Les quinolones: passé, présent et futur

La classe des quinolones des agents antimicrobiens a suscité un intérêt considérable depuis sa découverte & gt; Des progrès considérables ont été réalisés dans notre compréhension des mécanismes moléculaires de l’action des quinolones contre les bactéries pathogènes, l’induction de la résistance aux quinolones dans ces organismes et le potentiel de chaque composé quinolone à induire une toxicité chez les patients traités. les découvertes sont examinées; les indications actuelles approuvées par les organismes de réglementation sont décrites en détail, avec des commentaires sur les événements indésirables causés par les quinolones chez les patients traités; et la spéculation sur l’avenir des quinolones est proposée, même si leur avenir est difficile à prévoir, car de nombreux facteurs peuvent affecter leur utilité clinique. Cependant, l’émergence de la résistance bactérienne aux quinolones est un facteur majeur qui déterminera l’efficacité clinique future des quinolones. ces agents, de sorte qu’une enquête intense sur les mécanismes pour prévenir ou réduire la résistance aux quinolones est d’une importance primordiale pour leur avenir

Passé

Molécules NA dans la cellule bactérienne Ainsi, les topoisomérases II et IV sont les cibles létales des quinolones Leur identification a conduit au développement de nouvelles quinolones ayant une activité accrue contre les topoisomérases II et IV [,,] Modifications au noyau de quinolone A nouvelle découverte clé dans l’évolution des quinolones était la modification du noyau de quinolone par l’addition de différents substituants aux positions N, C, C et C- voir aussi figure dans Owens et Ambrose Ces modifications ont changé l’activité antimicrobienne, la pharmacocinétique et les propriétés métaboliques des quinolones et ont permis de mieux comprendre les DAS des quinolones. L’ajout de substituants spécifiquement sélectionnés à ces positions clés sur le noyau des quinolones a permis de cibler des groupes spécifiques de bactéries et d’améliorer la pharmacocinétique des composés de quinolone plus tôt Certains des changements clés ont inclus l’addition d’un atome de fluor à la position C -, qui augmente l’activité inhibitrice de l’ADN gyrase, facilite la pénétration dans la cellule bactérienne et fournit une activité contre les staphylocoques. L’addition d’un second groupe fluor en position C- entraîne une absorption accrue et une demi-vie d’élimination plus longue mais aussi une phototoxicité accrue. un groupe pipérazine en position C- a fourni la plus grande activité contre les bactéries aérobies gram-négatives et a augmenté l’activité contre les staphylocoques et les espèces de Pseudomonas L’alkylation du C-ring a amélioré l’activité contre les bactéries aérobies gram-positives et augmenté la demi-vie d’élimination. L’ajout d’un groupe méthyle à l’azote distal de l’anneau C-pipérazine a également augmenté la demi-vie d’élimination et amélioré la biodisponibilité. Enfin, l’ajout d’un groupe cyclopropyle en position N- a entraîné la ciprofloxacine, qui a augmenté l’activité antibactérienne contre l’aérobie. pathogènes à Gram positif et à Gram négatif abricot. On a obtenu une activité contre les espèces Mycoplasma et Chlamydia en ajoutant un groupe amino en C- et un groupe fluor aux composés C- à quinolones qui possédaient un groupe cyclopropyle à N- De même, l’activité antibactérienne globale pourrait être améliorée en ajoutant simplement un fluor. ou un chlore en C- à des composés avec un groupe cyclopropyle en N- La modification clé la plus récente était l’observation que l’addition d’un groupe méthoxy, en lieu et place d’un halogénure, en C- cible spécifiquement les topoisomérases II et IV , qui peut également diminuer la possibilité de développement de résistance aux quinolones Parmi les agents actuellement disponibles, seuls la gatifloxacine et la moxifloxacine ont un groupe C-méthoxy dans leur structure chimiqueEffet sur l’activité antimicrobienne Différences dans l’activité in vitro des fluoroquinolones principalement forment la base de leur classification, comme indiqué dans le tableau L’activité antimicrobienne des quinolones précoces de première génération, à savoir l’acide nalidixique, l’oxolide L’acide nic, la cinoxacine, l’acide piromidique, l’acide pipémidique et la fluméquine étaient excellents contre les bactéries aérobies à Gram négatif. Cependant, les quinolones de première génération n’étaient pas très actives contre les bactéries aérobies à Gram positif ou les bactéries anaérobies. introduites lorsque la norfloxacine a été synthétisée en ajoutant un fluor en C- et une diamine pipérazine cyclique en C- Ces modifications ont ajouté une activité antimicrobienne contre les bactéries Gram-positives aérobies et une activité améliorée contre les bactéries gram-négatives, comparativement aux composés de première génération, mais les quinolones de deuxième génération manquaient encore d’activité contre les bactéries anaérobies Norfloxacin était le premier des “fluoroquinolones”, un nom résultant de l’addition d’un fluor à la position C. D’autres quinolones de deuxième génération incluent ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, énoxacin, la fléroxacine, la loméfloxacine, la péfloxacine et la rufloxacine Les fluoroquinolones plus récentes, c’est-à-dire les fluoroquinolones de troisième génération, y compris la grepafloxacine, la gatifloxacine, la sparfloxacine, la temafloxacine, la tosufloxacine et la pazufloxacine ont ensuite été développées et avaient une plus grande puissance contre les bactéries gram-positives, en particulier les pneumocoques; Le dernier groupe de composés, à savoir la trovafloxacine, la clinafloxacine, la sitafloxacine, la moxifloxacine et la gémifloxacine, a été qualifié de «fluoroquinolones de quatrième génération» car il exerce une puissante activité contre les bactéries anaérobies et une activité accrue contre les pneumocoques Il existe plusieurs façons de catégoriser les quinolones: par structure chimique, par SAR, par spectre d’activité antimicrobienne in vitro ou par efficacité clinique, ces classifications sont clairement arbitraires. Le système de classification susmentionné – de la première à la quatrième génération – est basé sur spectre le plus récent de l’activité antibactérienne et de la puissance contre les pneumocoques et les organismes anaérobies et fournit un système de classification pratique pour une utilisation clinique

Tableau View largeTélécharger slideClassification des antimicrobiens à base de quinolone: ​​exemples sélectionnésTable View largeTélécharger slideClassification des antimicrobiens à base de quinolone: ​​exemples sélectionnésEffet sur la pharmacocinétique Dans les premières études, les quinolones ont une excellente absorption orale, une bonne distribution dans les tissus, d’excellents niveaux de liquide interstitiel, l’entrée dans les cellules phagocytaires Des modifications structurelles majeures ont entraîné une amélioration de la pharmacocinétique, par exemple une demi-vie d’élimination plus longue, qui a permis une administration quotidienne unique et une meilleure pénétration tissulaire de certaines des quinolones les plus récentes, y compris la gatifloxacine, gemifloxacine, la grepafloxacine, la moxifloxacine, la sitafloxacine, la sparfloxacine et la trovafloxacine [,,, -] Des modifications spécifiques comprennent l’alkylation des quinolones, qui améliore la demi-vie d’élimination et la pénétration dans les tissus; l’ajout de groupes méthyle à l’anneau C-pipérazine, ce qui a augmenté l’efficacité orale; l’addition d’un groupe amino en C-, qui augmente la lipophilie; et l’ajout d’un halogène à la position C-, ce qui a amélioré l’activité in vivo [,,] Effet sur la résistance et les événements indésirables Les progrès de notre compréhension du rôle des SAR, ainsi que l’application des techniques de recherche actuelles, indiquent des quinolones se produit soit avec l’induction de changements d’acides aminés dans des zones spécifiques des gènes parC et parE de la topoisomérase IV, en particulier dans les pneumocoques, et dans le gène gyrA de la topoisomérase II, dans les staphylocoques, soit avec des changements d’acides aminés dans les topoisomérases II et IV dans de nombreuses espèces bactériennes Les zones spécifiques de ces gènes sont connues sous le nom de régions déterminant la résistance aux quinolones. QRDRs Une résistance modérée peut également se produire en raison de l’efflux accru de la quinolone hors de la cellule bactérienne, qui réduit les concentrations intracellulaires Des observations clés ont démontré que, non seulement le niveau de résistance diffère selon les quinolones, mais qu’il diffère les différentes espèces de bactéries [,, ,, -] L’incidence des événements indésirables observés en association avec les quinolones de la génération précoce était faible; des effets indésirables sont fréquemment apparus au cours des premiers jours de traitement et se sont produits avec des fréquences similaires chez les patients jeunes et âgés, sauf que les événements indésirables du SNC sont plus fréquents chez les patients âgés Le taux d’effets indésirables associés aux fluoroquinolones orales et intraveineuses apparaît être liée à la dose, avec une incidence croissante des effets indésirables associés à l’augmentation des doses et de la durée du traitement En tout état de cause, les fluoroquinolones sont considérées comme relativement sûres, comparées aux autres classes d’agents antimicrobiens couramment utilisés [,,] Les effets indésirables du SNC, les réactions d’hypersensibilité et, dans de très rares cas, l’hypotension, la tachycardie, la cristallurie, la thrombocytopénie, la leucopénie et l’anémie ont été rapportés le plus fréquemment. Les quinolones précoces interagissaient avec la théophylline et la caféine et d’autres quinolones. qui ont un fluor en position C et produit modérée phototoxicité à sévère, car ils s’accumulent à des concentrations élevées dans la peau La phototoxicité est plus fréquente et plus sévère en association avec la loméfloxacine, la fléroxacine et la sparfloxacine et est beaucoup plus rare en association avec l’utilisation de la grépafloxacine, de l’ofloxacine et de la ciprofloxacine , lévofloxacine, et trovafloxacine Aucune réaction de phototoxicité n’a été rapportée avec la moxifloxacine et la gatifloxacine [,,] Heureusement, la phototoxicité n’est pas un problème associé aux fluoroquinolones couramment utilisées. Trois événements indésirables associés aux quinolones: cardiotoxicité, par ex. L’acide nalidixique, l’acide piromidique et l’acide pipémidique, l’énoxacine, la tosufloxacine, la trovafloxacine et la gémifloxacine ont des azotes dans leurs noyaux de base – un azote traditionnel dans l’azote, l’azote et l’hypoglycémie. position et un second azote dans la position de certains des quinolones naphthyridone sont associés à une incidence plus élevée et un plus grand nombre d’événements indésirables graves, par rapport aux quinolones sans azote dans la position

Présent

Un certain nombre de maladies infectieuses sont traitées avec succès par des quinolones administrées par voie orale ou intraveineuse. L’efficacité clinique a été démontrée pour les infections des voies respiratoires, y compris les exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique, la pneumonie communautaire, la pneumonie nosocomiale et la sinusite bactérienne. infections urinaires non compliquées et compliquées, prostatite bactérienne, infections cutanées et autres tissus mous, infections osseuses et articulaires, infections gastro-intestinales causées par E. coli toxigène ou les salmonelles, y compris les fièvres typhoïde et paratyphoïde et l’état de porteur chronique de Salmonella, et infection par Shigella Espèces de Campylobacter, Aeromonas et Vibrio et Plesiomonas shigelloides Les quinolones ont également été efficaces dans le traitement des maladies sexuellement transmissibles, telles que les infections gonococciques et chlamydiales, le chancre mou et les infections pelviennes. Certaines quinolones ont également été très utiles dans le traitement des patients immunodéprimés présentant une neutropénie fébrile [,,,,,,-] Il convient de noter que toutes les fluoroquinolones n’ont pas été approuvées pour le traitement de toutes les infections susmentionnées. L’utilisation de toutes les fluoroquinolones est interchangeable, en particulier pour les indications non approuvées, déconseillée Aux États-Unis, les fluoroquinolones les plus fréquemment prescrits sont la ciprofloxacine, la lévofloxacine, la gatifloxacine et la moxifloxacine La gemifloxacine devenue disponible pour une utilisation générale dans la ciprofloxacine est approuvée pour les infections urinaires non compliquées et compliquées, y compris la cystite, la pyélonéphrite, et la prostatite bactérienne chronique; gonorrhée urogénitale et rectale non compliquée; la peau et d’autres infections des tissus mous; infections osseuses et articulaires; diarrhée infectieuse et fièvre typhoïde; infections intra-abdominales lorsqu’il est utilisé avec le métronidazole; sinusite; Pneumonie nosocomiale La cirpofloxacine est également approuvée pour le traitement empirique des neutropénies fébriles, la prophylaxie et le traitement de l’anthrax et des infections des voies respiratoires inférieures, y compris les exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique, les pneumonies autres que pneumococciques, les pneumonies nosocomiales, Lévofloxacine est approuvé pour le traitement des infections urinaires non compliquées et compliquées, y compris la pyélonéphrite et la prostatite bactérienne chronique, les infections de la peau et des structures cutanées, la sinusite maxillaire aiguë, les exacerbations bactériennes aiguës de bronchite chronique, les pneumonies communautaires y compris celle due à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline [DSRP] et S pneumoniae multirésistante [MDRSP], et la table de pneumonie nosocomiale Gatifloxacine est approuvé pour le traitement des infections urinaires non compliquées et compliquées, y compris la pyélonéphrite, peu compliquée gonorrhée urogénitale, infections non compliquées de la peau et de la structure de la peau, sinusite aiguë et exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique et de la pneumonie communautaire, y compris celles dues au tableau PRSP et MDRSP La moxifloxacine est approuvée pour le traitement de la sinusite bactérienne aiguë. infections de la peau et de la structure et exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique et de la pneumonie acquise dans la communauté, y compris celles dues au DSRP et au MDRSP La gemifloxacine est approuvée pour le traitement des exacerbations bactériennes aiguës de la bronchite chronique et de la pneumonie -moderate table de gravité

Utilisations cliniques approuvées pour les fluoroquinolones sélectionnéesTable View largeTellure de téléchargement Utilisations cliniques approuvées pour les fluoroquinolones sélectionnéesIl est également intéressant de noter que, bien qu’une quinolone puisse être approuvée pour traiter une infection spécifique, il faut tenir compte de la sensibilité de l’organisme infectieux dans ce contexte. Toutes les quinolones ne sont pas égales et ne devraient pas être utilisées de manière interchangeable Pour les utiliser le plus efficacement possible, les cliniciens doivent connaître les propriétés spécifiques et les indications cliniques de chaque quinolone. Par exemple, la ciprofloxacine reste un excellent choix pour traiter les infections Contrairement aux autres classes d’agents antimicrobiens, l’utilisation appropriée des quinolones – en particulier pour le traitement des infections des voies respiratoires – continue de susciter de nombreuses discussions parmi les chercheurs cliniciens. ] Un problème est l’émergence de résistance aux quinolones, en particulier chez S pneumoniae et, plus récemment, chez Haemophilus influenzae Bien que l’incidence globale de la résistance aux quinolones chez les pneumocoques soit actuellement relativement faible <%, l'incidence augmente et la préoccupation justifiée est qu'il continuera à augmenter Il est important de noter que la résistance aux quinolones chez les pneumocoques a été observée en association avec les quinolones qui ont une activité in vitro modeste contre les pneumocoques [,,,, -] Par conséquent, il est possible que l'utilisation de les quinolones ayant l'activité in vitro la plus puissante contre les pneumocoques peuvent retarder l'émergence de résistances chez ces agents pathogènes. Cependant, de futures études sont nécessaires pour répondre à cette question. Une autre question préoccupante est de savoir si la résistance in vitro aux agents antimicrobiens affecte les résultats cliniques, en particulier chez les agents pathogènes. infections respiratoires graves Des rapports récents suggèrent que la résistance in vitro à la β-la Ces observations ne sont pas corrélées avec l'échec thérapeutique ou l'augmentation de la mortalité chez les patients atteints de pneumonie à pneumocoque Si ces observations sont correctes, elles sont uniques comparées à nos expériences précédentes sur la résistance et les résultats cliniques associés aux infections causées par d'autres pathogènes Par exemple, un échec clinique a été observé après l'apparition d'une résistance aux β-lactamines parmi les staphylocoques, la résistance à la vancomycine et à l'aminoglycoside chez les entérocoques, la multirésistance chez Mycobacterium tuberculosis et la résistance antirétrovirale au VIH récemment. expliquer le manque de corrélation entre l'échec thérapeutique et la résistance aux β-lactamines et aux macrolides chez les pneumocoques Plus précisément, le problème peut impliquer les méthodes utilisées pour identifier les pneumocoques, de sorte qu'une mauvaise identification entraîne une prévalence faussement élevée de la résistance . o affectent les évaluations cliniques Il est clair qu'une identification correcte des pneumocoques dans des études de surveillance supplémentaires, ainsi qu'une investigation clinique appropriée des résultats, est nécessaire pour résoudre le problème complexe de la résistance in vitro et de l'efficacité clinique des quinolones utilisées pour traiter les infections des voies respiratoires.

Avenir

Le futur des quinolones est difficile à prédire Néanmoins, le noyau de quinolone continue à offrir des possibilités de modifications futures susceptibles de produire des composés plus précieux Comme mentionné dans les revues précédentes [, -], les futures perspectives de nouveaux composés pourraient avoir une plus grande efficacité. et les entérocoques; meilleure pénétration dans le SNC et le liquide céphalo-rachidien; activité plus large et plus puissante contre les bactéries anaérobies; une plus grande activité contre les infections causées par les mycobactéries et les espèces Stenotrophomonas, Pseudomonas et Alcaligenes, qui sont actuellement difficiles à traiter; diminution des interactions médicamenteuses; De plus, de nouvelles quinolones peuvent être développées avec une plus grande activité contre les cibles dans les agents infectieux responsables de la maladie de Lyme, du paludisme, de la nocardiose, de la toxoplasmose, de la pneumocystose, de la leishmaniose, des champignons Cependant, les efforts de recherche sont plus susceptibles de se concentrer sur des infections plus courantes que sur des maladies rares pour lesquelles un traitement efficace existe déjà. Un autre domaine, bien qu’exploré, est le développement de nouveaux composés avec une affinité élevée et spécifique pour les ADN topo-isotases eucaryotes dans les cellules malignes humaines, qui pourraient être utilisées seules ou en combinaison avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Ce potentiel fournirait des récompenses économiques et humaines suffisantes pour justifier l’investissement dans un tel effort Si l’utilisation des quinolones en médecine clinique est de continuer, l’émergence de la résistance bactérienne aux quinolones devrait rester de primaire importance en tant que domaine de recherche actuelle et future Bien que beaucoup de progrès aient été réalisés dans notre compréhension de l’effet important des changements d’acides aminés dans la QRDR des topoisomérases et de leur effet sur la résistance bactérienne, l’importance des pompes à efflux dans les cellules bactériennes fournit Une voie différente et potentiellement productive pour une investigation continue [,,,,,,-] Le développement d’inhibiteurs de la pompe à quinolone hautement efficaces et sans danger pour le traitement des patients peut constituer un avantage clé pour les patients traités par quinolones ou autres agents antimicrobiens dans l’avenir

Conclusions

Cette revue a tenté de mettre en évidence les principales découvertes faites au cours de l’évolution de la classe des quinolones d’agents antimicrobiens, ainsi que l’effet de ces découvertes sur le développement de composés nouveaux et véritablement innovants qui ont été clairement efficaces en médecine clinique. Les quinolones les plus couramment utilisées ont également été examinées, de même que le risque de résistance bactérienne émergente à ces agents. En outre, une discussion sur les utilisations potentielles futures de nouveaux composés de quinolone, en plus de leur efficacité prouvée en tant qu’agents antibactériens, a été incluse. les quinolones ont capté l’intérêt des investigateurs et des cliniciens au cours des dernières décennies

Remerciements

Soutien financier Ce document a été généré à partir d’un symposium, “Moxifloxacine: Une évaluation après des années d’utilisation clinique” – Avril; Naples, FL, grâce à une subvention éducative sans restriction de Bayer Pharmaceuticals West Haven, conflits d’intérêts CTPotential VTA: pas de conflits