelle ait été observée avec deux médicaments complètement indépendants, en l’absence de tout changement dans leur activité in vitro, suggère qu’une proportion substantielle des récidives fréquentes en 2003-2004 correspondait à des réinfections au cours d’une période où l’exposition à l’hôpital aux spores de C difficile était très élevée

Conclusions

Le principal avantage du métronidazole est qu’il est bon marché Le principal avantage de la vancomycine administrée par voie orale réside dans sa pharmacocinétique plus favorable. Bien que ce soit peut-être contre-intuitif, faciliter la colonisation et / ou l’infection des ERV est un inconvénient potentiel des deux médicaments. Pour les patients atteints d’ICD légère à modérée, le traitement par le métronidazole devrait être préféré, car il est 20 fois moins cher que le traitement par la vancomycine, et aucune étude n’a documenté de différence, même dans les résultats intermédiaires. un système de notation prospectivement validé, CDI légère à modérée peut être défini selon les lignes directrices de l’Infectious Diseases Society of America / Society for Healthcare Epidemiology of America, à savoir, un nombre de leucocytes & lt; 15.000 cellules / mm3 et un niveau de créatinine & lt; 15 fois la valeur de référencePour les patients avec CDI grave qui ne sont pas infectés par BI / NAP1 / 027, il existe des preuves raisonnables que la meilleure pharma La cinétique de la vancomycine se traduit par une plus faible probabilité de complications Chez les patients infectés par BI / NAP1 / 027, la supériorité du traitement par vancomycine reste à démontrer En pratique, il n’est pas encore possible de typer rapidement les souches, tous patients CDI sévère devrait être traité avec la vancomycine Il est nécessaire de réaliser une étude simple et de grande envergure dans laquelle le métronidazole intraveineux et la vancomycine par voie orale seraient comparés en tête-à-tête chez les patients atteints d’ICD sévère. type Jusque-là, nous pouvons utiliser la balle d’or, mais nous ne savons pas avec certitude si c’est magique, et cela ne devrait pas nous empêcher d’essayer de trouver de meilleures balles

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels JP a été membre du bureau des conférenciers pour Wyeth et Merck et a siégé aux conseils consultatifs de Wyeth, Bayer, Acambis et Viropharma