L’effet hypolipémiant du ténofovir / de l’emtricitabine: un essai randomisé, croisé, à double insu et contrôlé par placebo

Contexte On ignore si le fumarate de ténofovir disoproxil TDF, souvent coformulé avec l’emtricitabine FTC lipide-neutre, a un effet hypolipidémiant. Méthodes Nous avons réalisé un essai clinique randomisé, croisé, en double aveugle contre placebo sur le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH – sujets infectés avec HIV-RNA & lt; copies / mL pendant ≥ mois sur darunavir stable / ritonavir / mg une fois par jour ou lopinavir / ritonavir / mg deux fois par jour en monothérapie, cholestérol total à jeun TC ≥ mg / dL ou cholestérol à lipoprotéines de basse densité LDL-c ≥ mg / dL et sans lipide Dans le bras, le TDF / FTC a été ajouté pendant des semaines, suivi par des semaines de placebo et des semaines supplémentaires de placebo. Les sujets du bras ont reçu un placebo pendant des semaines, suivi du TDF / FTC pendant des semaines et du placebo pendant des semaines supplémentaires. le critère d’évaluation principal était un changement dans les taux de TC à jeun médianRésultats Parmi les sujets inclus,% ont reçu darunavir / ritonavir et% lopinavir / ritonavir L’exposition à TDF / FTC a réduit TC de à mg / dL P & lt; , LDL-c de à mg / dL P & lt; , et le cholestérol à lipoprotéines de haute densité HDL-c de à mg / dL P & lt; Il a également diminué la proportion de sujets à jeun TC ≥ mg / dL de% à% P =, et LDL-c ≥ mg / dL de% à% P & lt; Après des semaines, l’exposition TDF / FTC était associée à des taux de TC et LDL-c inférieurs à ceux du placebo. P = et P = respectivement. Le rapport TC / HDL-c et les taux de triglycérides ne changeaient pas avec l’exposition TDF / FTC Coformulated TDF / FTC effet hypolipidémiant intrinsèque, probablement attribuable à l’enregistrement TDDClinical Trials NCT

Effet hypolipidémiant, tofofovir / emtricitabine coformulé, cholestérol total, cholestérol LDL, monothérapie par inhibiteurs de protéase boostés La monothérapie par des inhibiteurs de la protéase boostés Les IP comme stratégie de simplification sont recommandés par certaines recommandations comme traitement facultatif pour certains sujets Néanmoins, la dyslipidémie a été fréquemment En outre, dans l’essai clinique pivot du darunavir / ritonavir DRV / r en monothérapie, les sujets qui ont commencé le fumarate de ténofovir disoproxil TDF dans le bras de la trithérapie ont connu une tendance à la baisse des taux de lévinavir / ritonavir LPV / r. Les données de la pratique clinique de routine, y compris les sujets sous monothérapie DRV / r ont également signalé que cette stratégie pourrait aggraver cholestérol LDL-c de lipoprotéines de basse densité, principalement chez les sujets qui abandonnent le TDF, bien qu’il puisse être utile d’améliorer les hypertriglycéridémies liées au LPV / r a Certains essais cliniques ont également rapporté un profil lipidique plus favorable du TDF par rapport aux autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), tant chez les sujets naïfs que chez les sujets expérimentés Ces études n’ont toutefois pas examiné si les améliorations observées Une meilleure compréhension de l’effet hypolipidémiant du TDF pourrait être utile pour une meilleure prise en charge des sujets présentant une dyslipidémie et un risque cardiovasculaire plus élevé. En outre, le TDF est généralement prescrit en tant que médicament hypotenseur. coformulation avec l’emtricitabine FTC, qui a un impact métabolique bien connu et presque neutre Nous avons donc cherché à évaluer l’effet hypolipidémiant du TDF en ajoutant et en retirant séquentiellement du TDF / FTC coformulé chez des sujets ayant un taux élevé de cholestérol et un IP virologiquement répressif. monothérapie

Méthodes

Population étudiée

Les sujets éligibles comprenaient des adultes infectés par le VIH de type immunodéficience humaine infectés par le VIH avec hypercholestérolémie – à un taux de TC à jeun ≥ mg / dL et / ou LDL – c ≥ mg / dL dans les derniers tests consécutifs obtenus au moins à des semaines d ‘intervalle. monothérapie par IP stable avec DRV / r / mg une fois par jour ou LPV / r / mg deux fois par jour, et avec HIV-RNA & lt; copies / mL pendant au moins des mois avant le dépistage L’inscription des sujets avec l’utilisation concomitante de médicaments hypolipidémiants à l’entrée de l’étude, les pathologies rénales documentées ou la clairance de la créatinine & lt; mL / minute calculé par la formule de Cockcroft-Gault, ou la résistance au VIH à l’un des agents de l’étude n’était pas autorisée

Étudier le design

Il s’agissait d’un essai clinique multicentrique, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, utilisant un schéma croisé de séquence et de période. Tous les sujets remplissant les critères d’inclusion ont été randomisés: pour ajouter soit une dose fixe quotidienne uniquotidiée de / mg de TDF / FTC ou La randomisation a été stratifiée par DRV / r ou LPV / r au départ. La co-formulation TDF / FTC et le placebo ont été administrés en double aveugle au cours des mois. Les sujets du groupe TDF / FTC coformulé initié pendant les semaines, Dans le bras, les sujets ont pris un placebo pendant des semaines, puis des semaines avec une période d’intervention coformulée TDF / FTC, puis un placebo pendant une période de lavage de plusieurs semaines. Les périodes de lavage ont permis pour établir des comparaisons intra-sujet Les expositions à l’intervention TDF / FTC et les périodes placebo des deux bras ont été prises ensemble pour effectuer des comparaisons. Les sujets ont reçu des conseils diététiques par un diététicien spécialisé pour promouvoir un régime hypolipidémiant tout au long de l’étude. Pour cela, l’apport alimentaire a été évalué et contrôlé à chaque visite en utilisant un rappel d’une heure et un questionnaire qualitatif de consommation. pour promouvoir et assurer leur adhésion à chaque visite. Le diététicien a également été aveuglé pour l’attribution de l’étude du sujet.

Figure Vue largeDownload slideConception d’étude: essai clinique multicentrique, randomisé, croisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, -période Critères d’évaluation principaux: modifications du taux de jeûne médian total, lipoprotéines de basse densité LDL et lipoprotéines de haute densité HDL cholestérol pourcentage de patients ayant un taux élevé de cholestérol total et de cholestérol LDL. Taux de triglycérides, rapport cholestérol total / HDL, nombre de cellules CD, enzymes hépatiques, phosphate sérique, créatinine et taux de filtration glomérulaire. Abréviations: ARV antirétroviral; BID, deux fois par jour; chol cholestérol; DRV / r, darunavir / ritonavir; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; LPV / r, lopinavir / ritonavir; PI, inhibiteur de protéase; QD, une fois par jour; TDF / FTC, fumarate de ténofovir disoproxil coformulé / emtricitabineFigure Vue détailléeTéléchargementObjet d’étude: essai clinique multicentrique, randomisé, croisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, -période Critères principaux: modifications du total médian à jeun, LDL des lipoprotéines de basse densité, et lipoprotéines de densité HDL cholestérol Critères secondaires: pourcentage de patients ayant des taux élevés de cholestérol total et LDL Cholestérol III, et changements dans les triglycérides, le rapport cholestérol total / HDL, le nombre de cellules CD, les enzymes hépatiques, le phosphate sérique, créatinine, et taux de filtration glomérulaire Abréviations: ARV, antirétroviral; BID, deux fois par jour; chol cholestérol; DRV / r, darunavir / ritonavir; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; LPV / r, lopinavir / ritonavir; PI, inhibiteur de protéase; QD, une fois par jour; TDF / FTC, fumarate de ténofovir disoproxil coformulé / emtricitabine Le critère principal de l’étude était le changement des taux de TC à jeun médian pendant les semaines d’intervention TDF / FTC par rapport au placebo Les critères secondaires étaient les changements médians des taux de LDL-c et de cholestérol à lipoprotéines de haute densité. , Rapport TC / HDL-c, triglycérides, enzymes hépatiques, phosphate sérique, créatinine sérique, taux de filtration glomérulaire GFR selon la formule de Cockcroft-Gault et pourcentage de sujets ayant des taux élevés de TC et de LDL-c pendant les semaines de TDF / Intervention du FTC comparé au placebo La classification de haut niveau limite de la pharmacorésistance ≥ mg / dL et / ou LDL-c ≥ mg / dL selon le National Cholesterol Education Program, les recommandations du NCEP ATP III ont été considérées comme définissant des niveaux élevés de TC et LDL-c Nous avons également évalué le pourcentage de sujets présentant une insuffisance virologique définis comme des taux plasmatiques consécutifs d’ARN du VIH & gt; La taille de l’échantillon de l’étude a été calculée pour atteindre le critère principal de l’étude. L’estimation par protocole était qu’un échantillon de sujets par groupe de sujets au total fournirait % de pouvoir de détecter une diminution du cholestérol de mg / dL mmol / L chez les sujets recevant un TDF / FTC si la diminution du groupe placebo était de mg / dL mmol / L, en supposant une valeur α-désimagée de l’étude cialis generique. des comités des centres participants et des autorités sanitaires compétentes, et a été menée conformément aux stipulations de la Déclaration d’Helsinki Tous les sujets ont fourni leur consentement éclairé écrit pour la participation L’étude a été enregistrée auprès de ClinicalTrialsgov sous l’identificateur NCT

