Les anticorps dirigés contre la toxine B protègent contre la récurrence de l’infection à Clostridium difficile

Contexte Bien que de nouvelles études aient évalué les facteurs de risque d’infection récidivante à Clostridium difficile, la grande majorité n’a pas mesuré de biomarqueurs importants tels que les taux d’anticorps anti-toxine A et anti-toxine B endogènes. Les patients atteints d’IDC symptomatique prenant du métronidazole ou de la vancomycine ont été recrutés. Le résultat principal était le rCDI dans les premiers jours suivant le début du traitement. Une régression logistique univariée et multivariée a été utilisée pour examiner les associations. entre les facteurs de risque potentiels et la rCDI Au départ, les caractéristiques démographiques et cliniques ont été enregistrées; Les taux d’anticorps endogènes ont été évalués en utilisant des dosages immuno-enzymatiques. Résultats Un prédicteur de récidive était l’âge ≥ ans, et une réponse immunitaire à médiation par des anticorps contre la toxine B semble protéger contre les inclusions rCDIC Nos résultats démontrent l’importance des facteurs de risque cliniques et immunologiques. rCDI et de fournir des preuves plus solides pour les effets protecteurs de l’anticorps contre la toxine B dans la prévention de l’enregistrement des essais cliniques CDRICCT NCT

épidémiologie, facteurs de risque, anticorps, toxine A, sérologie Voir le commentaire éditorial de Cornely et Vehreschild sur les pages -Des rapports récents estiment que Clostridium difficile a causé presque des infections aux États-Unis, et environ de ces patients ont eu au moins une récurrence. infection primaire au C difficile L’ICD réussit souvent à court terme, au moins la récurrence survient chez% -% des patients après quelques mois de traitement par métronidazole ou vancomycine Après la première récurrence, les patients ont une chance de récidive le risque de récurrence à% -% Actuellement, il n’y a pas de traitement efficace pour prévenir les ICD récurrentes, et aucune thérapie n’a été autorisée pour cette utilisation . Ainsi, la prise en charge de ces patients est souvent difficile. un fardeau important pour la santé publique [, -] Élargir nos connaissances sur les facteurs de risque de récurrence de l’ICD facilitera le développement clinique de thérapies ciblées p Des études antérieures ont montré que les facteurs de risque de récidive sont similaires à l’ICD primaire, y compris l’âge avancé, l’utilisation d’antibiotiques non-C difficile, les médicaments antiacides, les comorbidités sous-jacentes et une baisse des coûts. Bien que de nouvelles études aient évalué les facteurs de risque de récidive, la plupart n’incluaient pas la mesure des taux d’anticorps anti-toxine A et anti-toxine B endogènes. Dans une étude de phase N =, le taux de récidive de CDI était significativement plus faible P & lt; Parmi les sujets traités avec des anticorps monoclonaux contre la toxine A, l’actoxumab et la toxine B, le bézlotoxumab comparé aux sujets sous placebo L’analyse actuelle a été réalisée à partir des données du groupe placebo de cette étude de phase pour évaluer les facteurs de risque de récidive, y compris la présence oui / non des anticorps de la toxine A et de la toxine B, mesurés par différents immunodosages

Méthodes

Étude de phase randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo L’identifiant ClinicalTrialsgov NCT a examiné l’efficacité des anticorps monoclonaux humains contre la toxine A et la toxine B de C difficile actoxumab et bezlotoxumab par rapport au placebo pour prévenir la récidive de CDI chez les patients présentant un IDC symptomatique recevant métronidazole ou vancomycine Les détails de la conception de l’essai ont été publiés précédemment Les sujets étaient éligibles s’ils étaient ≥ ≥ ans et avaient une diarrhée associée à un test de selles positif pour la toxine C difficile dans les jours précédant l’inscription Diarrhée définie comme ≥ nonformée selles par jour pendant au moins des jours consécutifs ou & gt; selles non formées en journée L’essai a été mené sur des sites aux États-Unis et au Canada de juillet à août. Le protocole a été approuvé par le comité d’examen institutionnel de chaque site clinique et un consentement éclairé a été obtenu de chaque sujet avant toute procédure d’étude. les anticorps ont été administrés ensemble en une seule perfusion, chacun à une dose de mg / kg de poids corporel. Le résultat principal était une récidive d’infection documentée en laboratoire dans les jours suivant l’administration d’anticorps monoclonaux ou de placeboLevels d’anti-toxine A et anti- Le premier essai, développé par MassBiologics Boston, Massachusetts, a utilisé un fragment recombinant du domaine de liaison au récepteur de la toxine C ou de la toxine B du C difficile. pour capturer des anticorps endogènes, et a été décrit précédemment Le second test ELISA, développé par bioMérieux Lyon, France, est un ELISA indirect dans lequel un anticorps monoclonal anti-toxine A ou anti-toxine B a été appliqué sur la plaque de test, suivi de la liaison de la toxine A ou B, respectivement anticorps anti-Antitoxine présent dans le sérum du patient. Après une exposition au substrat, l’absorbance à nm a été mesurée. La concentration d’anticorps IgG d’immunoglobuline G de chaque échantillon a été déterminée à partir d’une courbe standard de sérum humain anti-toxine A et B positif Utilisation d’un ajustement de courbe paramétrique Matériaux supplémentairesLes variables suivantes, mesurées au moment de la scolarisation, ont été prises en compte dans les modèles de prédiction de récurrence: âge continu et dichotomisé & lt; et ≥ années, sexe, race, ethnie, leucocytose, température, maladie sous-jacente sévère en utilisant l’indice de corne , traitement initial pour le CDI vancomycine / métronidazole, utilisation d’antibiotiques supplémentaires au départ, utilisation d’antiacides / antiulcéreux à la base , nombre d’épisodes antérieurs d’ICD, d’hospitalisation / de consultation externe, et présence de tout anticorps sérique anti-toxine A et anti-toxine B catégorisé comme oui / non; Pour garantir une distribution adéquate des patients avec une réponse positive «oui» à l’anticorps, le point de coupure pour déterminer une réponse positive a été sélectionné en fonction du percentile th pour l’anticorps donné. Pour le test MassBiologics, ce seuil était le limite indétectable Pour le test bioMérieux, ce point de coupure était l’indice de Horn utilisé pour mesurer la sévérité de la maladie sous-jacente classée [légère], [modérée] et [sévère] avec près de% dans les deux catégories ou Régression logistique univariée et multivariée a été utilisé pour examiner les associations entre les facteurs de risque potentiels et le résultat d’intérêt: ICD récurrent catégorisé comme oui / non Les associations univariées entre la récidive CDI et les facteurs de risque ont été évaluées en utilisant le test χ ou Fisher exact pour les variables catégorielles. Les covariables ayant une valeur P univariée de ≤ ont ensuite été saisies dans une analyse de régression logistique multivariable énumérez les facteurs indépendamment associés à la récurrence du C difficile Si le même facteur de risque univarié significatif était mesuré de différentes façons, soit l’âge, l’anticorps contre la toxine, la variable ayant la plus petite valeur P univariée était utilisée pour déterminer les facteurs de risque inclus dans la Modèle de régression logistique multivariable Le modèle final a été déterminé par une méthode d’élimination rétrograde itérative utilisant le test du ratio de vraisemblance. À chaque itération, un modèle complet a été comparé à un modèle partiel. et modèle partiel utilisant la valeur AP statistique de & lt; a été utilisé comme seuil pour déterminer l’inclusion ou la suppression de chaque variable prédictive du logiciel SAS, la version SAS Institute a été utilisée pour les analyses statistiques

RÉSULTATS

Parmi les patients inclus dans l’étude de phase, et ont été assignés aléatoirement aux groupes de traitement et de placebo, respectivement. Parmi les patients du groupe placebo inclus dans les analyses actuelles, les patients% avaient des ICD récurrentes pendant la période de suivi de jourLa majorité des patients qui ont reçu le traitement placebo et qui ont été inclus dans les analyses étaient des femmes, âgées de ≥ ans%; moyenne, années et blanc% Dans l’ensemble,% des patients avaient des antécédents d’ICD récurrente CDI et% connaissaient leur premier épisode au moment de l’inscription. IDC primaire Un total de patients% a été admis à l’étude avec une première récurrence et les patients% ≥ épisodes de CDI avant l’épisode d’inscription Près de% des patients recevaient initialement un traitement par métronidazole pour l’épisode actuel d’ICD et% recevaient des antibiotiques systémiques concomitants en plus de leur traitement antibiotique CDI. Il y avait des différences significatives dans les caractéristiques de base par statut de récurrence. âge, antécédents d’ICD et nombre d’épisodes antérieurs de l’ICD

Tableau Récapitulatif Statistiques pour les variables de base catégoriques n = Variable catégorique Valeur P récurrente CDI Tous n = Oui n = Non n = Femme Homme Âge & lt; y a Âge ≥ y Race Blanc Noir / Afro-américain Amérindien / Amérindien Autre patient hospitalisé Antécédent d’ICD Oui a Non Non d’épisodes antérieurs a ≥ Indice de corne Traitement initial Métronidazole Vancomycine Antibiotiques supplémentaires Oui Non Antiacides / agents antiulcéreux Oui Non Variable catégorielle Récurrent CDI P Valeur Tout n = Oui n = Non n = Femme Homme Age & lt; y a Age ≥ y Race Blanc Noir / Afro-américain Amérindien / Amérindien Autre patient hospitalisé Antécédent d’ICD Oui a Non Non d’épisodes antérieurs a ≥ Indice de corne Traitement initial Métronidazole Vancomycine Antibiotiques supplémentaires Oui Non Antiacides / agents antiulcéreux Oui Non Les données sont présentées en% Non Abréviation: CDI, infection à Clostridium difficilea Significative at P & lt; Dans les analyses univariées, les variables significatives comprenaient l’âge avancé ≥ ans, l’utilisation d’antibiotiques supplémentaires, les épisodes antérieurs d’ICD oui / non, et les anticorps contre la toxine B oui / non Nous avons trouvé qu’un prédicteur de récurrence dans l’analyse multivariée était plus ancien l’âge et que la présence de l’anticorps anti-toxine B était protectrice contre le test de récidive MassBiologics; Bien que la présence d’anticorps anti-toxine B sérique pour les deux tests ELISA répondait aux critères d’inclusion dans les modèles multivariés, les résultats du test MassBiologics ont été inclus dans le modèle multivarié basé sur les critères décrits dans l’anticorps anti-toxine A les deux dosages ne répondaient pas aux critères d’inclusion dans le modèle multivarié L’odds ratio du test de bioMérieux en analyse univariée pour les anticorps de la toxine B était P =

Tableau Analyse multivariée des facteurs de risque cliniques et immunologiques pour l’infection à Clostridium difficile récurrente Nom de variable Odds Ratio Univariate P Valeur Odds Ratio Multivariable P Valeur Âge Âge & lt; y / ≥ y Féminin vs sexe masculin “Autre” race vs race blanche Indice corne vs indice corne Indice corne vs indice corne Métronidazole vs vancomycine Utilisation d’antibiotiques supplémentaires Antiacide / antiulcéreux Épisodes antérieurs de CDI oui / non Patients hospitalisés vs patients ambulatoires Test MassBiologics Présence de toxine A anticorps oui / non Présence d’anticorps anti-toxine B oui / non Présence d’anticorps anti-toxine A ou anti-toxine B oui / non Nom de la variable Odds Ratio Univariate P Valeur Odds Ratio Multivariable P Valeur Age Age & lt; y / ≥ y Féminin vs sexe masculin “Autre” race vs race blanche Indice corne vs indice corne Indice corne vs indice corne Métronidazole vs vancomycine Utilisation d’antibiotiques supplémentaires Antiacide / antiulcéreux Épisodes antérieurs de CDI oui / non Patients hospitalisés vs patients ambulatoires Test MassBiologics Présence de toxine A anticorps oui / non Présence d’anticorps anti-toxine B oui / non Présence d’anticorps anti-toxine A ou anti-toxine B oui / non Un rapport de cotes supérieur indique que la covariable est un prédicteur de récidive d’ICD Abréviation: ICD, infection à Clostridium difficile

DISCUSSION

Notre étude a montré que les facteurs de risque les plus forts de récurrence CDI étaient l’âge ≥ ans et que la présence d’anticorps anti-toxine B sériques, mesurée par le test MassBiologics, est protectrice contre la récurrence CDI. La plupart des rapports récents de prédiction de Évaluer la présence de taux d’anticorps anti-toxines endogènes au moment de l’épisode CDI initial Dans nos analyses, d’autres facteurs de risque communément reconnus, tels que les épisodes antérieurs d’ICD et l’utilisation concomitante d’antibiotiques, étaient également associés à des récidives; Cependant, en raison d’une taille d’échantillon relativement petite, ils n’ont pas atteint le niveau de signification statistique requis pour le modèle. Notre étude n’a trouvé aucune corrélation entre les anticorps sériques anti-toxine A et la récidive CDI. Cette constatation pourrait être due à la petite taille de l’échantillon. Bien qu’il ait été démontré précédemment qu’une altération de la réponse immunitaire aux toxines C difficile est associée aux ICD primaires et récidivantes, des résultats contradictoires ont été obtenus sur l’importance de la toxine A par rapport à la toxine B dans la pathogenèse et l’importance des anticorps sériques. Chaque toxine individuelle dans la protection de la maladie Dans nos analyses, une réponse immunitaire à médiation par la toxine B semble fortement protéger contre la récurrence de C difficile, en accord avec les résultats précédents [,,] A l’épisode initial de la diarrhée à C difficile était également protecteur contre la récurrence chez les sujets humains Cependant, ceux-ci diffèrent Ces observations peuvent être largement dues aux différences entre les tests biochimiques utilisés pour mesurer les anticorps anti-toxine A et anti-toxine B endogènes dans différentes études cliniques alcoolodépendance. Premièrement, les réponses polyclonales des anticorps sériques aux toxines étaient très probablement différentes entre les populations de maladies. échantillons de sérum regroupés de patients convalescents atteints de diarrhée C difficile avec des taux élevés d’immunoglobulines antitoxine IgG, IgA ou IgM ont été utilisés comme standards dans les tests ELISA précédents , le pool standard peut ne pas représenter tous les types d’anticorps polyclonaux contre les toxines chez le patient testé sérum basé sur le fait qu’il n’existe actuellement aucune norme internationale largement acceptée pour les anticorps anti-toxine A ou B sériques. Par conséquent, des espèces d’anticorps contre les toxines différentielles mais chevauchantes peuvent être capturées dans les différents dosages utilisés dans diverses études Deuxièmement, la qualité des réactifs , comme les toxines utilisées pour capturer des anticorps endogènes, ainsi que les y contribuer à la performance analytique de différents dosages utilisés dans différentes études, qui peuvent potentiellement contribuer aux différents résultats rapportés. Le développement analytique, la qualification et la validation des dosages doivent être rapportés pour une comparaison correcte des dosages et des résultats des essais cliniques utilisant ces Dans cette étude de phase, nous avons observé que la présence d’anticorps anti-toxine B avait un effet protecteur contre la récurrence du C difficile dans différents immunodosages. Ces résultats peuvent contribuer au développement futur des outils de prédiction des risques Nos résultats démontrent l’importance des facteurs de risque cliniques et immunologiques dans les ICD récurrentes. Affiner les modèles, échelles et outils de prédiction des risques existants, facteurs de risque démographiques et cliniques traditionnels des ICD récurrence ainsi que des biomarqueurs émergents L’importance de l’anticorps de la toxine B dans la pathogenèse du CDI et le potentiel d’efficacité d’un anticorps monoclonal spécifique de la toxine B, le bezlotoxumab dans le traitement de l’ICD, ont été démontrés dans une étude menée Plus important encore, les résultats des essais de phase des anticorps monoclonaux pour le traitement du C difficile [MODIFY] I et MODIFY II ont confirmé que l’anticorps monoclonal entièrement humain contre la toxine B du bzlotoxumab était supérieur au placebo dans la prévention de la récidive CDI et l’addition d’actoxumab, un anticorps monoclonal entièrement humain contre la toxine C n’a pas eu d’effet sur le traitement par le bezlotoxumab seul Les résultats de notre étude corroborent ces résultats et fournissent des preuves supplémentaires des effets protecteurs des anticorps contre la toxine B dans la prévention. de la récidive CDI

Remarques

Remerciements Mary E Hanson, PhD, de Merck & amp; Co, Inc Carol Zecca de Merck & amp; Co, Inc, fourni une assistance éditorialeSupport financier Le financement de cette recherche a été fourni par Merck & amp; Co, Inc., Kenilworth, NJ, USAP Conflits d’intérêts potentiels D G, M B D, S B G, V M et X Z sont des employés de Merck Sharp & amp; Dohme Corp, une filiale de Merck & amp; Co, Inc, et de détenir des actions ou des stock-options dans la société DM est un employé à MassBiologics, Université du Massachusetts Medical School, et est nommé comme un coinventor sur les brevets pertinents et partage un intérêt partiel dans les ML est un employé de MassBiologics, qui ERD a consulté ou reçu des subventions de recherche de Merck, Pfizer, Sanofi-Pasteur, Rebiotix et Cubist Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflit d’intérêts qui les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués