Les critères uniformes de définition de cas de recherche distinguent la méningite tuberculeuse et bactérienne chez les enfants

Contexte Méningite tuberculeuse La recherche sur le TBM est entravée par le faible nombre de cas TBM confirmés microbiologiquement et le fait qu’ils représentent une partie sélective du spectre de la maladie. Une définition uniforme des cas de TBM a été développée pour traiter ces limitations, mais sa capacité à différencier le TBM des bactéries. La méningite n’a pas été évaluée Méthodes Nous avons évalué tous les enfants traités au TBM au Tygerberg Children’s Hospital, Cape Town, Afrique du Sud. À titre comparatif, un groupe d’enfants atteints de méningite bactérienne confirmée par culture, diagnostiqués entre et a été identifié au Laboratoire national de santé. Base de données de service La performance de la définition de cas proposée a été évaluée dans des cas de TBM et de méningite bactérienne confirmés par culture. Résultats des enfants traités pour TBM,% classés comme «TBM définitif»,% comme «probable TBM» et% comme «possible TBM» Les critères TBM probables ont identifié un TBM confirmé par la culture avec une sensibilité de % et spécificité de%; la sensibilité a été augmentée, mais la spécificité a été réduite en utilisant le critère «possible TBM» sensibilité%, spécificité% Conclusions Les critères «TBM probables» différenciaient précisément le TBM de la méningite bactérienne et pouvaient être utilisés dans des essais cliniques; sensibilité réduite chez les enfants atteints d’une maladie au stade précoce de la TBM reste une préoccupation

Méningite tuberculeuse, définition de cas, valeur diagnostiqueLa tuberculose continue de poser un problème majeur de santé mondiale avec une morbidité et une mortalité élevées, malgré un traitement antituberculeux efficace, dans les zones d’endémie tuberculeuse Meningitis tuberculosis est la manifestation la plus dévastatrice de la tuberculose. avec de mauvais résultats Le diagnostic est souvent retardé en raison de la nature non spécifique des symptômes précoces tels que toux, perte de poids, fièvre, vomissements et léthargie. Avec la progression de la maladie, un tableau clinique plus définitif devient manifeste ; Cependant, en raison de la nature paucibacillaire du TBM, la microscopie du liquide céphalo-rachidien pour les bacilles acido-alcoolo-résistants et la culture du LCR pour M tuberculosis a une faible sensibilité & lt;% et & lt;%, respectivement [,,] par rapport aux critères cliniques Bien que la culture fournisse l’étalon-or accepté, elle a peu d’utilité clinique, car il faut plusieurs jours pour confirmer un résultat positif. -analyse de la précision des tests d’amplification des acides nucléiques commerciaux Les TAAN pour le diagnostic du TBM, principalement des études chez l’adulte, ont montré une sensibilité de% et une spécificité de% par rapport à la culture . mais ne fournit pas de test «d’exclusion» fiable. La recherche sur la TBP est grandement entravée par l’absence de critères de diagnostic fiables et d’approches standardisées varices. Les réponses à des questions de recherche critiques nécessiteront des essais contrôlés randomisés multicentriques utilisant des critères de diagnostic et de stadification standardisés, avec un nombre de patients suffisant pour démontrer les différences de résultats [ Étant donné qu’il est difficile d’obtenir des échantillons TBM confirmés par la culture, l’inclusion des cas TBM probables et possibles nécessite une considération. Une définition uniforme des cas de TBM chez les adultes et les enfants a été développée pour améliorer la normalisation du diagnostic à des fins de recherche. comme étant défini, probable ou possible, le TBM est basé sur un score composite de résultats cliniques et d’enquêtes spéciales. Voir Tableau Les critères individuels et leurs poids relatifs ont été attribués sur la base d’un examen approfondi de la littérature et d’un consensus international d’experts. les critères proposés pour un TBM probable et possible n’ont pas été évalués Notre étude visait à évaluer la performance diagnostique des critères TBM probables et possibles chez les enfants avec un TBM confirmé par la culture et une méningite bactérienne confirmée par la culture.

Critères diagnostiques de la table dans le cas de recherche uniforme sur la méningite tuberculeuse Définition Critère Note diagnostique Critère clinique score maximal de la catégorie = Durée du symptôme de & gt; d Symptômes systémiques suggérant une tuberculose ≥: perte de poids / gain de poids médiocre chez les enfants, sueurs nocturnes ou toux persistante & gt; wk Antécédents de contacts étroits récents avec une personne atteinte de tuberculose pulmonaire ou un TCT / TLIG positif chez un enfant âgé de moins de 16 ans. y Déficit neurologique focal excluant les paralysies des nerfs crâniens Crâne paralysie crânienne Critère CSF score maximum de la catégorie = Apparence claire Cellules: – / μL Prédominance lymphocytaire & gt;% Concentration en protéines & gt; g / L CSF: rapport de glucose dans le plasma de <%> ou une concentration absolue de glucose dans le LCR & lt; mmol / L Critères d’imagerie cérébrale score maximal de la catégorie = Hydrocéphalie CT et / ou IRM Amélioration meningéale basale CT et / ou IRM Tuberculome CT et / ou IRM Infarctus CT et / ou IRM Antécédent d’hyperdensité basale TDM Preuve de tuberculose ailleurs score maximal = Radiographie thoracique suspicion de tuberculose active excluant tuberculose miliaire Radiographie pulmonaire évocatrice de tuberculose miliaire CT / IRM / preuve américaine de tuberculose en dehors du SNC AFB identifié ou Mycobacterium tuberculosis cultivé à partir d’une autre source, à savoir expectoration, ganglion lymphatique, lavage gastrique, urine, hémoculture Exclusion diagnostics alternatifs: un diagnostic alternatif doit être confirmé microbiologiquement, sérologiquement, ou histopathologiquement TBM défini = AFB vu sur microscopie CSF, culture positive tuberculose CSF M, ou positif NAAT commercial CSF M tuberculose dans le cadre de symptômes / signes évocateurs de méningite; ou AFB vu dans le contexte de changements histologiques compatibles avec la tuberculose cerveau ou la moelle épinière avec des symptômes / signes et des changements CSF, ou une méningite visible à l’autopsie TBM probable = score total de ≥ quand neuroimaging disponible = score total ≥ lorsque neuroimaging indisponible Possible TBM = score total de – lorsque la neuro-imagerie est disponible = score total de – lorsque la neuro-imagerie est indisponible Critères Score diagnostique Critère clinique score maximum de la catégorie = Durée du symptôme de & gt; d Symptômes systémiques suggérant une tuberculose ≥: perte de poids / gain de poids médiocre chez les enfants, sueurs nocturnes ou toux persistante & gt; wk Antécédents de contacts étroits récents avec une personne atteinte de tuberculose pulmonaire ou un TCT / TLIG positif chez un enfant âgé de moins de 16 ans. y Déficit neurologique focal excluant les paralysies des nerfs crâniens Crâne paralysie crânienne Critère CSF score maximum de la catégorie = Apparence claire Cellules: – / μL Prédominance lymphocytaire & gt;% Concentration en protéines & gt; g / L CSF: rapport de glucose dans le plasma de <%> ou une concentration absolue de glucose dans le LCR & lt; mmol / L Critères d’imagerie cérébrale score maximal de la catégorie = Hydrocéphalie CT et / ou IRM Amélioration meningéale basale CT et / ou IRM Tuberculome CT et / ou IRM Infarctus CT et / ou IRM Antécédent d’hyperdensité basale TDM Preuve de tuberculose ailleurs score maximal = Radiographie thoracique suspicion de tuberculose active excluant tuberculose miliaire Radiographie pulmonaire évocatrice de tuberculose miliaire CT / IRM / preuve américaine de tuberculose en dehors du SNC AFB identifié ou Mycobacterium tuberculosis cultivé à partir d’une autre source, à savoir expectoration, ganglion lymphatique, lavage gastrique, urine, hémoculture Exclusion diagnostics alternatifs: un diagnostic alternatif doit être confirmé microbiologiquement, sérologiquement, ou histopathologiquement TBM défini = AFB vu sur microscopie CSF, culture positive tuberculose CSF M, ou positif NAAT commercial CSF M tuberculose dans le cadre de symptômes / signes évocateurs de méningite; ou AFB vu dans le contexte de changements histologiques compatibles avec la tuberculose cerveau ou la moelle épinière avec des symptômes / signes et des changements CSF, ou une méningite visible à l’autopsie TBM probable = score total de ≥ quand neuroimaging disponible = score total ≥ lorsque neuroimaging indisponible Possible TBM = score total de – lorsque neuroimagerie disponible = score total de – lorsque neuroimagerie indisponible Source: Marais et al Abréviations: AFB, bacilles acido-alcoolo-résistants; SNC, système nerveux central; LCR, liquide céphalo-rachidien; CT, tomodensitométrie; TLIG, essai de libération d’interféron-y; IRM, imagerie par résonance magnétique; TAAN, test d’amplification d’acide nucléique; TBM, méningite tuberculeuse; TST, test cutané à la tuberculine; États-Unis, ultrasonView Large

PATIENTS ET MÉTHODES

Nous avons effectué une revue rétrospective de tous les enfants & lt; Les données cliniques ont été recueillies de manière prospective chez tous les patients TBM dans le cadre des études en cours menées à l’époque Pour des fins de comparaison, nous avons identifié un groupe d’enfants & lt; ans avec une méningite bactérienne confirmée par la culture, diagnostiquée entre janvier et novembre Les cas de méningite bactérienne ont été identifiés à partir de la base de données du Service National des Laboratoires de Santé du Tygerberg Children’s Hospital; les données cliniques pertinentes ont été extraites des dossiers des patients L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique de la recherche humaine de l’Université de Stellenbosch numéro de référence N //

DÉFINITIONS DE CAS

Méningite tuberculeuse

Les patients ont été classés comme «TBM défini» si la culture du LCR était positive pour M. tuberculosis; microscopie des frottis pour les tests AFAT et / ou NAAT commercial n’a pas été effectuée à l’époqueIdentification de TBM probable et possible était basée sur des critères de notation diagnostique prédéfinis Tableau Les points ont été répartis dans les catégories suivantes: résultats cliniques, résultats du LCR, résultats de neuroimagerie, tuberculose en dehors du système nerveux central, et critères de laboratoire supplémentaires Un score total d’au moins était compatible avec TBM probable lorsque neuroimaging était indisponible, le score total a été réduit au moins, alors qu’un score total de – équivaut à un possible diagnostic TBM en neuroimagerie Le score total requis a été réduit à -, avec un minimum de points provenant des critères de CSF ou de neuroimagerie. Les causes alternatives potentielles ont dû être exclues en effectuant au moins la coloration de Gram CSF et la culture bactérienne et le colorant CSF India, l’agglutination au latex antigène cryptococcique test, et / ou la culture cryptococcique Ces enquêtes étaient systématiquement p Des études supplémentaires telles que la culture virale et / ou l’amplification en chaîne par polymérase PCR et des tests pour exclure la neurosyphilis et le paludisme cérébral doivent être effectuées si elles sont cliniquement ou épidémiologiquement indiquées; Ces investigations n’ont pas été systématiquement réalisées dans notre cohorte. En raison de la nature rétrospective de l’étude, les critères d’imagerie suivants n’ont pas pu être évalués: hyperdensité basale de contraste sur tomodensitométrie et imagerie de la tuberculose en dehors du système nerveux central. radiographies TBM stade de la maladie a été déterminée comme suit: stade I, Glasgow Coma échelle GCS et pas de signes neurologiques focaux; stade IIa, GCS des signes neurologiques focaux plus; stade IIb, GCS de – plus les signes neurologiques focaux; et stade III, GCS & lt;

Méningite bactérienne

Un diagnostic de méningite bactérienne définie a été posé si des bactéries pathogènes ont été identifiées par la coloration de Gram et / ou la culture du liquide céphalo-rachidien, et les patients ont été traités pour une méningite bactérienne

Analyses statistiques

L’analyse statistique a été faite en utilisant SPSS version SPSS Inc, Chicago, IL et SAS version SAS Institute Inc, Cary, NC Le test exact de Fisher et odds ratios ORs ont été utilisés dans des analyses univariées comparant “TBM définie” et “la méningite bactérienne définie,” en utilisant un test à queue pour la signification statistique

RÉSULTATS

Au total, les enfants ont été traités pour TBM au cours de la période d’étude; % ont été classés en tant que TBM définitif,% en tant que TBM probable et% en tant que TBM possible; Le tableau donne un aperçu des cas de TBM, y compris les critères de stadification et de diagnostic. Les critères de diagnostic sont également pris en compte dans les cas de méningite bactérienne définie. Lorsque la TBM est appliquée aux cas de méningite bactérienne, TBM possible et «non TBM» Aucun des cas de méningite bactérienne testés positifs pour le virus de l’immunodéficience humaine VIH Parmi les patients TBM, étaient infectés par le VIH, étaient non infectés par le VIH et le statut VIH était inconnu chez les patients. la période d’étude annuelle où le test du VIH n’était pas effectué de façon routinière Dans le groupe TBM possible,% des patients avaient une maladie de stade, comparé à% et% dans les groupes TBM probables et définis, respectivement

Tableau récapitulatif des critères de notation chez les enfants présentant une méningite tuberculeuse définie, probable et possible comparée à la méningite bactérienne Critère TBM probable TBM probable TBM possible TBM Définitif BM Nombre total Stade I NA Phase IIa NA Stade IIb NA Stade III NA Stade inconnu NA Durée des symptômes & gt; d / / / / ≥ de perte de poids / gain de poids faible, sueurs nocturnes, ou toux persistante & gt; wk / / / / Antécédents de contact tuberculeux récent ou positif TST ou IGRA / / / / Déficit neurologique focal / / / / Paralysie du nerf crânien / / / / Conscience altérée / / / / CSF clair / / / / Cellules du LCR: – / prédominance de lymphocytes μL / / / / CSF & gt;% / / / / concentration de protéine CSF & gt; g / L / / / CSF: rapport de glucose sérique & lt;% et / ou concentration de glucose dans le LCR & lt; mmol / L / / / / Hydrocéphalie CT et / ou IRM / / / / TDM et / ou IRM / / / Tuberculome CT et / ou IRM / / / / Infarctus CT et / ou IRM / / / / Contraste hyperdensité basale CT Aucune donnée Aucune donnée Aucune donnée CXR suggérant une tuberculose active / / / / CXR tuberculose miliaire suggestive / / / Tuberculose extraneurale radiologique Confirmation extraneurale Mycobacterium tuberculosis / / Critères TBM certaine TBM probable TBM possible TBM Definite BM Nombre total Stade I NA Stade IIa NA Stade IIb NA Stade III NA Stade inconnu NA Durée du symptôme & gt; d / / / / ≥ de perte de poids / gain de poids faible, sueurs nocturnes, ou toux persistante & gt; wk / / / / Antécédents de contact tuberculeux récent ou positif TST ou IGRA / / / / Déficit neurologique focal / / / / Paralysie du nerf crânien / / / / Conscience altérée / / / / CSF clair / / / / Cellules du LCR: – / prédominance de lymphocytes μL / / / / CSF & gt;% / / / / concentration de protéine CSF & gt; g / L / / / CSF: rapport de glucose sérique & lt;% et / ou concentration de glucose dans le LCR & lt; mmol / L / / / / Hydrocéphalie CT et / ou IRM / / / / TDM et / ou IRM / / / Tuberculome CT et / ou IRM / / / / Infarctus CT et / ou IRM / / / / Contraste hyperdensité basale CT Aucune donnée Aucune donnée Aucune donnée CXR suggestive de tuberculose active / / / / CXR tuberculose miliaire suggestive / / / Tuberculose radiologique extraneurale Confirmation extraneurale de Mycobacterium tuberculosis / / Les données sont présentées comme non / Non% Abréviations: BM, méningite bactérienne; LCR, liquide céphalo-rachidien; CT, tomodensitométrie; CXR, radiographie thoracique; TLIG, essai de libération d’interféron-y; IRM, imagerie par résonance magnétique; NA, non applicable; TBM, méningite tuberculeuse; TST, test cutané à la tuberculineVoir GrandLorsque les enfants ont un TBM défini indépendamment de leurs résultats de culture M tuberculosis, du% TBM probable et du TBM% possible Parmi les TBM confirmés par la culture ayant obtenu un TBM «possible», les symptômes cliniques étaient limités était TBM stade I et l’autre étaient TBM stade IIa et avait des signes minimes sur la neuro-imagerie Sept cas de TBM confirmés par la culture étaient dans les points de la limite pour un score TBM “probable”; Les patients restants ont obtenu de faibles scores pour les critères cliniques et de neuroimagerie. Parmi le groupe de la méningite bactérienne définie,% a été classé TBM improbable et% TBM possible. Comparant les TBM définitifs et la méningite bactérienne définie, un score TBM probable a fourni une bonne précision diagnostique. Tableau récapitulatif des résultats pour des critères spécifiques sur l’analyse univariée Comparant TBM défini à la méningite bactérienne définie, les critères cliniques les plus informatifs étaient soit la perte de poids ou la toux persistante & gt; semaines OU,; % intervalle de confiance [IC], – contact tuberculeux proche récent ou test cutané tuberculinique positif OR; % IC, -, et déficit neurologique focal OR,; % IC, – CSF macroscopiquement clair était hautement indicatif OU; % IC, -, de même que l’hydrocéphalie OU; % CI, – et amélioration méningovasculaire basale OU, % CI, – sur scanner

Résultats de la table sur l’analyse univariée comparant la méningite tuberculeuse définitive à la constatation de la méningite bactérienne définie OR% CI P Valeur Durée du symptôme & gt; d – & lt; Perte de poids ou toux persistante & gt; wk – & lt; Contact tuberculose récent ou TCT / IGRA positif – & lt; Déficit neurologique focal – & lt; Paralysie du nerf crânien – Niveau de conscience altéré – CSF clair – & lt; Cellules du LCR – / μL – Prédominance des lymphocytes du LCR & gt;% – Protéine augmentée du LCR & gt; g / L – & lt; CSF: taux de glucose sérique & lt;% – CT de l’hydrocéphalie et / ou IRM – & lt; CT d’amélioration de la méningovascularisation basale et / ou IRM – & lt; Tuberculome CT et / ou IRM – Infarctus CT et / ou IRM – CXR suggérant une tuberculose active – & lt; CXR tuberculose miliaire suggestive – Confirmation Extraneural Mycobacterium tuberculosis – Constatation OR% CI P Valeur Durée du symptôme & gt; d – & lt; Perte de poids ou toux persistante & gt; wk – & lt; Contact tuberculose récent ou TCT / IGRA positif – & lt; Déficit neurologique focal – & lt; Paralysie du nerf crânien – Niveau de conscience altéré – CSF clair – & lt; Cellules du LCR – / μL – Prédominance des lymphocytes du LCR & gt;% – Protéine augmentée du LCR & gt; g / L – & lt; CSF: taux de glucose sérique & lt;% – CT de l’hydrocéphalie et / ou IRM – & lt; CT d’amélioration de la méningovascularisation basale et / ou IRM – & lt; Tuberculome CT et / ou IRM – Infarctus CT et / ou IRM – CXR suggérant une tuberculose active – & lt; CXR tuberculose miliaire suggestive – Confirmation Extraneural Mycobacterium tuberculosis – Abréviations: IC, intervalle de confiance; LCR, liquide céphalo-rachidien; CT, tomodensitométrie; CXR, radiographie thoracique; TLIG, essai de libération d’interféron-y; IRM, imagerie par résonance magnétique; OU, odds ratio; TST, test cutané à la tuberculineView Large

DISCUSSION

Dans cette évaluation rétrospective, la définition de cas de recherche uniforme offrait une excellente précision diagnostique comparée à la confirmation de culture du TBM, si un score TBM “probable” était utilisé avec un score TBM “possible”, pas un seul cas de TBM , mais l’utilité clinique était minime compte tenu de la faible spécificité atteinte. Il est important de trouver un équilibre optimal entre sensibilité améliorée et spécificité adéquate étant donné la nécessité d’instaurer une thérapie antituberculeuse le plus tôt possible dans tous les cas de TBM. La morbidité et la mortalité augmentent de façon exponentielle avec la progression de la maladie. Par conséquent, un diagnostic rapide est nécessaire pour initier le traitement à la première occasion. Malheureusement, il est difficile d’obtenir un diagnostic bactériologiquement confirmé à ce stade précoce. Maintenir un indice de suspicion élevé combinaison de clinique, de laboratoire et de neu Dans les études précédentes comprenant à la fois des adultes et des enfants et l’autre ne comprenant que des patients adultes comparant le TBM et la méningite bactérienne, les caractéristiques suggérant une TBM incluent le jeune âge, l’apparition subaiguë, la céphalée, le blanc périphérique. nombre de cellules sanguines, aspect clair du LCR, nombre total de globules blancs du LCR, faible proportion de neutrophiles du LCR et protéine du LCR élevée De bonnes sensibilités et spécificités ont été obtenues en utilisant un étalon de référence clinique composite. Notre étude était limitée par l’absence de données sur l’hyperdensité basale précontrastée, la TDM suggestive, l’imagerie par résonance magnétique ou l’imagerie échographique de la tuberculose en dehors du système nerveux central et la PCR positive sur la tuberculose extraneurale. disponible U L’analyse nivariée a montré que la majorité des critères étaient associés à un diagnostic de TBM, ce qui justifie une inclusion dans l’algorithme de recherche proposé. La définition de cas de TBM de recherche uniforme doit être testée de manière robuste dans les futures études prospectives incluant la méningite bactérienne et la Groupes témoins, dans les populations adulte et pédiatrique Il convient de noter que bien que certaines données TBM aient été collectées prospectivement, toutes les données sur la méningite bactérienne ont été collectées rétrospectivement. Il est important de comprendre que les critères de définition de cas de recherche proposés n’étaient pas conçus pour Pratique clinique Les résultats normaux de l’examen clinique dans le TBM de stade I sont une limitation des critères diagnostiques. Il serait donc moins probable de marquer un TBM probable à un stade précoce de la maladie. La définition uniforme des cas est également prometteuse pour la recherche dans des contextes à ressources limitées. avec une disponibilité limitée de dia plus sophistiqué méthodes gnostiques jusqu’à ce qu’un meilleur test de diagnostic rapide devienne disponible De plus grandes études prospectives sont requises lorsque la définition de cas uniforme est testée de manière robuste

CONCLUSIONS

La définition de cas de TBM uniforme proposée s’est bien comportée lorsqu’on utilise un score TBM «probable» pour différencier le TBM et la méningite bactérienne chez l’enfant. Une collecte rigoureuse de données est essentielle pour obtenir les informations nécessaires dans toutes les catégories de critères. nécessaire lors de l’application de la définition de cas de recherche uniforme au diagnostic clinique des enfants atteints de TBM précoce

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par une Fondation Vrije University-National Research Bourse de doctorat Desmond Tutu Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de le manuscrit a été divulgué