Le casse-tête de la thérapie antimicrobienne: Les relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques pourraient-elles aider à traiter le problème du traitement approprié de la pneumonie chez les patients gravement malades

Jusqu’à récemment, la sensibilité in vitro des microorganismes était considérée comme le seul aspect fondamental de l’efficacité des antibiotiques dans le traitement de la pneumonie. Cependant, la pertinence des relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques dans l’optimisation de l’exposition aux médicaments a été progressivement mise en évidence. groupes, avec les paramètres pharmacodynamiques les plus pertinents pour l’efficacité étant soit la concentration du pic plasmatique à la concentration minimale inhibitrice soit le temps où la concentration plasmatique persiste au-dessus de la concentration minimale inhibitrice de l’agent étiologique, respectivement. L’exposition pharmacodynamique optimale doit être assurée également sur le site d’infection Pour étudier cela, une approche méthodologiquement correcte peut être de détecter les niveaux de concentration de médicament dans le liquide de revêtement épithélial et dans les macrophages alvéolaires pour les pathogènes extracellulaires et intracellulaires De ce point de vue, les facteurs pharmacocinétiques – seulement dans certains cas – soutiennent la réalisation d’une exposition optimale pendant le traitement de la pneumonie avec des schémas posologiques standards fixes d’antimicrobiens; inversement, dans d’autres cas, les facteurs pharmacocinétiques suggèrent la nécessité d’un schéma posologique mis en œuvre ou même le choix d’un médicament différent

Des politiques soigneuses et détaillées pour une utilisation judicieuse des antibiotiques doivent être appliquées avec précision à l’hôpital, avec la double intention de maximiser les résultats cliniques chez un seul patient et d’éviter la propagation de la résistance dans l’environnement. Ces résultats semblent appuyer le rôle principal du statut d’un patient en tant que facteur majeur influençant le résultat clinique. L’exemple est le travail de Lodise et al , une rétrospective analyse de cohorte des épisodes d’infection sanguine Staphylococcus aureus qui a montré que le traitement antimicrobien retardé augmentait significativement le risque de mortalité liée à l’infection uniquement chez les patients gravement malades avec des scores de sévérité APACHE II de ⩾ En ce qui concerne la pneumonie, le rôle majeur des scores de sévérité et statut fonctionnel du patient en tant que prédicteurs de De plus, le rôle central de la couverture antimicrobienne appropriée a été bien reconnu. Hanes et al ont montré qu’une thérapie antimicrobienne empirique inadéquate était significativement associée à une réduction du taux de survie P = chez les patients atteints de pneumonie grave. Même le nombre d’épisodes de maladie associés à un traitement inadéquat s’est avéré affecter significativement le taux de mortalité de la PAV Inversement, l’influence du moment de l’administration des antibiotiques sur les taux de succès clinique de la pneumonie acquise dans la communauté est encore débattue, le retard de l’administration de la première dose d’antibiotique à l’hôpital étant soit associé, soit non associé à une augmentation du taux de mortalité. Le sens complet du terme “traitement antimicrobien approprié” devrait être mieux défini dans la littérature, la plupart des études factuelles considèrent La plupart de ces schémas posologiques fixes ont été administrés indépendamment du site de l’infection et des conditions physiopathologiques des patients en dehors des fonctions émotives. De plus, très peu d’études, le cas échéant, ont essayé de corréler le résultat clinique à l’effet antimicrobien. Rello et al ont montré rétrospectivement que, malgré un traitement approprié par des glycopeptides, une mortalité accrue attribuable est survenue chez les patients atteints de PAV, en raison de la sous-exposition. S aureus résistant à l’oxacilline VAP-ORSA, comparé à des sujets contrôles intubés appariés sans VAP-ORSA La faible pénétration pulmonaire des glycopeptides était censée être responsable de ce résultat décevant, mais, curieusement, le risque de mortalité chez les patients VAP-ORSA recevant de la vancomycine au moyen de perfusion continue n’a pas été augmenté Thi En effet, le traitement antimicrobien chez les patients gravement malades peut ressembler à un puzzle composé de plusieurs pièces qui doivent fusionner pour assurer à la fois la guérison clinique et la prévention de la propagation de la résistance. Auparavant, les profils de sensibilité antimicrobienne in vitro des microorganismes évalués au moyen de l’interaction entre le pathogène bactérien dans des conditions culturales standard de croissance et l’agent antimicrobien à la CIM était le seul facteur majeur guidant le choix antimicrobien. Bien que fondamental, cela pourrait ne pas suffire. guérison optimale, car d’autres pièces peuvent avoir une importance similaire Ces concentrations efficaces doivent également être assurées sur le site d’infection, et chez les patients gravement malades, ceci peut être un objectif très difficile à atteindre, étant donné que plusieurs pathophysiologies altèrent la disposition des médicaments. peut souvent nécessiter des doses plus élevées que est actuellement recommandé

Figure View largeTélécharger la diapositiveLe puzzle de la thérapie antimicrobienneFigure View largeTélécharger la diapositiveLe puzzle de la thérapie antimicrobienneLe point de départ d’une exposition appropriée aux antimicrobiens doit être considéré comme le calendrier d’administration correspondant aux caractéristiques pharmacodynamiques intrinsèques des médicaments. Meilleure compréhension des relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques et du profil bactéricide. l’activité permet de définir le meilleur schéma posologique pour chacune des différentes classes d’agents antimicrobiens Les β-lactamines, glycopeptides et oxazolidinones présentent une activité dépendant du temps, donc le temps que la concentration plasmatique t persiste au dessus de la CMI de l’agent étiologique t & gt ; Le MIC est considéré comme le principal déterminant de l’efficacité Bien que t & gt; CMI devrait être% -% de l’intervalle de dosage pour l’efficacité standard , il devrait augmenter à% chez les patients immunodéprimés, l’efficacité ne s’améliorant que légèrement avec les concentrations – pli la MIC En raison du faible effet postantibiotique contre les microorganismes gram négatif pour les carbapénèmes , des niveaux de creux très bas tombant à moins de la CMI devraient être évités, dans le but d’empêcher la repousse bactérienne et la résistance aux percées. En conséquence, nous croyons que le maintien du niveau de creux plasmatique Cmin est supérieur au Cmin MIC. La CMI devrait être considérée comme l’objectif optimal pour les agents dépendant du temps Plus la demi-vie d’élimination est courte, plus le fractionnement de la dose doit être fréquent Plus la perfusion continue intraveineuse assure la concentration la plus élevée sous le même total Par contre, les fluoroquinolones et les aminosides sont des agents dépendant de la concentration dont l’efficacité est principalement liée à la concentration plasmatique maximale Cmax à CMI rapport Cmax / CMI et à l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps AUC / MIC Alors que le seuil AUC / MIC pour l’efficacité maximale devrait être – contre les bactéries gram-négatives, une valeur de – pourrait suffire contre les bactéries gram-positives [ ] Il est important de noter qu’un rapport Cmax / CMI de – a été démontré pour assurer la guérison clinique et prévenir la résistance à ces agents Contrairement aux agents dépendant du temps, les sous-MIC des niveaux approximatifs à la fin de l’intervalle de dosage peuvent être autorisés, considérant que la plupart des aminoglycosides et des fluoroquinolones présentent des effets post-antibiotiques valides contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives Pour cette raison, une dose uniquotidienne d’antibiotiques L’application correcte des principes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peut sûrement améliorer l’utilisation appropriée des antimicrobiens, mais cela peut ne pas suffire pour une guérison optimale de la pneumonie, si une exposition appropriée n’est pas également assurée au site d’infection. ainsi que dans le plasma Une approche méthodologique partagée et méthodologiquement correcte à l’investigation de l’exposition médicamenteuse dans les poumons des humains après l’administration systémique d’antimicrobiens est la détection des niveaux de médicaments dans le liquide de revêtement épithélial ELF pour les pathogènes respiratoires extracellulaires les agents étiologiques bactériens les plus fréquents. pneumonie ou dans le macr alvéolaire ophges pour les pathogènes respiratoires intracellulaires Legionella pneumophila ou Chlamidia pneumoniae par lavage broncho-alvéolaire Bien que la plupart des études pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des antibiotiques en pneumonie soient actuellement basées sur les concentrations sériques, on pourrait soutenir que l’obtention d’une exposition pharmacodynamique optimale dans ELF et / ou macrophages alvéolaires c’est-à-dire, Cmin & gt; MIC pour les agents dépendant du temps et Cmax / MIC & gt; Les agents hydrophiles, tels que les β-lactamines, les glycopeptides et les aminoglycosides, sont incapables de diffuser passivement. Les agents antimicrobiens peuvent présenter un comportement pharmacocinétique significativement différent dans les compartiments pulmonaires en fonction de leurs propriétés physicochimiques. à travers la membrane plasmatique des cellules eucaryotes de sorte que, d’un point de vue pharmacodynamique, ils sont inactifs contre les pathogènes intracellulaires, et d’un point de vue pharmacocinétique, ils présentent une distribution extracellulaire limitée et une élimination rénale majeure comme médicaments non modifiés. – les macrolides, la plupart des fluoroquinolones, les tétracyclines, le chloramphénicol, la rifampicine et les oxazolidinones – en traversant librement les membranes, sont caractérisés d’un point de vue pharmacodynamique par leur activité contre les agents pathogènes intracellulaires et d’un point de vue pharmacocinétique Diffusion de l’ide avec accumulation intracellulaire De plus, ils doivent souvent subir un métabolisme par différentes voies, principalement dans le foie, pour être plus facilement éliminés du corps

Figure Vue largeTélécharger la lameClassification des antimicrobiens en fonction de leur solubilité et de leurs propriétés pharmacocinétiques-pharmacodynamiques Modifié avec l’autorisation de Figure Vue largeTélécharger la lameClassification des antimicrobiens selon leur solubilité et leurs propriétés pharmacocinétiques-pharmacodynamiques Modifié avec la permission de En règle générale, les composés lipophiles peuvent: atteindre des niveaux plus élevés en ELF, par rapport aux composés hydrophiles, et sont les seuls composés capables de s’accumuler de manière significative dans le tableau des macrophages alvéolaires Ici, nous rapportons quelques exemples analysant les implications cliniques de ces différences dans la disposition pulmonaire pourraient avoir

En dépit de sa très faible liaison aux protéines plasmatiques, le composé antipseudomonale hydrophile ne peut que partiellement diffuser dans le rapport ELF-plasma ELF moyen, de sorte que dans le traitement empirique des patients à très haut risque de pneumonie associée à P aeruginosa, des doses plus élevées g L’évaluation de la relation entre les ELF et les concentrations plasmatiques de vancomycine après administration systémique chez des patients gravement malades atteints de PVA a mis en évidence une pénétration moyenne des ELF de ~%, avec des niveaux ELF et plasmatiques en moyenne de / L et mg / L, respectivement Par conséquent, on peut supposer qu’en présence de concentrations plasmatiques résiduelles de vancomycine dans la fenêtre thérapeutique recommandée – mg / L, l’exposition pharmacodynamique optimale dans les ELF ne peut être attendue que contre des souches bactériennes pleinement sensibles avec des valeurs de CMI & lt; – mg / L Inversement, en présence de pathogènes avec des CMI près de la point de rupture – mg / L, concentrations plasmatiques minimales beaucoup plus élevées que ce qui est actuellement conseillé – mg / L devrait être maintenu, dans le but de maximiser l’exposition au ELF Il est intéressant de noter une relation claire entre les CMI des isolats cliniques S aureus résistant à la méthicilline. et l’efficacité de la vancomycine pour le traitement de la bactériémie liée au SARM a récemment été soulignée En particulier, alors que le taux de succès contre les isolats de SARM avec un MIC & lt; mg / L était%, il a diminué à% en présence de souches bactériennes avec des CMI de – mg / L, suggérant que les doses standard de vancomycine pourraient être cliniquement infructueuses pour le traitement des infections dues à MRSAOn intermédiaire sensible, le linézolide, modérément Conte et coll. ont démontré chez des volontaires en bonne santé que le comportement pharmacocinétique à l’état d’équilibre du linézolide dans les ELF était similaire à celui observé dans les ELF plasmatiques à l’état d’équilibre. les taux plasmatiques à des intervalles de temps différents après l’administration ont toujours été moyennés & gt ;, et la valeur moyenne du creux ELF à la fin de l’intervalle de dosage -h mg / L était plus élevée que la CMI pour le SARM L’exposition pharmacodynamique optimale au linézolide a été très récemment montrée chez les patients avec VAP traités avec mg par voie intraveineuse tous les h pic d’équilibre à l’état stable et les ratios ELF au plasma, moyenne et respectivement, confirmé que, même chez les patients Avec la PAV, cet agent antimicrobien peut atteindre des niveaux similaires simultanément dans le plasma et dans les ELF. La valeur moyenne minimale ELF obtenue mg / L pourrait prédire une exposition pharmacodynamique efficace contre la plupart des pathogènes sensibles. En effet, une question fréquemment posée dans le traitement des PAV quand est-il préférable d’utiliser le linézolide: comme traitement de secours après échec avec des glycopeptides ou comme option de première intention? Les caractéristiques pharmacocinétiques pulmonaires très favorables soutiendraient sûrement cette dernière hypothèse. De plus, cela serait cohérent avec les données de Wunderink et al. , qui ont analysé rétrospectivement les résultats d’études prospectives, randomisées et en double aveugle comparant le linézolide et la vancomycine dans le traitement de la PAV Ils ont montré que chez les patients atteints de pneumonie associée au SARM, le premier était associé à des taux de guérison clinique significativement meilleurs. P & lt; En effet, des limites méthodologiques pourraient avoir affecté la pertinence des conclusions de cette étude: la rétrospective du design de l’étude analysant les essais de non infériorité, et le choix d’un schéma d’administration de la vancomycine toutes les h pouvant être sous-optimale pour le traitement de la pneumonie Inversement, ces résultats devraient stimuler une discussion sur l’opportunité de redéfinir le profil d’efficacité clinique de la vancomycine à des doses standard contre la pneumonie associée au SARM. En fait, avec le point de rupture microbiologique in vitro actuel, il est probable que la mauvaise disposition de la vancomycine dans ELF peut provoquer une situation de résistance clinique même en présence de souches S aureus microbiologiquement étiquetées comme sensibles Par conséquent, en attendant le résultat d’un essai de supériorité, le rôle du linézolide dans le traitement de la pneumonie à SARM reste encore à définir , considérant qu’une utilisation judicieuse des oxazolidinones est recommandée Dans cet algorithme, la vancomycine est suggérée pour le traitement lorsque des pathogènes entièrement sensibles sont impliqués MIC, dans le but de prévenir la dissémination de la résistanceNous souhaitons proposer l’algorithme pondéré que nous appliquons habituellement dans notre hôpital universitaire. Line mg / L Inversement, le linézolide est utilisé contre les souches de SARM lorsque les valeurs de CMI pour la vancomycine sont ⩾ mg / L, considérant que, malgré la sensibilité théorique in vitro, ces niveaux peuvent être très difficiles à obtenir niveaux de plasma

Figure Vue largeTélécharger Thérapie antistaphylococcique pour les patients atteints de pneumonie sous ventilation assistée à l’hôpital universitaire d’Udine Udine, Italie CI, perfusion continue; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; LD, dose de charge; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; SASM, S aureus sensible à la méthicilline; TDM, surveillance des médicaments thérapeutiques; ans, ansFigure View largeTélécharger diapositive Traitement antistaphylococcique pour les patients atteints de pneumonie sous ventilation assistée à l’hôpital universitaire d’Udine Udine, Italie IC, perfusion continue; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; LD, dose de charge; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; SASM, S aureus sensible à la méthicilline; TDM, surveillance des médicaments thérapeutiques; ans, années De même, chez les patients gravement malades atteints d’une pneumonie grave acquise dans la communauté, la lévofloxacine, un autre médicament modérément lipophile, a montré des taux de pénétration élevés dans les ELF; les rapports ELF-plasma à l’état d’équilibre h après l’administration intraveineuse d’une dose de -mg tous les h et tous les h étaient toujours & gt; Considérant que mg / L est la CMI contre S pneumoniae et la CMI contre P aeruginosa, la Cmax de la lévofloxacine en ELF devrait être d’au moins mg / L pour assurer et le rapport ELF Cmax / CIM ⩾ Fait intéressant, la Cmax moyenne en ELF était mg / L avec le schéma posologique -h et mg / L avec le schéma posologique h, alors que le seuil de mg / L était toujours dépassé avec le schéma posologique -h Inversement, cela ne s’est pas produit avec le schéma de dosage -h. Chez les patients gravement malades atteints de pneumonie sévère, la posologie de -h pourrait assurer une exposition plus appropriée. Globalement, les concentrations ELF plus basses et les ratios ELF-plasma observés par les antimicrobiens hydrophiles semblent soutenir l’hypothèse que des doses plus élevées que une bactériémie peut être recommandée lors du traitement de la pneumonie avec ces agents pour assurer une exposition pharmacodynamique optimale au site d’infection. Inversement, des concentrations extrêmement élevées dans les macrophages alvéolaires sont toujours atteintes par les fluoroquinolones. Il est intéressant de noter que leur accumulation intracellulaire peut assurer des niveaux plusieurs dizaines de fois plus élevés que la CMI de la table des pathogènes impliqués. De ce fait, des taux de guérison élevés sont habituellement observés lors du traitement de pneumonie due à des agents pathogènes intracellulaires. ces médicaments, en particulier les fluoroquinolones, qui sont de véritables agents dépendants de la concentration Une étude comparative exhaustive entre les fluoroquinolones et les macrolides a récemment été réalisée, où, dans un concours d’excellente efficacité, le délai d’apirexie était significativement plus court dans le groupe des fluoroquinolones. h vs h dans le groupe macrolide; P = De plus, la sous-exposition au ELF de patients gravement malades lors d’un traitement de pneumonie peut parfois être liée à des pathophysiologies particulières, dernière pièce du puzzle de la thérapie antimicrobienne, si ces conditions ne sont pas correctement prises en compte. Les mécanismes pathophysiologiques les plus pertinents et les plus fréquents affectant la disposition des médicaments chez les patients gravement malades Contrairement aux volontaires sains ou aux patients non critiques, en modifiant les processus de distribution et / ou d’élimination, certaines de ces situations peuvent favoriser Des antibiotiques hydrophiles tels que les β-lactamines, les aminoglycosides et les glycopeptides, ainsi que les antibiotiques modérément lipophiles excrétés par voie rénale, par exemple, la ciprofloxacine, la gatifloxacine et la lévofloxacine, doivent être considérés comme ayant un effet indésirable. risque beaucoup plus élevé de présenter des uctuations de concentrations plasmatiques qui peuvent nécessiter des ajustements posologiques ultérieurs répétés chez un seul patient Un algorithme des causes possibles affectant le comportement pharmacocinétique des antibiotiques chez les patients gravement malades est représenté sur la figure

Figure View largeTélécharger slidePathophysiologique ou iatrogène affectant la distribution et l’élimination des antimicrobiens, et les recommandations cliniques dans de telles conditions Reproduit avec la permission de Figure Vue largeTélécharger slidePathophysiologique ou iatrogène conditions affectant la distribution et l’élimination des antimicrobiens, et les recommandations cliniques dans ces conditions Reproduit avec la permission de Par exemple, nous rapportons nos expériences récentes concernant la lévofloxacine dans le traitement des infections des voies respiratoires inférieures À noter, pour assurer une exposition plasmatique quotidienne totale comparable à la lévofloxacine en termes d’AUC chez les patients en unité de soins intensifs avec une dose initiale de PVA × h par L par rapport aux patients âgés stables présentant une infection des voies respiratoires inférieures mg × h par L, une dose quotidienne double devait être administrée tous les h au lieu de tous les h Ceci était lié à une clairance rénale presque doublée patients de l’unité de soins vs ml / min par en raison d’une augmentation du flux sanguin rénal causée par une septicémie hyperdynamique et / ou un co-traitement avec des médicaments hémodynamiquement actifs Ceci est cohérent avec la clairance rénale comme principal facteur responsable de la variabilité pharmacocinétique de la lévofloxacine . Des habitudes de prescription même incongrues des médecins pourraient favoriser l’échec du traitement antimicrobien et la propagation de la résistance. Un exemple intéressant a été récemment rapporté dans la littérature. Il est bien connu que la biodisponibilité orale optimale des fluoroquinolones peut être significativement diminuée de% -%. coadministration inappropriée avec des médicaments contenant des cations divalents ou trivalents Barton et al ont évalué rétrospectivement le taux de coadministration de médicaments contenant des cations divalents ou trivalents chez des patients recevant de la lévofloxacine par voie orale pendant une période d’un an dans un hôpital universitaire. Ils ont observé des doses de lévofloxacine les patients étaient compliqués par au moins coadministration En outre, en limitant l’analyse aux patients recevant au moins différents médicaments contenant des cations divalents ou trivalents le même jour de traitement, ils ont observé que les cours de lévofloxacine chez les patients étaient compliqués par une coadministration au moins vraie et supposaient que cette prescription extrêmement commune Lorsque les auteurs ont ensuite analysé la même cohorte pour une étude cas-témoin nichée évaluant la résistance aux fluoroquinolones, ils ont trouvé une relation significative entre l’apparition d’isolats résistants aux fluoroquinolones et le nombre de jours avec la lévofloxacine divalente. ou coadministrations trivalentes contenant des cations, confirmant ainsi l’impact négatif que cette pratique abusive peut avoir sur la propagation de la résistance en milieu clinique En conclusion, il est indubitable que le choix de l’agent antimicrobien pour le traitement de la pneumonie repose sur plusieurs par exemple, les facteurs de risque et la gravité de la maladie, les aspects épidémiologiques tels que la pression sélective et les aspects liés au médicament, par exemple, les interactions pharmacocinétiques et les coûts d’acquisition, mais dans tous les cas l’application de la posologie pharmacocinétique la plus appropriée. Les principes pharmacodynamiques, le site d’infection et l’état physiopathologique du patient peuvent être d’une importance primordiale pour la guérison clinique et la propagation de la résistance.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels FP est consultant pour Pfizer et Sanofi-Aventis et est sur les bureaux des conférenciers pour Abbott, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Pfizer, et Sanofi-Aventis PV est un consultant pour Merck Sharp & amp; Dohme, Pfizer, Sanofi-Aventis et Schering Plough; est sur les bureaux des conférenciers pour Abbott, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Pfizer, Sanofi-Aventis et Wyeth; et a récemment reçu un financement de Bayer, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, et Sanofi-Aventis