Analyses statistiques

Démographie et variables cliniques ont été décrites en utilisant la moyenne et SD, médiane et interquartile gamme IQR, ou la fréquence et le pourcentage, si nécessaire Les changements longitudinaux dans les niveaux de cholestérol ont été analysés en utilisant apparié test t de Student, test de Wilcoxon ou test t de Friedman le cas échéant Le McNemar ou Cochran test a été utilisé pour comparer les proportions Toutes les analyses ont été aveuglées et réalisées par intention de traiter ITT Analyse statistique a été réalisée en utilisant SPSS version Chicago, Illinois et RR Fondation pour Statistical Computing, Vienne, Autriche logiciel Les différences ont été considérées statistiquement significatives à P & lt;

RÉSULTATS

Entre novembre et mai, les sujets ont été randomisés. Un sujet de chaque groupe n’a pas initié le médicament à l’étude et les deux ont été exclus. Un sujet a retiré son consentement éclairé de l’étude à la semaine et un autre a interrompu son traitement antirétroviral à la semaine. groupe d’analyse inclus sujets: dans chaque groupe, dont% étaient sous traitement avec DRV / r et% sous LPV / r en monothérapie L’âge médian des sujets était IQR, – ans et% étaient masculins Le temps médian sur la monothérapie stable à l’IP était IQR, – semaines D’autres caractéristiques cliniques et démographiques sont décrites dans le tableau

Tableau Caractéristiques de base N = Caractéristique Non% Sexe, mâle Âge, y, médiane IQR – Smokinga Consommation d’alcoolb Temps écoulé depuis le diagnostic VIH, y, médiane IQR – Co-infection hépatite C Voie de transmission Hétérosexuel MSM IVDU Autres IP monothérapie Darunavir / ritonavir Lopinavir / ritonavir Temps passé en monothérapie pharmacodynamique stable, wk, médiane IQR – CD nadir, cellules / μL, médiane IQR – nombre de CD, cellules / μL au départ, IQR médian – Caractéristique Non% Sexe, âge masculin, y, médiane IQR – Usage de l’alcool Temps passé depuis le diagnostic du VIH, y, médiane IQR – Co-infection par le virus de l’hépatite C Voie de transmission Hétérosexuel MSM IVDU Autres IP en monothérapie Darunavir / ritonavir Lopinavir / ritonavir Durée en IP stable monothérapie, semaine, médiane IQR – CD nadir, cellules / μL, médiane IQR – CD compte, cellules / μL à la ligne de base, médiane IQR – Abréviations: VIH, humain immu le virus de la nodulation; IQR, intervalle interquartile; IVDU, utilisateur de drogue intraveineuse; HSH, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes; IP, protéase inhibitora Défini comme le tabagisme actif ou plus de cigarettes de tabac fabriquées ou roulées à la main, à partir de tabac acheté ou cultivé à la maison, par jourb Défini comme consommation d’alcool & gt; boissons standard par semaine ou & gt; boissons par jour pour les hommes, et & gt; boissons standard par semaine ou & gt; boissons par jour pour les femmes Défini comme des résultats positifs des tests d’anticorps anti-virus de l’hépatite C

Paramètres lipidiques

Lorsque des comparaisons intra-sujet ont été effectuées, nous avons observé des diminutions des niveaux médians de QI de TC de – mg / dL à – mg / dL P & lt; , LDL-c de – mg / dL à – mg / dL P & lt; et HDL-c de – mg / dL à – mg / dL P & lt; après des semaines d’exposition au TDF / FTC Le rapport IQR médian du rapport TC / HDL-c et des triglycérides est passé de – mg / dL à – mg / dL et de – mg / dL à – mg / dL P = et P =, respectivement. la période de wash -week, nous avons observé des augmentations des niveaux médians de TC P & lt; , LDL-c P & lt; , et HDL-c P & lt; , sans modification significative du rapport TC / HDL-c P = et des triglycérides P = En outre, il n’y a pas eu de changements significatifs dans la médiane de l’un des paramètres lipidiques pendant les semaines d’exposition au placebo.

Tableau Modifications des paramètres de laboratoire Paramètre Exposition TDF / FTC Exposition placebo Exposition P Valeur de référence P Valeur Semaine Semaine de référence P Valeur de référence Semaine de référence P Valuea TC, mg / dL – – & lt; – – LDL-c, mg / dL – – & lt; – – HDL-c, mg / dL – – & lt; – – Rapport TC / HDL-c, mg / dL – – – – Triglycérides, mg / dL – – – – Phosphate, mmol / L – – – – Créatinine, mg / dL – – – – AST, U / L – – – – ALT, U / L – – – – GGT, U / L – – – – AP, U / L – – & lt; – – Nombre de CD, cellules / μL – – – – Paramètre Exposition TDF / FTC Exposition Placebo P Valeur Baseline P Valeur Semaine Semaine de référence P Valeur de référence Semaine de référence P Valuea TC, mg / dL – – & lt; – – LDL-c, mg / dL – – & lt; – – HDL-c, mg / dL – – & lt; – – Rapport TC / HDL-c, mg / dL – – – – Triglycérides, mg / dL – – – – Phosphate, mmol / L – – – – Créatinine, mg / dL – – – – AST, U / L – – – – ALT, U / L – – – – GGT, U / L – – – – AP, U / L – – & lt; – – Nombre de CD, cellules / μL – – – – Toutes les valeurs sont exprimées en intervalle interquartile médianAbbreviations: ALT, alanine aminotransférase; AP, phosphatase alcaline; AST, aspartate aminotransférase; GGT, γ-glutamyl transférase; HDL-c, cholestérol des lipoprotéines de haute densité; LDL-c, cholestérol des lipoprotéines de basse densité; TC, cholestérol total; TDF / FTC, fumarate de ténofovir disoproxil / coformulation de l’emtricitabine Comparaisons intrasubjectes View LargeLorsque les périodes d’intervention TDF / FTC et les expositions au placebo ont été comparées, il n’y avait pas de différence au départ dans les niveaux médians des paramètres lipidiques après des semaines d’exposition au TDF / FTC. observé des niveaux médians inférieurs de TC P = et LDL-c P =, mais des niveaux similaires de HDL-c P =, rapport TC / HDL-c P = et triglycérides P = par rapport à la période placebo Tableau Le nombre de sujets avec des taux élevés de TC et de LDL-c à jeun après des semaines d’intervention TDF / FTC ont été réduits de% à%, et de% à% P = et P & lt; , respectivement. Cela n’a pas été observé après des semaines d’exposition au placebo, où les proportions de sujets avec des niveaux élevés de TC et LDL-c ne différaient pas significativement P = et P =, respectivement. Il y avait% sujets avec des élévations de grade de TC ou LDL- En comparaison, il y avait% de sujets au départ avec des élévations de grade de TC ou de LDL-c alors qu’il y avait% après des semaines d’exposition au placebo.

sécurité

Il n’y avait pas d’échec virologique dans les groupes de traitement En outre, il n’y avait pas de changements significatifs dans le nombre de cellules CD entre les groupes après des semaines d’exposition. P = Après exposition au TDF / FTC, il y avait des augmentations faibles mais significatives. limite supérieure, dans la médiane de l’aspartate aminotransférase P =, de l’alanine aminotransférase P =, et de la phosphatase alcaline P & lt; , bien qu’il n’y ait pas eu de changements significatifs dans la γ-glutamyl transférase P = De plus, le taux sérique médian de créatinine était augmenté P =, alors qu’il n’y avait aucun changement dans le phosphate sérique P = et aucun patient n’avait une réduction de GFR & lt; mL / heure Aucun de ces paramètres mentionnés précédemment n’a changé pendant l’exposition au placebo, et aucune différence entre l’exposition au TDF / FTC et au placebo n’a été observée. Tableau Aucun événement indésirable inattendu n’a été signalé dans l’étude. , qui a conduit à étudier l’arrêt des semaines

DISCUSSION

étude croisée contrôlée par le lacebo, TDF a significativement diminué le cholestérol total, non HDL et LDL chez les sujets dyslipémiques avec suppression virologique Cependant, le nombre de sujets inclus était petit et ils étaient sous traitements antirétroviraux hétérogènes, y compris PI et zidovudine dans la plupart des cas. Une autre étude, était un essai randomisé multicentrique également effectué sur des sujets traités avec un traitement antirétroviral hétérogène Son design n’a pas été aveuglé et pas croisé, et un traitement hypolipémiant stable a été autorisé Par conséquent, semblable à d’autres études lorsque les paramètres lipidiques s’améliorent après le passage au TDF [-,], il est difficile de déterminer si les améliorations observées étaient dues au retrait de l’agent incriminé ou à l’attribut hypolipidémiant primaire du TDF. Dans notre étude, le l’effet sur les paramètres lipidiques du traitement de base était mieux contrôlé, car il ne comprenait que des sujets d’autres facteurs de confusion tels que l’utilisation concomitante d’autres médicaments hypolipidémiants et le régime alimentaire n’étaient pas autorisés dans le premier cas, et bien contrôlés dans le second. Il est à noter que une diminution significative du HDL-c après exposition au TDF / FTC a également été observée, puis le rapport TC / HDL-c est resté stable Bien que cela corresponde aux résultats d’autres études , son impact sur le risque cardiovasculaire et les mécanismes possibles de HDL -c diminuant ainsi que l’effet hypolipidémiant du TDF restent flous En outre, des changements significatifs dans d’autres paramètres de sécurité ont été observés De faibles augmentations de la créatinine sérique, des aminotransférases et de la phosphatase alcaline ont été observées après exposition au TDF / FTC. les paramètres n’étaient pas différents du placebo après des semaines d’exposition et ont fluctué dans les limites normales Bien que d’autres paramètres de sécurité tels que la protéinurie ou les marqueurs osseux aient été non évalué, augmentation de la créatinine sérique, des aminotransférases et de la phosphatase alcaline sont compatibles avec le profil de tolérance TDF / FTC Tous ces changements ne sont probablement pas cliniquement pertinents à court terme. Cette étude n’a pas été conçue pour évaluer toxicité à long terme de TDF / FTC, de sorte que nos résultats ne fournissent pas de connaissances supplémentaires pour le profil de sécurité à long terme bien établi de cette coformulationIl existe plusieurs limites à cette étude Nous avons utilisé FTC coformulé avec TDF FTC, cependant, a un L’effet métabolique presque neutre Ainsi, le FTC n’est probablement pas un facteur confondant avec les principaux effets de l’étude sur les lipides et, malgré l’effet potentiellement bénéfique de la coformulation TDF / FTC, seuls les lipides sériques ont été évalués et non les lipoprotéines. , ou le nombre et la taille des particules de LDL, ce qui rend difficile l’extrapolation de l’impact sur le risque cardiovasculaire à long terme. En outre, les implications cliniques sur le cardiovascula Le risque de réduction du HDL-c et l’incapacité de la coformulation TDF / FTC à améliorer le rapport TC / HDL-c sont également peu clairs. Cependant, il n’existe aucune intervention pharmacologique spécifique pour augmenter le HDL-c et les mesures actuelles de réduction des lipides, Cependant, la principale force de notre étude est qu’elle démontre un effet hypolipidémiant intrinsèque du TDF / FTC, qui est probablement attribuable au TDF. En fait, cet effet peut être Un autre facteur à prendre en compte dans la prise en charge de la dyslipidémie ainsi que d’autres approches standard telles que le régime alimentaire ou l’adjonction de médicaments hypolipidémiants. Cette étude fournit également des indications sur les régimes d’épargne TDF. dyslipidémieDyslipidémie est un événement indésirable commun de la thérapie antirétrovirale , et il est fréquemment observé avec les traitements à base d’IP boosté En outre, les effets du TDF peuvent être influencés par un plus haut Dans ce contexte, l’utilisation du TDF comme squelette des INTI semble offrir aux sujets une suppression virologique et un profil lipidique favorable. les dyslipidémies partagent habituellement d’autres comorbidités et des facteurs de risque qui pourraient favoriser le risque potentiel de développement d’une toxicité osseuse et rénale associée au TDF Pour cette raison, l’utilisation des propriétés lipidiques TDF / FTC doit être considérée sur une base individuelle, et les essais cliniques En conclusion, cette étude démontre l’effet hypocholestérolémiant intrinsèque de la co-formulation TDF / FTC, probablement attribuable au TDF. L’impact clinique à long terme d’un tel effet devrait Pour l’instant, nos données suggèrent la prudence lors de l’utilisation des stratégies d’épargne TDF chez les sujets souffrant de dyslipidémie et / ou de risque asculaire

Remarques

Remerciements Nous remercions Michael Kennedy-Scanlon pour son assistance éditoriale, Aintzane Aiestarán et Nuria Pérez-Alvarez pour leur soutien dans l’analyse statistique, et Cristina Herrero pour son aide dans la coordination et l’enregistrement de toutes les contributions de dataAuthor JRS, JML, EN, RP et BC a conçu et contribué à la conception de l’étude; J R S, M S, A C, J M L, J N, C E, D P, E R, R P et E N ont contribué à l’inclusion de sujets et à la rédaction du manuscrit; I B a contribué à la collecte de données; C E a contribué en tant que diététicien; Le JRS, MS, AC, JML, JN, DP, ER, RP, EN et BC ont fourni des révisions critiques du manuscrit pour un contenu intellectuel important. Les auteurs avaient un accès complet aux données, et l’auteur correspondant avait la responsabilité finale de soumettre le manuscrit. manuscrit pour publicationDisclaimer Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception, la collecte et l’analyse des données, la publication ou la préparation du manuscrit. Soutien financier Ce travail a été principalement soutenu par une subvention de Gilead Sciences SL initiée par un chercheur. SIDA Fondation Barcelone, Espagne, et le Réseau espagnol de lutte contre le SIDA Red Temática de Investigación en SIDA RISF, RD // La coformulation TDF / FTC et le placebo ont été fournis et étiquetés par Gilead Sciences SL dans de bonnes conditions de fabrication pour soutenir un essai en double aveugle. conforme aux exigences réglementaires Conflits d’intérêts potentiels Le JRS a reçu des financements de recherche, des frais de consultance et a parrainé des conférences et a siégé aux conseils consultatifs d’Abbott, de Boehringer Ingelheim, de Gilead Sciences, de GlaxoSmithKline GSK, de Janssen-Cilag, de BMS Bristol-Myers Squibb, de ViiV Healthcare, de Merck Sharp et de Dohme MSD et Pfizer MS ont reçu des parrainages de conférences d’Abbott, de BMS, de Gilead Sciences, de ViiV Healthcare et de Janssen-Cilag AC ont reçu des financements pour la recherche, des conseils et des conférences et ont siégé aux conseils consultatifs d’AbbVie, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GSK, Janssen-Cilag, BMS, ViiV Healthcare, MSD et Pfizer JN ont reçu des financements de recherche, des frais de conseil et des parrainages de conférences d’AbbVie, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GSK, Janssen-Cilag, BMS, ViiV Healthcare et MSD DP a reçu des subventions de recherche et / ou des honoraires pour des conseils et / ou des conférences de Boehringer Ingelheim, GSK, Abbott, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, BMS, Santé ViiV, MSD, et Pfizer ER a reçu des fonds de recherche, Conférences et conseils d’administration d’AbbVie, de Boehringer Ingelheim, de Gilead Sciences, de GSK, de Janssen-Cilag, de BMS, de ViiV Healthcare, de MSD et de Pfizer EN ont bénéficié d’un financement pour la recherche et / ou consulta Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GSK, MSD, AbbVie et ViiV Healthcare JML a reçu des financements de recherche, des frais de conseil et des parrainages de conférences et a siégé à des conseils consultatifs pour Abbott, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, GSK, Janssen-Cilag, MSD, Pfizer et ViiV Healthcare RP ont reçu des fonds de recherche et des conseils et / ou ont siégé à Boehringer-Ingelheim, à Gilead Sciences, à GSK, à MSD, à Pfizer et à ViiV Healthcare BC. a reçu des financements de recherche, des frais de conseil et des parrainages de conférences et a siégé à des conseils consultatifs pour Abbott, Boehringer-Ingelheim, Gilead Sciences, GSK, Janssen-Cilag, MSD, Panacos, Pfizer, Roche et Tibotec Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués