L’effet de la thérapie antirétrovirale sur la transmission secondaire du VIH chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes

Contexte La thérapie antirétrovirale ART réduit le virus de l’immunodéficience humaine Charge d’ARN VIH et la probabilité de transmettre le VIH à un partenaire non infecté par le VIH Cependant, la réduction potentielle de la transmission secondaire associée au TAR peut être compensée par la durée plus longue de l’infectiosité. la transmission secondaire du VIH chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, nous avons utilisé un modèle de transition d’état du VIH précédemment publié pour simuler l’évolution clinique et virologique de l’infection au VIH parmi les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Le modèle suivait le nombre d’actes de pénétration anale insertive non protégée, le risque de transmission par acte, déterminé par le niveau d’ARN du VIH, et le nombre de cas secondaires générés dans chaque cohorte. Résultats Le nombre moyen estimé de transmissions secondaires d’un individu infecté par le VIH après, années de l’infection étaient, et, respectivement, dans la cohorte non traitée, par rapport à, et, respectivement, dans la cohorte traitée Le nombre total de transmissions pour la cohorte traitée a commencé à dépasser le nombre total de transmissions pour les années de cohorte non traitée après l’infection; Pendant toute la durée de l’infection, le traitement antirétroviral a entraîné une augmentation de% des infections secondaires. Toutes les estimations de l’impact de la TAR sur la transmission secondaire étaient sensibles aux changements dans les comportements à risqueConclusions Ces résultats suggèrent que le TAR doit être accompagné d’une réduction efficace des risques. Interventions Les programmes qui ciblent la prévention pour diminuer davantage la transmission du VIH sont cruciaux pour le contrôle de l’épidémie

Le traitement antirétroviral peut ralentir l’épidémie de VIH aux États-Unis. La TAR est associée à une réduction des taux d’ARN du VIH dans le sang et le sperme , et parce que des taux plus faibles d’ARN du VIH sont corrélés à une baisse du VIH. Cependant, comme l’ART n’éradique pas l’ARN du VIH [,,], la réduction potentielle de la transmission secondaire par l’ART peut être compensée par la plus longue durée de l’infectiosité , qui peut La transmission du VIH peut survenir à tous les stades de la maladie, de l’infection primaire au stade tardif du SIDA. Les niveaux d’ARN du VIH sont les plus élevés au cours de l’infection primaire par le VIH , la durée du temps passé dans ce stade d’infectivité élevée est faible Un rapport récent suggère que la maladie à un stade avancé peut également jouer un rôle important dans la transmission. Les modèles mathématiques ont été développés pour déterminer l’effet du TAR sur la transmission du VIH en estimant le nombre reproductif de base R, qui représente le nombre d’individus qu’une seule personne infectieuse Ces modèles sont limités par la simplification des composantes biologiques, cliniques et comportementales de la transmission du VIH. Pour résoudre ces problèmes, nous avons modifié un modèle existant de transition d’état pour simuler la transmission du VIH par le VIH. les personnes infectées à des individus non infectés, en tenant compte des relations entre les TAR, le taux d’ARN du VIH, la progression de la maladie, les changements de comportement et le risque de transmission

Méthodes

Vue d’ensemble analytique

CEPAC Nous avons utilisé un modèle de simulation d’état de transition du VIH, CEPAC, pour estimer les effets du TAR sur la transmission du VIH. L’infection primaire a été analysée séparément de l’infection chronique et tardive. infection, les hommes entrent dans le modèle avec un nombre moyen de cellules CD / mm et un taux d’ARN du VIH proche du point de consigne, tel que déterminé par Multicenter AIDS Cohort Study Les hommes ont été diagnostiqués comme ayant une infection tardive. Nombre de cellules CD & lt; cellules / mm et ne recevaient pas d’antirétroviraux ou quand ils avaient un nombre de cellules CD & lt; Dans le CEPAC, le taux d’ARN du VIH détermine le taux de diminution du nombre de cellules CD et le nombre de cellules CD détermine le risque mensuel d’infection opportuniste. OI et mortalité liée au SIDA Les simulations au sein du CEPAC peuvent inclure diverses schémas thérapeutiques, y compris la prophylaxie OI et ART Lorsque ART réduit le niveau d’ARN VIH d’un individu, le nombre de cellules CD augmente à un taux rapporté dans les essais cliniques Lorsque ART échoue défini par rebond virologique, diminution du nombre de cellules CD, ou un nouveau niveau d’ARN du VIH retourne lentement au point de consigne, jusqu’à l’instauration d’un nouveau traitement antirétroviral Pour chaque individu simulé, le modèle calcule le nombre de mois passés dans chaque état de santé, le nombre d’événements cliniques, le temps passé en chaque strate de niveau d’ARN du VIH et l’heure de la mort Après que l’ensemble de la cohorte simulée a parcouru le modèle, l’espérance de vie et le temps moyen passé dans chaque strate d’ARN du VIH sont estimés. L’initiation, l’initiation du traitement antirétroviral et l’efficacité du traitement antirétroviral sont basées sur des données précédemment publiées Nous avons inclus des lignes séquentielles de TAR, chacune avec une diminution de l’efficacité de la suppression du taux d’ARN du VIH et du tableau de reconstitution.

Diapositive des paramètres d’entrée pour le modèle: distribution de l’ARN du VIH et diminution du nombre de CD par niveau d’ARN du VIHTable Voir grandDisque de téléchargementRésumé des paramètres d’entrée pour le modèle: distribution de l’ARN du VIH et diminution du nombre de CD par niveau d’ARN VIH

Vue de la table grandTélécharger la diapositiveRésumé des paramètres d’entrée pour le modèle: efficacité de la thérapie antirétroviraleTable Agrandir la diapositive de téléchargementRésumé des paramètres d’entrée pour le modèle: efficacité de la thérapie antirétroviraleEstimation deR Nous avons utilisé la notation R pour désigner le nombre cumulatif de transmissions secondaires d’un individu infectieux typique des années après l’infection, si tous les contacts étaient avec des individus sensibles Dans cette notation, R serait équivalent au nombre reproducteur de base traditionnel; nous considérons la transmission cumulative par un temps donné après l’infection pour attirer l’attention sur le terme le plus prévisible Pour estimer le R du VIH selon différentes stratégies de traitement dans une population d’hommes infectés par le VIH ayant des rapports sexuels avec des hommes HSH, nous avons ajouté Le modèle a ensuite multiplié le nombre d’actes par la probabilité de transmission du VIH par acte, qui est déterminée par le taux d’ARN du VIH à la suite de l’infection. le temps de l’acte Cette formule, nombre d’actes × transmission par acte = cas transmis, génère le nombre de cas secondaires par personne et par mois R a été calculé comme le nombre moyen de cas secondaires jusqu’au temps t après infection pour une cohorte de millions En raison de l’incertitude des futurs schémas thérapeutiques antirétroviraux, nous avons concentré l’analyse primaire sur les premières années après l’infection, mais nous présentons également des résultats pour des années après l’infection, des années après l’infection et la durée de vie de la cohorte infectéePour estimer la partie du nombre reproductif de base attribuable à l’infection chronique, nous avons utilisé le modèle sous conditions: sans ART et avec ART pour les personnes ayant des numérations de cellules CD & lt; cellules / mm Nous avons ensuite ajouté le nombre d’infections secondaires attribuables à l’infection primaire

Paramètres du modèle

Étant donné que la population étudiée était constituée de HSH, nous avons estimé les probabilités de transmission des rapports anaux non protégés, principaux moyens de transmission du VIH dans cette population , par niveau d’ARN du VIH utilisant des données recueillies auprès de partenaires hétérosexuels discordants. Nous avons comparé ces probabilités de transmission hétérosexuelle aux estimations de l’infectivité par contact obtenues pour l’UIAI. Nous avons utilisé les estimations de Wawer et ses collègues pour évaluer la probabilité de transmission lors d’infections primaires et tardives. Vittinghoff et al et DeGruttola et al et estimé la probabilité de transmission du VIH au cours de l’UIAI chez les HSH à être plus élevée que la probabilité de transmission observée pour les rapports vaginaux homme-femme

Table View largeTélécharger slideTransmission paramètres du modèle: probabilité de transmission par acte de pénétration anale insérée non protégée UIAITable View largeTélécharger slideTransmission paramètres du modèle: probabilité de transmission par acte de pénétration anale insérée non protégée Estimations des paramètres de comportement UIAISexualWe déterminé, en utilisant l’ensemble de données Multicenter AIDS Cohort Study , Pour estimer le nombre d’actes sexuels non protégés parmi les HSH stratifiés par le nombre de cellules CD, nous avons utilisé les données de l’étude Boston Partners. [, ] table

Table View largeTélécharger slideTransmission paramètres du modèle: nombre d’actes de pénétration anale insérée non protégée UIAI par moisTable View largeTélécharger slideTransmission paramètres du modèle: nombre d’actes de pénétration anale insérée non protégés par moisParce que le comportement sexuel peut différer pendant l’infection primaire, définie comme les premiers mois après séroconversion avec le niveau d’ARN du VIH & gt ;, copies / mL , nous avons obtenu une estimation séparée du nombre mensuel moyen des actes de l’UIAI durant cette période Nous avons estimé ce nombre à partir des données des mois antérieurs au premier test positif. ; l’estimation était similaire au nombre d’actes dans la plupart des catégories de cellules CD car les analyses de sensibilité ont montré que lisser la relation entre le nombre de cellules CD et le nombre d’actes par mois a eu très peu d’impact sur les résultats globaux, nous avons utilisé Puisque nous étions particulièrement intéressés par l’estimation de l’effet de l’infection primaire sur la transmission secondaire, nous avons gardé l’infection primaire comme une catégorie distincte. Pour les analyses, nous avons supposé que chaque acte de l’UIAI se produisait partenaire Bien qu’il soit peu probable que tous les individus changent de partenaire à chaque rencontre sexuelle, le nombre d’événements de transmission «comptés deux fois» dans notre analyse devrait être faible en raison du taux élevé de renouvellement des partenaires dans la population d’intérêt. la probabilité annuelle de transmission était ~; Si les événements de transmission étaient distribués aléatoirement, cela équivaudrait à ~ ans entre les transmissions. Ceci est ~ fois la durée moyenne d’un mois de partenariat dans l’étude Boston Partners

Analyses de sensibilité

Pour évaluer l’impact relatif des hypothèses dans le modèle, nous avons effectué un certain nombre d’analyses de sensibilité. Premièrement, nous avons utilisé des valeurs précédemment publiées pour l’efficacité du traitement et effectué des analyses de sensibilité pour évaluer l’effet des taux d’échec. En second lieu, nous avons examiné l’effet de la variation du rapport entre les HSH et la probabilité de transmission hétérosexuelle par contact pour tous les stades de la maladie, y compris l’infection primaire et tardive du VIH. leur comportement sexuel à risque après le début du traitement Ainsi, nous avons évalué l’impact d’une augmentation ou d’une diminution potentielle de la fréquence de l’UIAI à la fois chez un individu et après la disponibilité du traitement ARV chez la population. le cours de l’infection contribuerait plus à l’épidémie qu’un cas qui survient plus tard Par conséquent, nous avons exploré l’ef Le fait de réduire l’impact des cas secondaires exponentiellement avec le temps, de sorte qu’un cas survenant plus tôt dans l’épidémie pèse plus qu’un cas survenant plus tard dans l’épidémie. Enfin, dans certaines études, le comportement sexuel à risque est associé négativement à l’âge. , nous avons examiné l’effet du comportement à risque exponentiellement décroissant avec l’âge sur les estimations de durée de vie – une analyse techniquement équivalente à celle qui réduit l’impact des cas secondaires de manière exponentielle avec le temps Nous avons examiné ces paramètres individuellement et conjointement pour comprendre leur impact

Résultats

Résultats du modèle de référence En moyenne, la cohorte non traitée de MSM a eu une survie moyenne beaucoup plus courte, mois, comparée à la cohorte traitée avec la survie moyenne ART, mois, et engagé dans moins d’actes de vie totale UIAI Pour les cohortes non traitées et traitées, une moyenne des cas secondaires survenus par personne lors de l’infection primaire Dans les premières années d’infection, l’infection primaire représentait% des cas secondaires transmis par la cohorte non traitée, comparé au% des cas secondaires transmis par la cohorte traitée. des années après l’infection, <% des cas secondaires sont survenus au cours des derniers mois de la vie, comparativement à% dans les cas non traités

Table View largeTélécharger les résultats escomptés sur une année et la vie pour les cohortes non traitées et traitées par million de personnesTable View largeTélécharger les résultats escomptés sur une année et la vie pour les cohortes non traitées et traitées par million d’habitantsTransmission secondaire d’une cohorte non traitée et d’une cohorte traitée et un R traité, suggérant que l’ART réduit la transmission dans les premières années après l’infection. ART a un impact fort et bénéfique sur les transmissions secondaires au cours des premières années après l’infection, avec un R non traité, comparé à un R traité de L’avantage du traitement a diminué, car les réductions de la charge virale ont été compensées par une plus longue durée d’infectiosité non traitée. R = et traité R = par années, en supposant qu’aucun nouveau traitement anti-VIH ne soit disponible. en raison de l’échec éventuel de ART et la survie plus longue dans le t cohorte traitée Pendant toute la durée de vie des cohortes, le traitement a entraîné une augmentation de% en R = R

Figure Vue largeDownload slideLe nombre reproductif de base R par année dans la ligne bleue épaisse non traitée et les cohortes de lignes rouges traitées compare le temps requis pour atteindre un R donné. La proportion de la cohorte originale qui est vivante dans la ligne bleue mince non traitée et traitée la cohorte de la ligne rose et la proportion de la cohorte originale recevant un TAR dans la cohorte verte traitée sont également montrées. Ce graphique est tronqué après plusieurs années d’infectionFigure Voir grandDownload slideLe nombre reproductif de base R par année dans la ligne bleue épaisse non traitée et les cohortes traitées montre la proportion de la cohorte originale qui est vivante dans la ligne bleue mince non traitée et la cohorte de la ligne rose traitée et la proportion de la cohorte initiale recevant le TAR dans la ligne verte de la cohorte traitée. Le graphique de la figure R montre que, dans la cohorte non traitée, R augmente de façon constante, mais b les égines se stabilisent au fur et à mesure que les individus meurent, atteignant un plateau de plusieurs années En revanche, le R de la cohorte traitée montre une croissance initiale et régulière similaire à celle de la cohorte non traitée; la croissance ralentit ensuite après ~ années, lorsque les individus commencent le traitement et que leur taux d’ARN VIH diminue. La pente de R commence à augmenter après ~ ans d’infection, une grande partie des individus épuisant les options de traitement disponibles. étaient similaires dans les populations traitées et non traitées, ils n’avaient aucun effet sur le rapport d’amplitude relatif de R pour les cohortes non traitées et traitées cutané. Changer le taux de défaillance ART avait peu d’effet sur le nombre de transmissions secondaires des années après le tableau d’infection. les niveaux d’activité sexuelle augmentaient ou diminuaient du même facteur indépendamment de l’utilisation du TAR, tout comme l’hypothèse selon laquelle l’infectiosité par contact de l’UIAI était plus élevée que les rapports vaginaux. La probabilité de transmission lors d’infections primaires, chroniques et tardives eu un effet multiplicatif sur le nombre de cas secondaires au cours de chacune de ces étapes de la maladie tableau Cependant, le changement de la probabilité globale de transmission pendant l’infection primaire et l’infection tardive a eu peu d’effet sur le nombre de cas secondaires, car ensemble, ils représentent ~% de tous les cas secondaires survenus au cours des premières années d’infection. un plus grand impact sur la transmission lorsque nous augmentons ou diminuons la probabilité de transmission au cours du stade chronique de l’infection, car la majorité des cas secondaires surviennent au cours de cette longue phase de la maladie

Tableau View largeTélécharger diapositiveSensitivityTable View largeTélécharger des diapositivesAnalyses de sensibilitéLes changements de comportement à risque en raison de la disponibilité de TARV ou en raison de l’ART ont un effet important sur R dans le tableau de groupe traité Par exemple, si tous les hommes de la cohorte traitée réduisent le comportement sexuel à risque en%, comparé à la cohorte non traitée, simplement parce que ART était disponible et indépendamment du fait qu’ils avaient déjà commencé le traitement, R diminuerait, indiquant une diminution en% des cas secondaires, par rapport à aucun traitement Si ces hommes doublaient leur comportement sexuel à risque, il y aurait une moyenne de cas secondaires par personne après des années, c’est-à-dire le nombre de cas sans traitement. Cependant, les effets du changement de comportement sexuel n’étaient pas aussi importants sur une période de temps si nous supposions que seuls les hommes recevaient un traitement. tableau de comportement Lorsque nous supposons que les individus diminuent leur activité sexuelle en vieillissant, il y a une disproportion La différence globale dans le nombre de cas secondaires dans la cohorte traitée, par rapport à la cohorte non traitée, a diminué avec des diminutions plus importantes du nombre de cas secondaires dans la cohorte traitée. Les mêmes analyses pourraient évaluer l’impact des changements dans la transmission secondaire dans le contexte d’une épidémie croissante [ , ] table

Discussion

la terogénéité augmente la valeur efficace de R au-dessus de sa valeur moyenne dans la population, car les individus très sexuellement actifs sont plus susceptibles d’être infectés et de transmettre l’infection . Comme beaucoup d’autres incertitudes dans les intrants du modèle, cette Un modèle mathématique publié a conclu que l’utilisation généralisée des ARV pourrait éradiquer l’épidémie de VIH chez les HSH de San Francisco si l’incidence des comportements sexuels à risque reste stable. Velasco -Hernandez et al ont supposé une diminution de l’infectivité chez les individus traités par ART et estimé un R de l’hypothèse d’absence de changement dans le comportement sexuel à risque. Notre modèle a fourni une méthode plus détaillée pour estimer les réductions dépendantes du temps infectiosité et l’augmentation de la durée de l’infectiosité obtenue par le TAR en incorporant explicitement des Composantes vitales Nos résultats, bien que prévoyant toujours que le traitement réduirait l’infectiosité au cours des premières années, sont moins optimistes que les efforts antérieurs concernant la probabilité d’éradication du VIH Gray et al ont estimé un an R de pour une population non traitée. Nos estimations annuelles de R différaient de celles rapportées par Gray et al , qui simulaient une population hétérosexuelle et modélisaient l’utilisation des ARV en fonction du VIH Taux d’ARN plutôt que de numération des cellules CD Plusieurs études ont porté sur l’impact de l’infection primaire [et] avancée sur la transmission. Nous avons constaté que le nombre de cas secondaires survenus durant l’infection primaire représentait un faible pourcentage du nombre total de cas. cas secondaires survenus au cours des premières années de l’infection L’infection tardive contribue encore moins aux cas secondaires. Par conséquent, la durée prolongée de l’infection chronique contribue la plus grande proportion de cas secondaires et offre plus de possibilités d’interventions préventives Nous avons supposé que tous les actes sexuels étaient avec un partenaire séronégatif compatible avec la définition de R Pour calculer le nombre attendu de cas secondaires dans une population où seulement un pourcentage de partenaires étaient séronégatifs, R dans les individus non traités et traités serait multiplié par le même pourcentage si nous supposons que la probabilité de rencontrer un partenaire séronégatif est égale dans les cohortes traitées et non traitées Ainsi, le rapport des transmissions secondaires pour une cohorte non traitée par rapport à traité reste le même La durée de vie de la cohorte Une autre hypothèse importante du modèle est que le nombre d’actes de l’UIAI ne diminue pas avec l’âge. Les variations de cette hypothèse ont le plus d’effet sur les estimations de durée de vie. un impact plus puissant sur la population traitée Sexua l l’activité devrait diminuer de ~% par an avant que le R de la cohorte traitée soit inférieur à celui de la cohorte non traitée. Parce qu’un cas secondaire au début de l’infection contribue plus aux cas futurs qu’un cas qui survient plus tard , la même analyse de sensibilité utilisée pour l’âge pourrait être utilisée pour considérer l’impact de la transmission pondérée dans le temps dans le contexte d’une épidémie qui augmente de ≥% par an mais en l’absence de changement de comportement lié à l’âge. Autrement dit, les avantages du traitement sont plus importants dans une épidémie croissante, car le retard de la transmission par les personnes traitées réduit leur contribution à l’épidémie, même dans les situations où le total Le nombre de cas secondaires résultant de la transmission d’une personne traitée pourrait être plus élevé. Une hypothèse implicite de ce modèle est que la relation entre le taux plasmatique d’ARN du VIH et le La fectiosité était la même chez les individus traités et non traités Parmi les individus recevant un traitement antirétroviral, les taux d’ARN du VIH se sont révélés plus faibles dans le sperme que dans le plasma ; si ce phénomène peut être confirmé, l’effet du traitement sur la réduction de la transmission secondaire pourrait être plus important que celui observé dans notre modèle, entraîné par des réductions du taux plasmatique d’ARN du VIH. Une priorité serait de mesurer la probabilité de transmission Niveaux d’ARN VIH En conclusion, la relation entre ART et infectiosité à vie est complexe, avec un bénéfice initial à court terme mais une augmentation éventuelle des infections totales transmises au cours de la vie d’une cohorte infectée par le VIH. dépasse, suggérant que la TAR seule n’éliminera pas l’épidémie de VIH Ainsi, il sera important de mettre en œuvre des programmes complémentaires qui ciblent la réduction de la transmission secondaire, en plus de la TARV, pour réduire davantage la transmission du VIH

Remerciements

Joseph B Margolick et Lisa Jacobson, de l’Université Johns Hopkins de l’Université Bloomberg de Santé publique, ont recueilli les données de ce manuscrit. Baltimore, MD, Centre de santé John Phair Howard Brown et Northwestern University Medical School; Chicago, IL, Roger Detels Université de Californie, Los Angeles; Los Angeles, CA, et Charles Rinaldo University of Pittsburgh; Pittsburgh, PA Soutien financier Institut national des allergies et des maladies infectieuses T-AI-, R-AI-, R-AI-, K-AI-, K-AI-, K-AI-, l’Institut national de la santé mentale R-MH -, et le Prix du développement des chercheurs cliniciens de la Fondation Doris Duke Charitable L’étude Multicenter AIDS Cohort est financée par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, avec un financement supplémentaire du National Cancer Institute et du National Heart, Lung and Blood Institute. -AI-, -MO-RR- [GCRC], UO-AI-, UO-AI-, UO-AI-, UO-AI-, UO-AI- et UO-AI-Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits