L’ajout de métronidazole par voie intraveineuse à la vancomycine par voie orale est associé à une augmentation de la mortalité chez les patients gravement malades atteints d’une infection à Clostridium difficile

Contexte Le traitement optimal des patients gravement malades atteints d’une infection à Clostridium difficile n’est pas connu. Nous visions à évaluer la mortalité chez les patients gravement malades atteints d’ICD recevant une vancomycine en monothérapie vs vancomycine par voie intraveineuse avec une combinaison IV de métronidazole. étude comparative a été réalisée Les patients avec un test positif de C difficile qui ont reçu de la vancomycine par voie orale pendant une nuit dans une unité de soins intensifs de juin à septembre ont été évalués. Les patients répondant aux critères suivants ont été inclus: albumine & lt; g / dL, fréquence cardiaque & gt; bpm, pression artérielle moyenne & lt; mmHg, nombre de globules blancs ≥ cellules / mL, âge & gt; ans, créatinine sérique ≥ fois la ligne de base, ou température ≥ ° F Les patients du groupe de traitement combiné ont reçu du métronidazole IV dans les heures qui ont suivi le début du traitement par vancomycine. Les critères d’évaluation ont été les suivants: Résultats de la physiologie aiguë et de l’évaluation de la santé chronique II Résultats Quatre-vingt-huit patients ont été inclus, dans chaque groupe Les caractéristiques des patients étaient similaires, bien que plus de patients du groupe maladie rénale La mortalité était de% et% dans les groupes monothérapie et polythérapie, respectivement. P = Les résultats secondaires du succès clinique, la durée du séjour et la durée du séjour en USI ne différaient pas entre les groupesConclusions Nos données sont favorables à l’utilisation du traitement combiné Cependant, des études prospectives, randomisées sont nécessaires pour définir des schémas thérapeutiques optimaux dans cette population limitée de patients CDI

L’infection à Clostridium difficile, la vancomycine, le métronidazole, la mortalité, la septicémieVoir le commentaire éditorial de Wilcox sur les infections au Clostridium difficile CDI ont généré un fardeau important sur le système de santé et sont liés aux décès par an aux États-Unis. La souche BI / NAP / épidémique de C difficile résistante aux fluoroquinolones, qui provoque des maladies plus graves que les souches historiques, a contribué à l’augmentation de la morbidité et de la mortalité Le taux de mortalité attribuable à l’IDC a été estimé à% et%, respectivement, qui a été noté au cours des épidémies avec la souche NAP [,,] En outre, il a été estimé que la gestion de l’IDC coûte aux hôpitaux américains $ milliards annuellement Société de soins de santé Épidémiologie de l’Amérique Society of America IDSA a développé des recommandations pour distinguer la gravité de l’ICD Patients présentant une difficulté C initiale L’épisode avec un nombre de globules blancs ≥ cellules / mL ou créatinine sérique ≥ fois la ligne de base est classé comme ayant une maladie grave Le traitement recommandé pour une maladie sévère est la vancomycine par voie orale recommandation BI Patients atteints de mégacôlon, d’iléus, d’hypotension ou de choc potentiellement mortels La recommandation est basée sur l’opinion d’experts Il n’y a actuellement aucune donnée pour soutenir un régime préféré pour les patients gravement malades avec CDI nécessitant une admission. à une unité de soins intensifs USI Le but de notre étude était d’évaluer la mortalité chez les patients gravement malades avec CDI qui ont reçu la vancomycine en monothérapie vs vs vancomycine par voie orale avec une combinaison de métronidazole IV

Méthodes

Sujets et conception de l’étude

Une étude comparative monocentrique, rétrospective et observationnelle a été réalisée chez des patients gravement malades atteints de CDI. Cette étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel du Wake Forest Baptist Medical Center. Les patients présentant une réaction en chaîne de la polymérase C difficile ou un test de toxine ont été admis. une unité de soins intensifs entre juin et septembre a été sélectionnée pour inclusion. CDI ne devait pas être la raison imputable de l’admission en unité de soins intensifs. Cependant, au moins les sept critères suivants devaient être présents dans les heures suivant le début du traitement: albumine & lt; g / dL, fréquence cardiaque & gt; bpm, pression artérielle moyenne MAP & lt; mmHg, nombre de globules blancs ≥ cellules / mL, âge & gt; ans, créatinine sérique ≥ fois la valeur initiale ou température ≥ ° F ° C Tous les patients ont reçu de la vancomycine par voie orale pour le traitement de l’ICD Les patients du groupe recevant l’association médicamenteuse ont reçu du métronidazole IV pendant au moins plusieurs heures après la vancomycine par voie orale. & lt; Les patients ont été appariés: selon la physiologie aiguë et l’évaluation de la santé chronique II. Résultats APACHE II Le critère de jugement principal était la mortalité hospitalière Les critères secondaires comprenaient le succès clinique en jours, et selon des critères prédéfinis, la durée du séjour hospitalier LOS après le diagnostic d’ICD, et durée de l’ICU après le diagnostic d’ICD Une analyse multivariée a été réalisée pour déterminer les facteurs indépendamment associés à la survie

Définitions

Le succès clinique a été défini comme l’amélioration de la diarrhée, une diminution du nombre de selles et / ou du volume, l’absence de fièvre, le nombre de GB. cellules / mL, normalisation de la tachycardie si elle est présente, et un MAP & gt; mmHg sans utilisation de vasopresseurs Les patients décédés ont été comptés comme des échecs cliniques Les patients ont été classés comme immunodéprimés s’ils répondaient à l’un des critères suivants: nombre absolu de neutrophiles ANC & lt; cellules / mm, recevant un traitement immunosuppresseur chronique, par exemple, chimiothérapie, anticorps monoclonal, corticostéroïdes, méthotrexate, azathioprine, ou virus d’immunodéficience humaine positif avec un compte de CD & lt; Le risque antimicrobien associé à l’ICD a été catégorisé selon des critères publiés ailleurs Un antimicrobien à risque élevé a été défini comme céphalosporine nd-, rd-, th-génération, fluoroquinolone ou lincosamide Un antimicrobien à risque modéré a été défini comme pénicilline, combinaison de pénicilline , céphalosporine de sténération, macrolide, monobactam ou streptogramine Un antimicrobien à faible risque était tout autre antimicrobien systémiqueDes définitions de cas normalisées ont été utilisées pour classer les expositions aux ICD Établissements de soins de santé Apparition des symptômes CDI & gt; heures après l’admission à l’HCF Le HCFA CO-HCFA CDI a été défini comme l’apparition des symptômes d’ICD dans la communauté ou ≤ heures après l’admission dans une FHC, étant donné que l’apparition des symptômes était & lt; semaines de la dernière sortie d’une maladie HCF Indéterminée a été définie comme un début de symptôme CDI dans la communauté mais des décharges du même ou d’un autre HCF ont eu lieu – semaines avant l’apparition des symptômes Patients avec apparition des symptômes dans la communauté et sans décharge d’une HCF dans la précédente semaines CDI CA-CDI associé à la communauté

Analyses statistiques

Les comparaisons entre les groupes ont été analysées en utilisant le test du chi-carré ou du test exact de Fisher pour les données catégoriques. Le test U de Mann-Whitney et le test t de Student ont été utilisés pour les données ordinales et continues selon la distribution des données. La régression logistique a été utilisée pour déterminer les facteurs indépendamment associés à la survie. Les comptes WBC ont été ajustés en utilisant une transformation de la racine carrée pour rendre les données plus normalement distribuées que les données originales Un modèle complet a ensuite été ajusté aux variables avec valeurs P univariées. De plus, l’effet du MAP a été ajouté en tant que contrôle dans le modèle initial. Un modèle final a été ajusté en supprimant singulièrement les effets non significatifs jusqu’à ce que seules les variables significatives P & lt; resté

RÉSULTATS

Caractéristiques du patient

Parmi les patients qui ont reçu de la vancomycine par voie orale et admis en USI, les patients ne répondaient pas aux critères d’établissement d’une maladie grave, les patients répondant aux critères de l’étude étaient appariés selon le score APACHE II, les patients de chaque groupe de traitement. Les patients du groupe de traitement combiné étaient plus susceptibles d’avoir une insuffisance rénale modérée à sévère% vs%, P = Plus de patients du groupe traitement par association ont reçu simultanément de la vancomycine par voie rectale, mais ceci n’a pas atteint la signification statistique vs, P = Un seul patient ayant reçu de la vancomycine par voie rectale est décédé et ce patient a reçu un traitement combiné

Tableau Caractéristiques du patient Caractéristique Monothérapie n = Combinaison n = P Valeur Âge, y, moyenne SD Homme Sexe Année de traitement CDI Score APACHE II, moyenne SD Albumine, g / dL, gamme médiane – – Fréquence cardiaque, battements par minute, gamme médiane – – Nombre de globules blancs, cellules / mm, gamme médiane – – Pression artérielle moyenne, mmHg, gamme médiane – – Température, ° F, gamme médiane – – Sérum créatinine, mg / dL, gamme médiane – – Indice de comorbidité Charlson, moyenne SD Comorbidités Cancer Maladie pulmonaire chronique Infarctus du myocarde Insuffisance cardiaque congestive Maladie cérébrovasculaire Maladie vasculaire périphérique Diabète Maladie rénale modérée à sévère Hépatite chronique Immunosupprimée Neutropénie Médicaments immunosuppresseurs chroniques séropositifs avec CD count & lt; cellules / mm Lit ou transféré à l’unité de soins intensifs en h Diagnostic CDI Localisation de l’USI Chirurgie Oncologie chirurgicale Neurologie Cardiologie Traumatologie Raison de l’admission aux soins intensifs CDI Insuffisance respiratoire Sepsie Cardiaque Post-opératoire Insuffisance rénale Autre classification CDI HO-HCFA CO-HCFA CA-CDAD Période initiale indéterminée CDI Présence d’iléus Concomitante inhibiteur de la pompe à protons Concomitante antimicrobienne A haut risque Risque modéré Faible risque Insuffisance intraveineuse reçue NS Vancomycine per rectale Caractéristique Monothérapie n = Combinaison n = P Valeur Âge, y, moyenne SD Homme Sexe Année de traitement par l’ICD Score APACHE II, albumine SD moyenne, g / dL, gamme médiane – – Fréquence cardiaque, battements par minute, gamme médiane – – numération des globules blancs, cellules / mm, gamme médiane – – Pression artérielle moyenne, mmHg, gamme médiane – – Température, ° F, gamme médiane – – Sérum créatinine, mg / dL, gamme médiane – – Indice de comorbidité Charlson, moyenne SD Comorbidités Cancer Maladie pulmonaire chronique Infarctus du myocarde Insuffisance cardiaque congestive Maladie cérébrovasculaire Maladie vasculaire périphérique Diabète Maladie rénale modérée à sévère Hépatite chronique Immunosupprimée Neutropénie Médicaments immunosuppresseurs chroniques séropositifs avec numération des CD & lt; cellules / mm Lit ou transféré à l’unité de soins intensifs en h Diagnostic CDI Localisation de l’USI Chirurgie Oncologie chirurgicale Neurologie Cardiologie Traumatologie Raison de l’admission aux soins intensifs CDI Insuffisance respiratoire Sepsie Cardiaque Post-opératoire Insuffisance rénale Autre classification CDI HO-HCFA CO-HCFA CA-CDAD Période initiale indéterminée CDI Présence d’iléus Concomitante inhibiteur de la pompe à protons Concomitante antimicrobienne A haut risque Risque modéré Faible risque Insuffisance intraveineuse reçue NS Vancomycine per rectale Données non disponibles% des patients, sauf indication contraireCréation: APACHE II, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique II; CA-CDAD, maladie associée au Clostridium difficile associée à la communauté; CDI, infection à Clostridium difficile; CO-HCFA, apparition dans la communauté – établissement de soins de santé associé; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; HO-HCFA, établissement de soins de santé-établissement – établissement de soins de santé associé; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; NS, non significatif; SD, déviation standarda Risque élevé: céphalosporine nd-, rd- ou th-génération, fluoroquinolone ou lincosamide; Risque modéré: pénicilline, combinaison de pénicilline, céphalosporine st-génération, macrolide, monobactam ou streptogramine; Faible risque: tout autre antimicrobien systémiqueVoir GrandLe pourcentage de patients répondant à chacun des critères de sévérité prédéfinis est présenté en Figure Malgré l’appariement des scores APACHE II, les patients du groupe de thérapie combinée ont rencontré plus de critères de sévérité que les patients du groupe monothérapie. groupe de monothérapie et les patients du groupe de thérapie combinée ont rencontré au moins des critères de gravité% vs%, P = Seize et les patients ont rencontré au moins des critères de gravité, respectivement% vs%, P = Un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe WBC compte ≥ cellules / mm% vs%, P = et ont été hypotensive% vs%, P = dans les heures suivant le début du traitement de l’étude Lorsque analysé comme tableau de données continues, les patients du groupe traitement combiné mm, P = et un MAP inférieur par rapport à mmHg, P =

Figure Vue largeTélécharger la diapositivePourcentage de patients répondant aux critères de maladie critique dans les groupes monothérapie et polythérapie; * P ≤ Figure Voir grandDisque de téléchargementPourcentage de patients répondant aux critères de maladie critique dans les groupes de monothérapie et de thérapie combinée; * P ≤

Résultats

Le tableau présente les résultats des mesures de résultats La mortalité à l’hôpital était plus élevée dans le groupe en monothérapie que dans le groupe de traitement combiné. Les patients sont décédés dans le groupe monothérapie, alors que les patients sont décédés dans le groupe traitement combiné% vs%, P = Neuf patients% dans le groupe monothérapie par rapport aux patients , De même, il n’y avait pas de différences dans les taux de réussite clinique à jours et la durée du séjour médian vs jours, P = et la durée de séjour en USI après CDI diagnostic médian vs jours, P = ne différait pas entre les groupes Quatre patients% dans le groupe monothérapie par rapport aux patients% dans le groupe de thérapie de combinaison a récidivé CDI P = Analyse multivariée a révélé des facteurs indépendamment associés à la survie, recevant concomitance IV métronidazole et albumine Tableau Pour l’albumine, la survie était associée à des valeurs croissantes d’albumine

Tableau Traitement Résultats Résultats Monothérapie n = Combinaison n = P Valeur Mortalité à l’hôpital Temps de mort, jours, intervalle médian – – Succès clinique Jour Jour Jour Durée du séjour après le diagnostic d’ICD, jours, rangea médian – Durée du séjour à l’USI après l’ICD diagnostic, jours, médiane rangea – – Résultat Monothérapie n = Combinaison n = P Valeur Mortalité à l’hôpital Temps de mort, jours, intervalle médian – – Succès clinique Jour Jour Jour Durée du séjour après le diagnostic d’ICD, jours, rangea médian – – Longueur de séjour en USI après le diagnostic d’ICD, jours, rangea médian – – Les données ne sont pas% de patients, sauf indication contraire. Abréviations: CDI, infection à Clostridium difficile; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs Analyse excluant les patients décédésView Large

Facteurs de tableau associés à la survie Variable Univarié Multivariable Modèle OU% CI P Valeur OU% CI P Valeur Charlson Indice de comorbidité, Albumine a, a, Nombre de leucocytes, Pression artérielle moyenne, Absence d’iléus, Vancomycine reçue par rectum, Immunocompromised, Neutropenic, Chronique immunosuppresseur médication, SIDA, localisation de l’USI NA Raison de l’admission en unité de soins intensifs NA Reçu IV métronidazole,, modèle univarié variable multivariable OU% CI P Valeur OR% CI P Valeur Indice de comorbidité Charlson, albumine a, a, nombre de leucocytes, pression artérielle moyenne, absence d’iléus , Recevant de la vancomycine par voie rectale, immunodéprimé, neutropénique, immunosuppresseur chronique, SIDA, emplacement de l’USI NA Raison de l’admission à l’unité de soins intensifs NA Reçu IV metr onidazole,, Abréviations: CI, intervalle de confiance; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; IV, par voie intraveineuse; NA, pas d’association; OU, odds ratio; WBC, globules blancs Per diminuer de mg / dLView Large

Régimes antibiotiques

La plupart des patients recevaient de la vancomycine par voie orale toutes les heures,% et% dans les groupes monothérapie et polythérapie, respectivement. Les autres doses de vancomycine prescrites étaient mg ​​toutes les heures ou mg toutes les heures thrombus. La dose de vancomycine par voie orale a été modifiée P = Toutes les modifications posologiques ont été parmi les doses susmentionnées La durée médiane de la vancomycine orale était de plusieurs jours – dans le groupe monothérapie et jours – dans le groupe de traitement par combinaison P = les patients recevant du métronidazole IV en association,% recevant mg ​​toutes les heures,% recevant mg ​​toutes les heures, et% recevant mg ​​toutes les heures La durée médiane de IV métronidazole était gamme de jours – Un seul patient a reçu une colectomie dans le groupe traitement combiné

DISCUSSION

plutôt important pour le groupe en monothérapie – jours Ces données ne sont pas distribuées normalement, et les jours représentent un résultat aberrant Bien que le décès au jour ne soit pas aussi directement attribuable à l’ICD, il est difficile de savoir combien les événements précoces d’une hospitalisation affectent Il est à noter que plus de patients du groupe traitement par association ont reçu de la vancomycine par voie rectale vs Bien que l’analyse multivariée n’ait pas identifié la réception de la vancomycine per rectale comme prédicteur indépendant de la survie, l’utilisation de la vancomycine Même si cette étude n’a pas été conçue pour évaluer l’impact de la vancomycine par voie rectale, les résultats de l’étude suggèrent un bénéfice potentiel et soutiennent les efforts futurs pour étudier ce traitement chez les patients gravement malades. Les patients atteints de maladie chronique représentent un sous-groupe unique au sein de Dans les lignes directrices, la catégorisation comme CDI sévère peut être basée sur des données de laboratoire seulement, par exemple, nombre de globules blancs ou créatinine sérique, mais ces critères peuvent ne pas représenter adéquatement la gravité de la maladie chez un patient gravement malade. «Grave maladie» et «gravement malade» car ils se rapportent à CDI peuvent ne pas être interchangeables de manière appropriée L’examen d’autres facteurs est important pour décider qui devrait obtenir simultanément IV métronidazole tels facteurs comprennent l’admission à un USI, âge avancé, température & g °; Pour être classées comme gravement malades dans notre étude, les patients devaient recevoir un traitement par CDI dans une unité de soins intensifs et répondre au moins à des critères de gravité de la maladie. choisi arbitrairement; Cependant, une majorité de patients dans chaque groupe a rencontré plus que des critères. Cette méthode d’attribution de statut critique n’a pas été validée auparavant, et ceci est considéré comme une limitation de l’étude. Il existe des données limitées concernant le schéma posologique préféré de la vancomycine par voie orale. patients avec CDI Le guide SHEA / IDSA recommande mg toutes les heures pour la plupart des patients, mais pour les patients avec iléus, mégacôlon toxique, hypotension ou choc, la dose recommandée de vancomycine par voie orale est mg toutes les heures Distension abdominale est considérée comme une indication du mg dose dans un autre ensemble de lignes directrices Cela semble raisonnable car la distension abdominale est considérée comme un signe d’iléus potentiel Même avec des recommandations cohérentes pour administrer la dose plus élevée pour les patients atteints d’ICD sévère et compliquée, les preuves à l’appui de cette recommandation font défaut. différentes doses de vancomycine par voie orale ont été utilisées dans les deux groupes L’effet de la dose de vancomycine sur les résultats cliniques est incertain La littérature disponible suggère qu’il n’y a pas de différence dans les résultats cliniques entre les régimes faibles et élevés En outre, vancomycin mg toutes les heures atteint des concentrations fécales qui dépasse de loin la quantité nécessaire pour inhiber le C difficile Gonzales et al noté des concentrations fécales plus faibles pendant les premières heures de traitement; cependant, les concentrations étaient encore bien au-dessus de la CMI de C difficile mg / L, et la signification clinique de cette découverte est inconnue De même, il n’y a aucune évidence pour soutenir une dose plus élevée pour les patients gravement malades avec CDI, bien qu’il y ait un potentiel dysmotilité dans cette population de patientsNotre étude n’est pas dépourvue d’autres limites La conception rétrospective de l’étude instille la fiabilité de la documentation dans le dossier médical et limite l’interprétation des résultats qui ne sont pas complètement objectifs. les groupes ne peuvent pas être issus de la même population. Il existe un risque particulier de confusion par indication; l’assignation selon le traitement peut être biaisée parce qu’une relation peut exister entre le choix du traitement et certaines conditions médicales ou de santé. La petite taille de l’échantillon affaiblit le pouvoir statistique et diminue la probabilité de résultats précis. Cependant, cette étude représente la plus grande étude de Les infections à Clostridium difficile ont engendré un fardeau important sur le système de santé, ce qui a contribué à l’augmentation des coûts et de la mortalité liés aux soins de santé. D’après nos constatations, nous avons évalué la prise en charge de l’ICD dans un sous-groupe restreint de patients. Les patients gravement malades atteints d’ICD et nécessitant une admission en unité de soins intensifs peuvent bénéficier d’un traitement associant la vancomycine par voie orale et le métronidazole IV. Il est important de souligner que ces résultats sont mieux appliqués aux patients les plus gravement atteints. de régimes de traitement optimal amende chez les patients gravement malades avec CDI sont garantis

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués