L’effet du vaccin antipoliomyélitique oral à la naissance sur la mortalité infantile: un essai randomisé

Les vaccins de routine peuvent avoir des effets non spécifiques sur la mortalité Une étude observationnelle a montré que le VPO administré à la naissance était associé à une augmentation de la mortalité infantile chez les mâles Nous avons étudié l’effet du VPO sur la mortalité infantile dans un essai randomisé en Guinée-Bissau. Tous les enfants devaient recevoir le VPO avec le vaccin pentavalent contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, l’Haemophilus influenzae de type b et l’hépatite B à, et en semaines. Sept campagnes nationales de VPO Les résultats ont été en contradiction avec l’hypothèse originale selon laquelle le VPO augmentait la mortalité infantile masculine. En mois, les enfants du groupe BCG VPO et les enfants du BCG -un seul groupe est mort, tous de maladies infectieuses comparant BCG OPV vs BCG seulement, le HR était% intervalle de confiance [IC], -:% CI, – chez les garçons et% CI, – chez les filles Pour les enfants inscrits dans les premiers jours de vie, le HR pour BCG VPO vs BCG était seulement% IC, – De l’inscription Jusqu’au moment des campagnes de VPO, la FC était% CI, -, l’effet bénéfique étant distinctement significatif pour les mâles [% CI, -] Conclusions Ceci est la seule étude randomisée de l’effet du VPO sur la mortalité. contre la mortalité due aux maladies infectieuses, en particulier lorsqu’il est administré tôt dans la vie Il y a des raisons de surveiller la mortalité lorsque le VPO est éliminé. Enregistrement des essais cliniques NCT

Le vaccin antipoliomyélitique oral, l’immunité hétérologue, les effets non spécifiques, la mortalité infantile, les nouveau-nésVoir le commentaire éditorial de Frenkel sur les pages -Les vaccins peuvent affecter la susceptibilité aux infections non apparentées et avoir un impact sur la mortalité infectieuse globale. Les vaccins vivants, y compris le BCG et le vaccin antirougeoleux MV, réduisent la mortalité plus que prévu de la prévention de la tuberculose et de la rougeole En revanche, certains vaccins inactivés peuvent avoir des NSE négatives; par exemple, les filles vaccinées avec le vaccin DTP inactivé contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche présentent une mortalité plus élevée que les filles non vaccinées dans presque toutes les études. [- -] Organisation mondiale de la Santé Groupe consultatif stratégique d’experts de l’OMS sur la vaccination BCG, MV et DTP, et ont conclu que le BCG et le MV pourraient avoir des NSE bénéfiques qui justifient des recherches supplémentaires L’effet du vaccin antipoliomyélitique oral sur la mortalité n’a été évalué que dans quelques études, et SAGE n’a pas examiné les NSE possibles De à, l’OMS a recommandé que le VPO soit administré à la naissance ou au premier contact avec le système de santé dans les pays à faible revenu. Le VPO administré à la naissance Le VPO reste la politique dans les pays à haut risque d’infection par la polio, y compris la Guinée-Bissau Au cours d’un essai randomisé de supplémentation en vitamine A néonatale réalisé en Guinée-Bissau , le pays a connu une période de pénurie de VPO; Étonnamment, les garçons qui ont raté le VPO avaient une mortalité infantile significativement plus faible que les garçons qui ont reçu le taux de mortalité ajusté du VPO [MRR], [% intervalle de confiance {CI}, -] était opposé pour les filles ajustées MRR, [% CI, -]; Ainsi, l’effet du VPO différait significativement entre les garçons et les filles. P = Réception Le VPO était également associé à des réponses immunitaires réduites au BCG chez les deux sexes Sur la base de ces observations, nous avons entrepris une évaluation complète. -Bissau depuis plusieurs années, et avec l’effet négatif potentiel du VPO, il était justifié d’évaluer l’effet sur la mortalité infantile du VPO en randomisant les nouveau-nés en VPO ou sans VPO avec le BCG à la naissance. considérant que les filles bénéficieraient du VPO et que l’effet combiné d’une politique différenciée selon le sexe serait d’au moins un% de réduction de la mortalité infantile

Méthodes

Réglage

L’étude a été réalisée au BHP Bandim Health Project à Bissau, Guinée-Bissau BHP gère un système de surveillance sanitaire et démographique HDSS dans les zones suburbaines couvrant environ les habitants Les assistants BHP visitent toutes les maisons dans la zone d’étude mensuellement pour enregistrer les grossesses et les naissances. mois les premières années de vie Le BHP dispose d’une équipe à la maternité de l’Hôpital National, où de nombreuses femmes du HDSS accouchent Cette équipe vaccine tous les enfants avant leur sortie En outre, les assistants BHP sont placés dans les centres de santé dans la zone HDSS, où les femmes qui accouchent à la maison viennent généralement pour les premières vaccinations

Participants

Les garçons et les filles néonatals avec un poids de naissance d’au moins kg, pas plus d’un mois au premier contact avec la vaccination et vivant dans la zone HDSS étaient éligibles à l’inscription. Les enfants malades ou malformés n’étaient pas inscrits mais renvoyés pour traitement. participer à la sortie de l’hôpital ou, s’ils sont livrés ailleurs, lorsqu’ils viennent se faire vacciner dans les centres de santé de la zone Tous les enfants éligibles ont accès à des consultations médicales gratuites et à des médicaments essentiels en cas de maladie, indépendamment de leur participation

Randomisation

Un assistant BHP formé a donné à la mère / tuteur une explication orale et écrite de l’étude. Les mères / tuteurs qui ont fourni un consentement oral et écrit tiraient beaucoup d’une enveloppe contenant des lots agrafés; les lots étaient marqués «BCG», «BCG OPV» Le superviseur de l’étude préparait les enveloppes; les jumeaux homosexuels ont reçu le même traitement pour éviter la confusion Les enfants randomisés au VPO ont reçu des gouttes du vaccin par voie orale immédiatement après la randomisation Il n’y avait pas de placebo ou d’aveugle La Guinée-Bissau n’a pas de registre central de vaccination, donc Il était important que la carte de vaccination contienne les informations correctes si un enfant quittait la zone HDSS Tous les nourrissons étaient vaccinés par voie intradermique dans la région deltoïde supérieure gauche avec des mL de vaccin BCG Statens Serum Institut, Copenhague, Danemark Toutes les mères étaient encouragées à emmener leurs enfants recevoir les vaccinations recommandées avec le VPO et le vaccin pentavalent DTC, Haemophilus influenzae de type b et l’hépatite B à, et semaines d’âgeA l’inscription, des mesures anthropométriques ont été obtenues, et une interview a été réalisée Les enfants inscrits à l’hôpital ont été examinés cliniquement. -entré et toutes les données ont été vérifiées pour les informations aberrantes sur facteurs socio-économiques ont été obtenus à partir du HDSS

Suivre

Tous les mois, tous les enfants inscrits ont été suivis par le HDSS et ont reçu une visite spécifique d’un assistant BHP à l’âge de quelques mois. Les enfants qui ont déménagé dans le HDSS ont été visités à la nouvelle adresse.Durant la période d’étude, le ministère de la Santé Campagnes de VPO – mars, avril et mai; – Mars, avril-mai et – novembre; et – Mars Ces vaccins de campagne n’étaient pas toujours inscrits sur la carte de vaccination Nous n’avions pas de ressources pour suivre toutes les équipes de campagne du VPO pour enregistrer les vaccinations comme dans certaines campagnes précédentes Par conséquent, estimer l’effet du VPO en l’absence de VPO campagnes, nous avons censuré tout suivi ultérieur le premier jour de la première campagne survenant après l’inscription d’un enfant. Dans les campagnes, nous avons interrogé sur la participation; % -% des nourrissons avaient reçu le VPO pendant la campagne

Résultats

Le résultat principal était la mortalité globale excluant les accidents dans les premiers mois de la vie. En outre, nous avons analysé l’effet «pur» du VPO sur la survie de l’inscription à l’âge, avant que les contrôles ne reçoivent la première VPO de routine. Si de grandes campagnes étaient menées pendant le suivi, des analyses seraient également menées pour censurer de telles campagnes. Nous avons donc analysé l’impact sur la mortalité infantile en censurant la campagne nationale suivante de VPO, car les campagnes de VPO pourraient potentiellement neutraliser tout effet différentiel du VPO. Nous avons également mené une campagne nationale de vaccination contre le VIH en décembre et une campagne de vaccination contre le virus HN en octobre, ciblant tous les deux les enfants âgés de plusieurs mois à des années. Dans d’autres analyses, nous avons censuré ces campagnes. jusqu’à jours, et la croissance a été évaluée par anthropométrie à semaines, mois et mois Figures supplémentaires et; Tableaux supplémentaires – Les résultats liés aux réponses d’anticorps au VPO, à la croissance du thymus et à la réponse au vaccin BCG ont été signalés ailleurs

Considérations sur la taille de l’échantillon

En supposant un niveau de signification de% et de pouvoir, et avec un taux attendu de mortalité infantile par participant parmi les enfants de poids normal à la naissance ≥ kg, nous avions besoin d’enfants dans chaque groupe pour détecter une réduction en% de la mortalité infantile associée aux garçons non vaccinés. et filles recevant le VPO Avec une perte de suivi attendue de% due à la migration, nous devions recruter des enfants

Méthodes statistiques et analyses

Un enfant est mort dans un accident et a été censuré Les décès restants ont tous été considérés en raison de maladies infectieuses Nous avons utilisé la régression de Cox pour calculer les ratios de risque HR pour la mortalité avec IC% L’âge a été utilisé comme temps sous-jacent Les taux de hasard ont été calculés à l’aide des résidus de Schoenfeld et par inspection visuelle des courbes de risques cumulatifs, qui ont été établis selon la méthode de Kaplan-Meier. L’analyse globale a été réalisée avec suivi des mois d’âge. Pour les campagnes nationalesAprès la première «expérience naturelle» où le VPO manquait dans , il y avait une autre petite expérience similaire dans cette seconde expérience naturelle , nous avons trouvé une interaction significative entre le VPO et l’âge à l’administration. Par conséquent, après la rédaction du protocole, mais avant la fin de l’enrôlement pour le présent procès, nous avons décidé pour étudier ce modificateur d’effet potentiel Nous avons utilisé le seuil utilisé dans l’étude précédente; Dans une analyse de sensibilité, nous avons testé d’autres seuils de jour en jour. Comme prespécifié, toutes les analyses ont été faites globalement et stratifiées par sexe. L’analyse statistique a été réalisée à l’aide de StataCorp, College Station, Texas.

Considérations éthiques

Le Comité de Coordination de la Recherche du Ministère guinéen de la Santé a approuvé le protocole, et le Comité Central d’Éthique danois a donné son numéro d’approbation consultatif – L’essai a été enregistré à ClinicalTrialsgov NCT L’essai a été contrôlé par un comité de surveillance et de surveillance des données.

RÉSULTATS

Les inscriptions ont commencé en Juillet et a pris fin Octobre Parmi les enfants invités à participer, les enfants se sont inscrits, et les enfants ont contribué le temps de suivi de la perte de suivi était similaire entre les groupes randomisation Figure Les groupes ne diffèrent pas en ce qui concerne le tableau des caractéristiques de base, et toutes les analyses ont été effectuées sans ajustement

Tableau Caractéristiques de base des participants inscrits à l’essai, pour les enfants randomisés au BCG Plus Vaccin oral contre la poliomyélite à la naissance ou BCG seulement, Guinée-Bissau, – Caractéristique BCG OPV n = BCG n = Sexe masculin Inscription en saison des pluies Année de inscription Âge médian à l’inscription, d% -% – – Anthropométrie à l’enrôlement: Poids moyen moyen, kg Longueur moyenne SD, cm Moyenne SD PB, mm Circonférence crânienne SD moyenne, cm Scolarisation maternelle Oui Non Inconnue Moyenne SD PB maternelle, mm Caractéristique BCG OPV n = BCG n = Sexe masculin Inscription en saison des pluies Inscription à l’hôpital national Année d’inscription Âge médian à l’inscription, d% -% range – – Anthropométrie à l’enrôlement: Poids moyen SD, kg Longueur moyenne SD, cm SD MUAC moyen, mm Circonférence crânienne SD moyenne, cm Scolarisation maternelle Oui Non Inconnue PB MU maternel moyen, mm Les données sont présentées en tant que non% sauf indication contraire Les variables avec niveaux sont présentées par l’un des niveauxAmbraviations: MUAC, mi-haut du bras; VPO, vaccin antipoliomyélitique oral administré à la naissance; SD, écart-typeView Large

Figure Vue largeDownload slideFlame des enfants randomisés au BCG vaccin oral contre la poliomyélite à la naissance VPO ou BCG seulement, Guinée-Bissau, -Figure Diaporama en grosDispositif des enfants randomisés au BCG vaccin oral contre la polio à la naissance VPO ou BCG seulement, Guinée-Bissau, Cependant, au cours de la période d’étude, la mortalité infantile a baissé par personne-années. Cela a réduit le pouvoir de détecter une différence entre les groupes. Un rapport intérimaire pour le DSMB a montré une mortalité significativement plus élevée chez les enfants. Enfants randomisés uniquement pour le BCG Comme cela était en faveur de la politique actuelle, le DSMB a recommandé que le nombre de participants ne soit pas augmenté pour compenser la mortalité plus faible Avec le suivi de tous les enfants jusqu’à l’âge, la différence entre les groupes randomisés plus important

Résultat primaire: Mortalité infantile

Dans les mois, la durée moyenne du suivi, jours, est décédée dans le groupe BCG VPO et est décédée dans le groupe BCG seul. Comparant BCG VPO et BCG seulement dans l’ensemble, le HR était% CI, -; Table

Tableau Taux de mortalité infantile et ratios de risque pour les enfants randomisés au BCG Plus Vaccin oral contre la poliomyélite à la naissance ou BCG seulement, Guinée-Bissau, – MR de suivi par années-personnes Décès / jours-personnes HR% IC pour BCG VPO vs BCG BCG VPO BCG Total Boys / / – Filles / / – Tous / / – Censure à wk, l’âge de la prochaine routine OPV Boys / / – Filles / / – Tous / / – Censure à la campagne nationale OPV Boys / / – Filles / / – Tous / / – RM de suivi par année-personne Décès / jours-personnes HR% IC pour BCG VPO vs BCG BCG VPO BCG Total garçons / / – Filles / / – Tous / / – Censurer à wk, l’âge de la prochaine routine VPO Garçons / / – Filles / / – Tous / / – Censure à la campagne nationale OPV Boys / / – Filles / / – Tous / / – Abbreviatio ns: CI, intervalle de confiance; HR, hazard ratio; MR, taux de mortalité; VPO, vaccin antipoliomyélitique oral administré à birtha Le suivi a été censuré au premier jour des campagnes nationales de VPOVoir Grand

Âge à l’inscription

Le HR avec un suivi complet et aucune censure pour le BCG VPO vs BCG seulement chez les enfants inscrits pendant les premiers jours de vie était% CI, -, alors que pour les enfants inscrits à ≥ jours, le HR était% CI, – P pour interaction = Tableau Dans l’analyse de sensibilité, la tendance était la même pour tous les points de coupe au cours de la première semaine; l’effet différentiel le plus fort a été observé chez les enfants inscrits dans les premiers jours de la vie. Tableau supplémentaire

Tableau Taux de mortalité infantile et rapports de risque pour les enfants randomisés au BCG Plus Vaccin oral contre la poliomyélite à la naissance ou BCG seulement, selon l’âge à l’inscription MR par année-personne Décès / jours-personne BCG VPO vs BCG HR% BCG VPO BCG Tous les temps de suivi avec la censure pour OPV Campaignsa Globalement – d / / – – ≥ d / / – – P pour l’interaction entre VPO et l’âge à l’enrôlement Garçons – d / / – – ≥ d / / – – P pour l’interaction entre VPO et âge à l’inscription Filles – d / / – – ≥ d / / – – P pour l’interaction entre VPO et âge à l’inscription Âge à l’enrôlement RM par personne-années Décès / jours-personnes BCG VPO vs BCG HR% CI BCG OPV BCG Tous Temps de suivi avec la censure pour OPV Campaignsa Globalement – d / / – – ≥ d / / – – P pour l’interaction entre le VPO et l’âge à l’inscription Garçons – d / / – – ≥ d / / – – P pour l’interaction entre VPO et âge à l’inscription Filles – d / / – – ≥ d / / – – P pour l’interaction entre VPO et âge à l’inscription Abréviations: IC, intervalle de confiance; HR, hazard ratio; MR, taux de mortalité; VPO, vaccin antipoliomyélitique oral administré à birtha Le suivi a été censuré au premier jour des campagnes nationales de VPOVoir Grand

Censure aux semaines d’âge

Au cours des premières semaines de vie, avant que les enfants ne soient vaccinés avec le vaccin pentavalent, les hommes présentaient des taux de mortalité précoce beaucoup plus élevés que les femmes du groupe BCG et une réduction non significative de la mortalité due au VPO, tandis que le VPO était limité pour les filles

Censure pour les campagnes de VPO

Dans le cadre de la censure pour les campagnes de VPO, durée moyenne de suivi = jours, décès dans le groupe BCG VPV et décès dans le groupe BCG seul Comparaison BCG VPO et BCG seulement, le HR était% CI, -: IC%, – pour garçons et % IC, – pour les filles, sans preuve d’interaction entre le VPO et le sexe P pour l’interaction =; Tableau Les courbes cumulatives de mortalité, en général et pour les garçons et les filles séparément, sont présentées aux figures A-C

Figure Vue largeTélécharger les courbes de mortalité cumulative pendant l’enfance pour les enfants randomisés au BCG vaccin oral contre la polio VPO à la naissance ou BCG seulement, global A, pour les garçons B et pour les filles C Suivi censuré au premier jour des campagnes nationales VPOFigure Voir grandTélécharger Diagramme des courbes de mortalité cumulative pendant la petite enfance pour les enfants randomisés au BCG vaccin oral contre la polio VPO à la naissance ou BCG seulement, A globalement, pour les garçons B et pour les filles C Suivi censuré au premier jour des campagnes nationales VPO

Censure pour d’autres campagnes

Une censure supplémentaire de l’effet des campagnes générales MV et HN n’a pas affecté le HR comparant le BCG VPO et le BCG uniquement; c’était% CI, -:% CI, – pour les garçons et% CI, – pour les filles

Suivi de la morbidité et de la croissance à court terme

Au cours du premier mois de postnrollment, les groupes de randomisation présentaient une incidence similaire de maladies déclarées, d’utilisation de médicaments, de consultations du centre de santé et d’augmentation de la température. Tableau supplémentaire Il n’y avait pas de différences selon l’âge. Données supplémentaires du tableau et des mois d’âge non montrées Dans la cohorte anthropométrique, le groupe BCG VPO avait tendance à avoir une meilleure survie que le groupe BCG seul, la différence étant statistiquement significative. mois HR, [% CI, -], également séparément pour les garçons

DISCUSSION

La même tendance a été observée en limitant l’analyse à la période avant les semaines d’âge, c’est-à-dire avant que les enfants ne reçoivent des vaccins de routine supplémentaires. Une des forces de notre étude était que l’essai s’étendait aux années civiles. Les essais ont nécessité une procédure de randomisation simple. Les équipes ont été soigneusement surveillées, et chaque mois, nous avons vérifié les déséquilibres entre les groupes de randomisation en ce qui concerne l’âge, le lieu d’inclusion, et mesures anthropométriques; Cependant, les agents de santé de la région n’étaient pas conscients de l’hypothèse de l’étude et ne risquaient pas d’être influencés lorsqu’ils traitaient les enfants. L’évaluation des résultats a été réalisée par des assistants non informés de la situation. Nous ne pensons pas que l’absence de cécité ait affecté les résultats. En outre, les campagnes nationales de VPO auraient pu conduire à l’acquisition de l’environnement chez les enfants nés après une campagne. Il est probable que, dans un la vaccination se produit également en l’absence de campagnes VPO, par un contact étroit avec les enfants nouvellement vaccinés. Cette exposition devrait, au mieux, diluer les différences entre les enfants qui ont reçu le VPO ou aucun facteur de fond OPVAll ont été répartis uniformément entre les groupes randomisés. confondre les résultats Le VPO a eu le meilleur effet chez les enfants inscrits tôt Le recrutement précoce pourrait être un indicateur Un meilleur statut socioéconomique, car ce sont généralement les mères les plus aisées qui accouchent à la maternité et qui sont inscrites tôt. Cependant, s’il est difficile d’imaginer pourquoi le VPO devrait être particulièrement bénéfique pour les enfants plus privilégiés, il semble plausible que le VPO soit administré tôt. l’intestin presque stérile aurait des effets plus profonds sur la flore intestinale et donc sur le système immunitaire du nouveau-né Par exemple, il a récemment été démontré que les enfants ayant reçu le VPO et le BCG dans les heures suivant la naissance avaient une plus grande excrétion du peptide antimicrobien P & lt; dans les selles à des semaines d’âge que les enfants vaccinés plus tard Nous avons précédemment rapporté des expériences naturelles avec le VPO: une dans , qui était la raison du présent essai, et une plus petite dans Les résultats ne sont pas cohérents a montré que le VPO était associé à une augmentation de la mortalité infantile masculine; les expériences naturelles avec des vaccins fournissent des preuves plus solides que les études observationnelles basées sur l’auto-sélection des vaccins. Néanmoins, les résultats divergents suggèrent que la mortalité masculine accrue après la VPO observée était une découverte fortuite. Il convient de noter, cependant, que l’un des facteurs qui a varié dans les études est l’intensité des campagnes de VPO. Il y a eu plusieurs campagnes, et aucune dans le présent essai. La censure de ces campagnes a rendu les résultats plus comparables, comme le VPO Dans l’étude , la comparaison entre le VPO et l’absence de VPO chez les enfants âgés de – jours au moment de la vaccination par le BCG était associée à un HR de% CI, – L’essai randomisé actuel a été soutenu. l’idée que le VPO est bénéfique lorsqu’il est administré dans les jours de la vie La première expérience naturelle n’a pas montré la même tendance CS Benn , données non publiées, et semble donc encore une fois aberrante Plusieurs études antérieures ont suggéré que le VPO pourrait avoir un effet bénéfique sur la survie de l’enfant; par exemple, lorsque le DTC manquait en Guinée-Bissau, les enfants qui avaient reçu uniquement le VPO avaient un létalité hospitalière significativement plus faible que ceux recevant la combinaison recommandée de VPO et de DTC Dans un petit essai randomisé de VPO vs vitamine A à faible naissance Le présent essai a contredit notre hypothèse initiale selon laquelle le VPO était associé à une mortalité masculine plus élevée Cette hypothèse a également été contredite dans une autre étude. expérience naturelle Le présent essai randomisé est clairement la preuve la plus forte jusqu’ici Lorsque l’effet de la VPO de campagne subséquente a été exclu en censurant pour estimer l’effet «vrai», le VPO était associé à un pourcentage significatif de réduction de la mortalité infantile. soutenu par le fait que d’autres vaccins vivants atténués de routine ont également été montrés dans des essais randomisés pour exploiter des NSE bénéfiques , semble être que Le VPO administré avec le BCG dans les premiers jours de vie réduit la mortalité infantile Comme il n’y a pas eu de cas de poliomyélite en Guinée-Bissau au cours de l’essai, cet effet est manifestement non spécifique, peut-être lié à une forme de formation immunitaire innée. montré pour BCG

CONCLUSIONS

L’essai est le seul essai randomisé évaluant l’impact possible du VPO sur la survie. L’administration du VPO, en particulier dans les premiers jours de la vie et en l’absence de VPO, pourrait avoir un impact bénéfique sur la survie infantile. Le virus atténué du VPO peut, dans de rares cas, provoquer une paralysie polio associée au vaccin Si le VPO a des effets non spécifiques bénéfiques, cette stratégie peut avoir des effets négatifs sur la survie globale. surveiller la mortalité précoce lorsque le VPO est éliminé ou remplacé par un vaccin antipoliomyélitique inactivé

Remarques

Contributions NL, PA, CSB, AR et HR conceptualisé et conçu l’étude NL, ASKH, FSJ, AB, S BS, et AR ont pris part à la collecte de données primaires NL, AA et HR effectué les analyses statistiques NL rédigé le manuscrit initial Tous les autres auteurs ont révisé de manière critique le manuscrit pour un contenu intellectuel important. NL est le garant du document Tous les auteurs ont un accès complet à toutes les données de l’étude et assument la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude des données. les organismes de financement n’ont joué aucun rôle dans la conception et la conduite de l’étude; la collecte, la gestion, l’analyse et l’interprétation des données; et préparation, révision ou approbation du manuscritSupport financier Ce travail a été soutenu par le Conseil européen de la recherche ERC – StG, convention de subvention non à CSB Un soutien supplémentaire a été obtenu de la Fondation Lundbeck, de la Fondation Novo Nordisk, de la Fondation Aase et Ejnar Danielsen La Fondation pour les étudiants en médecine de l’Université de Copenhague et la Fondation Arvid Nilsson NL ont été financées par une subvention du Conseil danois pour la recherche indépendante au CSB. Le Département de pédiatrie de l’hôpital Kolding a également soutenu le salaire de NL. subvention de la Fondation Novo Nordisk Le Centre de recherche sur les vitamines et les vaccins CVIVA est financé par la Fondation nationale danoise de recherche DNRFP conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. pertinents pour le contenu du manuscrit ont été dis fermé