Le famciclovir administré deux fois par jour par voie orale à des fins thérapeutiques contre l’herpès génital récurrent: un essai contrôlé randomisé, à double insu

Contexte Le famciclovir, le promédicament oral du penciclovir, est efficace pour le traitement de l’herpès génital récurrent. Cet essai clinique randomisé en double aveugle a comparé l’efficacité thérapeutique et l’innocuité du traitement par le famciclovir à des doses de mg, mg et mg deux fois par jour. Pour les jours avec placebo chez les adultes immunocompétents avec un épisode récidivant d’herpès génitalMéthodes L’efficacité et la tolérabilité ont été évaluées chez les patients présentant des lésions non plus de h au moment de la première dose. Deux évaluations par jour ont été réalisées pour augmenter la précision de points finaux de l’étudeRésultats Toutes les doses de famciclovir étaient significativement plus efficaces que le placebo pour réduire le temps d’arrêt de l’excrétion virale, cicatrisation complète des lésions et perte de tous les symptômes associés aux lésions, en particulier sensibilité aux lésions, douleur et démangeaisons. significativement moins susceptibles de subir de nouvelles lésions que les patients recevant placebo Toutes les doses de famciclovir ont été tolérées ainsi que le placebo. Il n’y avait pas de différence d’efficacité ou de tolérabilité entre les différentes doses de famciclovir; La dose efficace la plus faible était mg deux fois par jour. Conclusions Chez les adultes immunocompétents atteints d’herpès génital récurrent, l’administration quotidienne de famciclovir à la posologie de mg, mg ou mg deux fois par jour était significativement plus efficace que le placebo pour réduire la durée de l’excrétion virale. et symptômes et dans l’accélération de la cicatrisation des lésions Ces résultats soutiennent l’utilisation du famciclovir à la posologie de mg pendant des jours comme traitement efficace et bien toléré pour les épisodes d’herpès génital récurrent

Infection génitale récurrente due aux virus de l’herpès simplex Les HSV prévalent de plus en plus Chez les patients présentant une maladie symptomatique due au HSV de type HSV-, il y a une récurrence moyenne par an , conduisant à l’inconfort et à la morbidité psychologique. L’aciclovir était la norme pour le traitement des épisodes. Sa faible biodisponibilité orale a conduit à des études initiales qui incluaient des doses par jour Traitement par le valaciclovir, le promédicament de l’aciclovir, chez les patients traités par une dose de mg deux fois par jour était équivalente en efficacité et tolérabilité au traitement avec l’aciclovir à une dose de mg fois par jour , vraisemblablement en raison d’une meilleure absorption orale. Le traitement par valaciclovir à la posologie de mg deux fois par jour n’était pas plus efficace que traitement à la posologie de mg reçue pendant plusieurs jours Le famciclovir est le promédicament oral du penciclovir. Le penciclovir a un spectre antiviral et Une biodisponibilité orale similaire à celle de l’aciclovir La biodisponibilité du penciclovir est nettement améliorée par l’utilisation de son promédicament famciclovir Lorsque le famciclovir est utilisé, la biodisponibilité du penciclovir est de , ce qui se compare favorablement au% biodisponibilité de l’aciclovir quand le valcyclovir est utilisé Cela rend l’administration deux fois par jour appropriée du point de vue pharmacocinétique. L’efficacité et la tolérabilité du famciclovir oral reçu deux fois par jour pour le traitement des épisodes d’herpès génital récurrent ont été démontrées dans un essai initié par le patient. , le traitement par famciclovir administré deux fois par jour s’est également avéré aussi efficace que l’aciclovir administré plusieurs fois par jour pour le traitement d’épisodes récidivants L’essai en cours a été initié en clinique et a comparé l’efficacité et la tolérance de Le famciclovir a été pris deux fois par jour pendant plusieurs jours pour le traitement de l’herpès génital récurrent avec placebo

Méthodes

Population de l’essai

Des hommes et des femmes en bonne santé, vraisemblablement immunocompétents, âgés de & gt; Les années où l’herpès génital récidivant a été cliniquement diagnostiqué et qui ont fourni un consentement écrit éclairé ont été incluses dans l’étude. Les patients devaient avoir des lésions génitales qui n’avaient pas progressé au stade de l’ulcère au moment de l’enrôlement ni h au moment de la première dose d’étude L’étude a été approuvée par les comités d’éthique de recherche de tous les sites participants. Les critères d’inclusion étaient les suivants: femmes qui n’utilisaient pas une méthode de contraception acceptée, étaient enceintes, prévoyaient une grossesse ou étaient allaitement maternel; immunosuppression; l’utilisation de la thérapie antivirale pour l’infection à HSV dans les semaines précédentes; présence d’une lésion au-delà du stade de l’ulcère; et la présence de troubles du tractus génital qui pourraient interférer avec l’évaluation des lésions herpétiques

Conception d’essai

Les patients ont reçu une plaquette thermoformée marquée de leur numéro de patient qui contenait des doses de médicaments pendant plusieurs jours. La première dose de médicament a été prise après l’achèvement de la base de référence des évaluations, le jour et les essais subséquents. Si les patients se présentaient à la clinique avant: PM, ils prenaient des doses de médicament d’essai le premier jour. Si elles se présentaient après: PM, seule la dose était prise le premier jour, et la dose restante était prise au la fin de la période d’utilisation L’utilisation de produits topiques sur les lésions génitales ou les corticostéroïdes oraux n’était pas autorisée. Les patients ont cependant été autorisés à utiliser des analgésiques oraux légers. Les paramètres d’efficacité et les événements indésirables ont été évalués deux fois par jour pendant les premiers jours. tous les jours par la suite jusqu’à la cicatrisation complète ou le retrait du patient de l’étude. Les patients ont été invités à se rendre à la clinique ⩾ h et & lt; h après leur visite précédente Par conséquent, les patients qui assistent tard le jour peuvent avoir assisté à la clinique seulement une fois par jour. Évaluations d’efficacité Le temps d’arrêt de l’excrétion virale était défini comme le temps de la première culture virale avec des résultats négatifs. lors des visites suivantes Le temps nécessaire pour compléter la cicatrisation était défini comme le temps écoulé jusqu’à la première visite au cours de laquelle le patient n’a signalé ni papules, ni vésicules, ni ulcères, ni croûtes, à condition que le patient ne signale aucun symptôme lors d’une visite ultérieure. le temps avant la cessation ou la perte était défini comme étant le temps jusqu’à la première visite pour laquelle la variable n’était pas déclarée si la variable n’était pas déclarée lors des visites suivantes. Dans tous les cas, le temps était mesuré à partir de la date de début du traitement. exclues de l’analyse d’efficacité si elles ont manqué des visites durant la période d’évaluation jusqu’à la guérison. Patients exclus du groupe -mg, du groupe -m Les variables d’efficacité primaires comprenaient le délai avant la cessation de l’excrétion virale de toutes les lésions génitales et le temps nécessaire à la guérison complète des lésions initiales. Les variables d’efficacité secondaires incluaient le délai avant la cessation de l’excrétion virale. des lésions initiales, le temps nécessaire à la guérison complète de toutes les lésions génitales, le délai avant la cessation de tous les symptômes associés à la lésion, le délai avant la cessation de l’œdème associé aux lésions et le délai avant la cessation de la formation de nouvelles lésions. Les nouvelles lésions ont été définies comme celles qui se sont développées après le début du traitement et ont été séparées des autres lésions par une zone de peau non impliquée. La guérison complète des lésions a été définie comme la perte de croûtes et la réépithélialisation, avec seulement érythème restant L’excrétion virale a été évaluée par culture cellulaire de spécimens d’écouvillonnage de lésionA chaque évaluation, les enquêteurs ont demandé Effets sur la sensibilité, la douleur, les démangeaisons, les brûlures et les picotements des lésions L’œdème associé aux lésions a également été enregistré. Évaluations de sécurité Tous les événements indésirables identifiés par le chercheur ou suscités par le patient: «Vous sentez-vous différent depuis le début du traitement? ou depuis la dernière visite “ont été enregistrées. Les exceptions et les symptômes qui faisaient partie de l’évaluation de l’efficacité ont été définis comme tout événement mortel, mettant en jeu le pronostic vital, invalidant de façon permanente ou invalidant, entraînant une hospitalisation prolongée. un séjour à l’hôpital ou était associé à une anomalie congénitale, à une malignité ou à un surdosage. Lors de l’inscription des patients et à nouveau après l’administration, les paramètres hématologiques et chimiques ont été mesurés et les échantillons d’urine analysés.Méthodes statistiques L’analyse primaire a été réalisée. traiter la population, qui comprend tous les patients qui ont reçu au moins une dose de médicament d’essai E Les déterminations du point nd n’ont pas été utilisées si le patient a manqué ⩾ visites consécutives immédiatement avant la visite à laquelle le point final a été atteint. Les données d’efficacité pour chaque point final ont été évaluées avec une analyse de temps à événement, au moyen d’une régression à risques proportionnels de Cox modèle Seuls les patients avec la condition en question à un stade de l’essai ont été inclus dans l’analyse Les rapports de risque générés comparaient l’efficacité du traitement par des comparaisons par paires de placebo pour chaque groupe actif – groupe mg, groupe -mg et -mg Les valeurs médianes du temps jusqu’à l’événement, ainsi que l’intervalle interquartile du premier et du troisième quartiles [IQR], ont également été déterminées. Une comparaison par paires du famciclovir à des doses de mg et mg a été réalisée pour déterminer l’effet de la dose sur l’efficacité. toutes les variables d’efficacité, l’ajustement de Bonferroni modifié a été utilisé pour s’assurer que le taux d’erreur global pour les comparaisons ne dépassait pas% Différences avec P ⩽ pour les essais en aval ts ont été considérés comme significatifs

Résultats

Caractéristiques du patient

Un total de patients ont été randomisés pour recevoir différents traitements. Une patiente a été admise par inadvertance à l’étude deux fois, à des jours d’intervalle, recevant des mg et mg de famciclovir à des occasions distinctes. Ses données ont été incluses dans les analyses. les proportions d’hommes et de femmes ou l’âge médian des patients Au total,% des patients ont choisi de subir un test de dépistage de l’infection par le VIH; Le patient a été exclu de la population évaluable en termes d’efficacité. Le protocole stipulait que les patients seraient exclus de l’analyse d’efficacité primaire s’ils avaient manqué ⩾ des visites consécutives immédiatement avant la visite à laquelle l’événement est survenu. quelle exclusion pour ces raisons a eu lieu% patients dans le groupe -mg,% patients dans le groupe -mg,% patients dans le groupe -mg et% patients dans le groupe placebo

Caractéristiques de la table au moment de l’instauration du traitementLes lésions du genital étaient positives pour la culture du VHS chez les patients% et négatives pour la culture chez les patients% Un échantillon de patient a été perdu et un autre a eu une culture qui a développé un type de virus inconnu Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement en ce qui concerne la proportion de patients infectés par HSV. Les échantillons obtenus à divers moments au cours de l’essai ont révélé que la majorité des patients étaient infectés par le HSV. patients restants,% ont été infectés par le HSV de type HSV-,% ont eu une culture qui a développé un type de virus inconnu, &%% a été infecté par HSV- et HSV-, et aucun HSV n’était disponible pour le% pour l’enrôlement, patients% au moins les papules,% ont rapporté au moins vésicule, et% ont rapporté au moins l’ulcère Aucun patient n’avait une lésion qui avait progressé au delà du stade d’ulcère; Le patient n’a pas eu de lésion La plupart des patientes ont signalé une sensibilité et des démangeaisons associées à la lésion% tableau Douleur, sensation de brûlure et picotement ont également été rapportés En outre, il existait un œdème associé aux lésions en% des patients. En général, les symptômes étaient rapportés plus fréquemment par les femmes que par les hommes. Entre% et% des patients dans chaque groupe de traitement ont reçu des médicaments concomitants, la plupart des patients ont présenté des symptômes. l’acétaminophène, l’éthinylestradiol, le noréthistérone, l’acide acétylsalicylique et le lévonorgestrol. Il y avait des retraits dont la distribution ne différait pas entre les groupes de traitement. Seul le patient a été retiré de l’étude à cause d’effets indésirables. Ce patient recevait mg de famciclovir deux fois par jour. après des jours de traitement à cause de nausées, de maux de tête, de fatigue et Vingt-quatre patients traités sur un site ont été retirés par inadvertance en raison des résultats négatifs de la culture rapide de nuit effectuée à l’inscription. Les autres raisons de retrait comprenaient les patients présentant une violation du protocole, le manque perçu d’efficacité des patients. , perte de patients de suivi, et diverses raisons patients

Efficacité

Délai de cessation de l’excrétion virale des lésions Excrétion virale de toutes les lésions génitales la variable d’efficacité primaire s’est arrêtée significativement plus rapidement avec le traitement par le famciclovir à toutes les doses, comparé au placebo, pour les groupes famciclovir, les valeurs médianes pour l’arrêt de l’excrétion virale. toutes les lésions génitales étaient environ la moitié de celles du groupe placebo: groupe -mg, jours IQR, – jours; groupe -mg, jours IQR, – jours; groupe -mg, jours IQR, – jours; et le groupe placebo, jours IQR, – jours

Tableau View largeTélécharger slideÉffet des différentes doses de famciclovir sur les paramètres d’efficacitéTable Voir grandDownload slideAffet des différentes doses de famciclovir sur les paramètres d’efficacité

Figure Vue grandDownload slideKaplan-Meier estimations du temps de cessation de l’excrétion des types de virus de l’herpès simplex et / ou de toutes les lésionsFigure View largeTélécharger slideKaplan-Meier estimations de l’heure de cessation de l’excrétion des types de virus Herpes simplex et / ou de toutes les lésions l’arrêt de l’excrétion virale des lésions initiales était significativement moindre dans chacun des groupes famciclovir, comparé au groupe placebo. Le temps médian d’arrêt de l’excrétion virale des lésions initiales était deux fois plus long dans les groupes placebo [IQR, – jours] , comparé à celui du groupe famciclovir -mg, jours [IQR, – jours]; groupe -mg, jours [IQR, – jours]; et -mg groupe, jours [IQR, – jours] Le délai médian de cessation de l’excrétion virale de toutes les lésions génitales et des lésions initiales était légèrement inférieur chez les femmes – jours chez les femmes recevant le famciclovir et chez les femmes recevant le placebo. Le délai de cicatrisation complète des lésions initiales L’autre variable d’efficacité primaire était significativement plus courte pour chacun des groupes recevant le famciclovir, comparé au groupe placebo. Cependant, les ratios de risque étaient similaires dans chaque groupe de traitement, indiquant un effet similaire du famciclovir sur le taux de guérison chez les hommes. et les femmes

Figure Vue largeToile de téléchargementKaplan-Meier estimations du temps nécessaire à la guérison complète des lésions du virus de l’herpès simplex originalFigure View largeTélécharger le diaporamaKaplan-Meier estimations du temps de guérison complet des lésions originales du virus de l’herpès simplexLe temps de guérison complète des lésions génitales était significativement moindre recevant le famciclovir, comparé aux patients recevant un placebo table Les valeurs médianes montrent que la guérison complète était systématiquement plus rapide dans chacun des groupes de famciclovir – groupe mg, jours [IQR, – jours]; groupe -mg, jours [IQR, – jours]; -mg groupe, jours [- jours] que dans les groupes du groupe placebo [IQR, – jours] Autres variables d’efficacité Un nombre significativement inférieur de patients recevant le famciclovir à toutes les doses a développé de nouvelles lésions, comparé aux patients recevant le placebo; Au total,% des patients recevant le placebo ont développé de nouvelles lésions. En comparaison, la moitié des patients recevant le famciclovir ont développé de nouvelles lésions:% du groupe -mg P =,% du groupe -mg P = et% du groupe -mg P = Il y avait une réduction significative du temps d’arrêt de tous les symptômes associés à la lésion dans chaque groupe de famciclovir, comparé au groupe placebo. Les valeurs médianes montrent une réduction d’au moins un demi jour parmi les patients recevant le groupe famciclovir -mg , jours [IQR, – jours]; groupe -mg, jours [IQR, – jours]; -mg groupe, jours [IQR, – jours], par rapport aux patients recevant un placebo jours [IQR, – jours] Réduction significative du temps d’arrêt de la sensibilité aux lésions, démangeaisons, et douleurs que ce dernier atteint avec des doses de mg et mg de famciclovir Le délai d’arrêt de l’œdème associé aux lésions était significativement plus court chez les patients recevant le famciclovir que chez ceux recevant le placebo. Les valeurs médianes ont montré que l’œdème résolvait environ la moitié des cas traités par le famciclovir. un jour plus tôt chez les patients recevant le groupe famciclovir -mg, jours [IQR, – jours]; groupe -mg, jours [IQR, – jours]; -mg groupe, jours [IQR, – jours] que chez les patients recevant un placebo jours [IQR, – jours] Il y avait une tendance notable vers une cessation plus rapide des symptômes chez les hommes que chez les femmes. les patients masculins étaient similaires

Tableau View largeTéléchargement de l’effet des différentes doses de famciclovir chez les patients présentant des symptômes associés à une lésion et des signes d’œdème associés à une lésionTable View largeTélécharger l’effet des différentes doses de famciclovir chez les patients présentant des symptômes associés aux lésions et des signes d’œdème associés à la lésionEffet de la dose de famciclovir La comparaison des données provenant des patients recevant des mg et des mg de famciclovir n’a démontré aucun avantage supplémentaire consistant de recevoir la plus forte dose au lieu de la plus faible dose, en ce qui concerne les points finaux d’efficacité

Tolérance

Des proportions similaires de patients dans chaque groupe de traitement ont rapporté des effets indésirables, dont les plus fréquents étaient des céphalées, des nausées, de la fatigue, des étourdissements et des douleurs abdominales. L’incidence des événements indésirables sévères était faible et ne différait pas significativement entre les groupes de traitement. Il n’y avait pas de changements constants dans les paramètres de laboratoire à la fin de l’étude Il n’y avait pas d’événements indésirables graves enregistrés

Tableau Vue largeTélécharger la diapositive La plupart des événements indésirables fréquents pendant le traitement et dans les jours suivant la période de traitement chez les patients recevant des doses de famciclovir et placeboTable View largeTélécharger la plupart des effets indésirables fréquents pendant le traitement et quelques jours après la période de traitement chez les patients recevant le famciclovir et le placebo

Discussion

Dans cet essai, le famciclovir était significativement plus efficace que le placebo pour le traitement d’un épisode récidivant d’herpès génital. Cet effet a été observé pour les doses de famciclovir administrées à des intervalles de -h pendant des jours chez des patients immunocompétents avec des lésions inexistantes. h au moment de la première dose Toutes les doses de famciclovir ont arrêté l’excrétion virale deux fois plus vite que le placebo et ont entraîné une cicatrisation des lésions au moins une demi-journée plus rapide que le placebo. Les patients recevant le famciclovir étaient significativement moins susceptibles de former de nouvelles lésions. Le traitement par le famciclovir a significativement réduit la durée des symptômes associés à la lésion, y compris la sensibilité, les démangeaisons et la douleur, pris séparément et ensemble.La comparaison par comparaison a révélé que la dose -mg n’offrait aucun bénéfice clinique supplémentaire par rapport à la dose -mg. La courbe était plate, ce qui est actuellement recommandé pour le traitement des épisodes d’herpès génital récurrent. Le famciclovir a été bien toléré à tous les posologies, comme cela a été rapporté ailleurs Ces résultats sont similaires à ceux d’un essai similaire. de l’herpès génital avec les mêmes doses de famciclovir et de placebo Le traitement par le famciclovir a réduit l’apparition et la durée de vi Dans cet essai et l’essai précédent, des évaluations bi-quotidiennes ont probablement permis des déterminations plus précises des paramètres d’efficacité, comparativement aux évaluations conventionnelles une fois par jour. Cela a permis de construire un profil plus précis de l’excrétion. Les résultats de cet essai ont révélé des différences concernant le sexe dans la réponse au traitement, comme indiqué ailleurs Moins de patients masculins que de patientes ont signalé des symptômes au moment de l’inclusion, comme indiqué ailleurs , mais cela n’est pas clair si les différences liées au sexe reflètent des différences dans l’expérience des symptômes ou des différences dans le désir de signaler les symptômes Les rapports de risque indiquaient que le taux de perte de symptômes avait tendance à être plus rapide chez les patients masculins que féminins. la cessation de l’excrétion virale et le temps nécessaire à la guérison des lésions étaient généralement légèrement Reste à déterminer les schémas thérapeutiques optimaux pour le traitement des épisodes d’herpès génital récidivant chez l’adulte en bonne santé. Études initiales de l’aciclovir en cause – doses reçues plusieurs fois par jour pendant plusieurs jours Des études subséquentes ont démontré que les régimes nécessitant des doses quotidiennes de famciclovir et de valaciclovir étaient aussi efficaces et bien tolérés que l’aciclovir administré plusieurs fois par jour. Plus récemment, l’efficacité d’un traitement plus court de l’acyclovir et Le traitement par l’épisode est donc efficace pour la prise en charge des récidives chez de nombreux patients et est peut-être préférable pour les patients qui présentent des récidives peu fréquentes. Cependant, le traitement suppressif quotidien a des avantages. Posologies qui incluent des doses quotidiennes d’acyclovir , de famciclovir , et de valaciclovir réduisent la fréquence des récidives En conclusion, cet essai initié en clinique a démontré que le traitement avec le famciclovir à une dose aussi faible que mg deux fois par jour était significativement plus efficace que le placebo dans l’accélération de la cicatrisation des lésions. et réduction de la durée des symptômes et de l’excrétion virale chez les adultes en bonne santé présentant un épisode d’herpès génital récurrent. Les effets significatifs ont été obtenus en instaurant un traitement dans le délai d’apparition d’une récidive.

Remerciements

Nous remercions le Dr C St Pierre pour ses contributions à titre de chercheur principal au site de Sherbrooke au Québec. Soutien financier Conflits d’intérêts NovartisPotential FYA a reçu le soutien de Novartis, GlaxoSmithKline, Hoffmann La Roche et Royalmount Pharma, et il est membre de comités consultatifs pour GlaxoSmithKline AYM a reçu le soutien de Novartis, de GlaxoSmithKline, de Hoffmann La Roche, de Bayer, d’Agouron, d’Aventis, de Behring, d’AstraZeneca, de Berlex, de Boehringer Ingelheim, de Schering, de Janssen Ortho, de Merck Frosst, d’Eli Lilly, de Shire Biochem et de Sanofi-Synthélabo. Wyeth et membre de conseils consultatifs pour GlaxoSmithKline et Hoffman La Roche SDS a reçu un soutien pour les essais cliniques de Novartis, GlasoSmithKline, Hoffmann-La Roche, Merck Frosst, Pfizer et Schering et est membre des conseils consultatifs pour Aventis, Gilead, Novartis, Pfizer et Schering ML: pas de conflits