Protection prolongée offerte par une dose unique d’atovaquone-proguanil pour la chimioprophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum dans un modèle de défi humain

Contexte Nous avons mené un essai randomisé, contrôlé contre placebo, en double aveugle pour établir l’efficacité de l’atovaquone-proguanil dans la prévention du paludisme dans le but de simuler une posologie hebdomadaire chez un humain Plasmodium falciparum. Méthodologies Trente volontaires ont reçu au hasard 1 des schémas posologiques suivants: 1 250 milligrammes d’atovaquone et 100 milligrammes de proguanil 250/100 milligrammes 1 jour avant la provocation par moustique infectieuse jour -1, 2 250/100 milligrammes le jour 4 après la provocation, 3 250/100 milligrammes le jour -7, 4 500 milligrammes de atovaquone et 200 milligrammes de proguanil 500/200 milligrammes le jour -7 ou, 5 1000 milligrammes d’atovaquone et 400 milligrammes de proguanil 1000/400 milligrammes le jour -7 Tous les régimes inclus un placebo de sorte que tous les volontaires ont reçu le même nombre de pilules Six volontaires ont servi en tant que témoins d’infectivité en ouvert Les volontaires ont été soumis à une provocation par des moustiques sporozoïtes avec la souche P falciparum 3D7. Opy et suivi clinique étroit pendant 90 jours Résultats Six des 6 contrôles d’infectiosité ont développé une parasitémie comme prévu Deux des 5 volontaires évaluables recevant 250/100 milligrammes 7 jours avant l’épreuve et 1 des 6 volontaires recevant 1000/400 milligrammes 7 jours avant l’épreuve ont été diagnostiqués au microscope Tous les autres volontaires étaient protégés La zone d’exposition à l’atovaquone sous la courbe au stade hépatique était faible chez 2 des 3 volontaires avec un échec prophylactique 423 et 199 ng / mL × jours comparé à une moyenne de 1903 ng / mL × jours pour les volontaires protégés, de même que la concentration maximale de 165 et 81 ng / mL comparée à une moyenne de 594 ng / mL chez des volontaires ayant un succès prophylactique. La demi-vie d’élimination était faible chez les volontaires avec échec prophylactique 24, 20 et 33 jours contre 41 jours en moyenne. volontaires ayant un succès prophylactiqueConclusions L’atovaquone-proguanil à dose unique permet une chimioprophylaxie efficace contre le paludisme à P. falciparum Des traitements favorisant la posologie hebdomadaire La prophylaxie post-exposition 4 jours après le test était efficace à 100%

Chaque année, environ 30 millions de voyageurs internationaux de pays non-tropicales sont exposés au risque de paludisme [1] Le paludisme est la cause la plus fréquente de maladie fébrile chez les voyageurs dans les régions tropicales et plus de 10 000 1997 à 2006 [2, 3] L’absence de chimioprophylaxie recommandée a été un facteur contributif dans la plupart de ces cas [4] Bien que l’administration hebdomadaire de médicaments prophylactiques puisse améliorer l’observance, seulement 3 médicaments, chloroquine, hydroxychloroquine et méfloquine Toutes ces options ont des limites, telles qu’une résistance généralisée à la chloroquine et à l’hydroxychloroquine et la perception d’une tolérance défavorable à la méfloquine. Des médicaments chimioprophylactiques supplémentaires avec des schémas posologiques hebdomadaires seraient utiles dans la prévention du paludisme lié aux voyagesAtovaquone -proguanil AP; 250 milligrammes d’atovaquone et 100 milligrammes de proguanil; marque, Malarone, GSK, Middlesex, Royaume-Uni est une combinaison synergique approuvée par la Food and Drug Administration américaine et l’Agence européenne des médicaments pour le traitement et la prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum Le régime actuel approuvé pour la prévention du paludisme est 1 La demi-vie d’élimination de l’atovaquone est de 2 à 3 jours [5], bien que cela ait été principalement déterminé chez des sujets pesant <60 kilogrammes. 6] Un rapport de 3 volontaires australiens a déterminé que la demi-vie était de 59 jours [7] Celle du proguanil est de 12-21 heures et similaire pour le métabolite actif, cycloguanil [5, 8] Des études répétées ont montré qu'après un traitement 4 comprimés par jour pendant 3 jours d'AP, les individus sont protégés de la ré-infection avec P falciparum pendant 28-32 jours [9-12] Une dose de 250 mg d'atovaquone a protégé 6 sur 6 des volontaires qui étaient dos De même, le proguanil a protégé des volontaires sains après diverses doses uniques de proguanil 10-100 milligrammes administrés 2 à 5 jours après la provocation sporozoïque à P. falciparum [14] Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la posologie quotidienne de PA Afin d'évaluer le potentiel d'administration hebdomadaire de PA pour la prophylaxie antipaludique, nous avons réalisé un essai clinique utilisant le modèle de provocation sporozoïque humaine, qui permet une infection fiable avec une synchronisation contrôlée [15]. efficacité de l'AP à des moments précis par rapport à l'infection en rapport avec l'administration hebdomadaire d'une prophylaxie

Méthodes

Bénévoles d’étude

Cette étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki World Medical Association, 1964, amendée en 2008 selon un protocole révisé et approuvé par l’Institut de Recherche de l’Armée de Terre Walter Reed WRAIR comité d’examen institutionnel IRB ainsi que par le US Army Medical Research and Materiel Command Bureau de la protection des sujets humains Le protocole a été soumis à la FDA des États-Unis avant d’être exécuté. ClinicalTrialsgov NCT00984256 Le consentement éclairé a été obtenu de tous les participants potentiels avant la sélection et l’inscription. , 36 volontaires ont été recrutés Les volontaires ont accepté de participer à la cohorte de contrôle ou à la cohorte prophylactique en fonction de leurs préférences personnelles. Les volontaires comprenaient des hommes et des femmes non enceintes et non lactantes de 18 à 50 ans disponibles pour participer à la recherche. nécessaire pour scor 80% sur un quiz de compréhension des risques et des procédures d’étude Les volontaires ont été exclus s’ils avaient des antécédents de paludisme ou de voyage au cours des 12 derniers mois dans un pays avec transmission du paludisme Des critères d’exclusion supplémentaires incluaient l’utilisation de médicaments concomitants avec une activité antiplasmodiale ou les médicaments immunosuppresseurs; anomalies cliniquement significatives sur les antécédents médicaux, examen physique, tests de laboratoire, électrocardiogramme, drépanocytose ou trait; score de risque cardiaque supérieur à faible risque sur le système de score par Gaziano et al [16]; ou un indice de masse corporelle IMC de <19 ou> 30 Les membres de la cohorte de contrôle de l’infectivité n’étaient pas sujets à des restrictions d’IMC car ils ne subissaient pas de dosage de médicament.

Étudier le design

Les volontaires de la cohorte témoin ont été inclus dans une étude ouverte et n’ont pas été randomisés. Les volontaires de la cohorte prophylactique ont été assignés au hasard à 1 des 5 groupes posologiques. Le groupe 1 a reçu une dose unique de 250 milligrammes d’atovaquone et 100 milligrammes de proguanil 250 / 100 mg le jour précédant le jour de provocation -1 Le groupe 2 a reçu une dose unique de 250/100 milligrammes 4 jours après le jour de provocation 4 Les groupes 3, 4 et 5 ont reçu des doses uniques de 250/100 milligrammes, 500 milligrammes d’atovaquone et 200 milligrammes de proguanil 500/200 milligrammes, ou 1000 milligrammes d’atovaquone et 400 milligrammes de proguanil 1000/400 milligrammes 7 jours avant le jour de provocation -7, respectivement Figure 1 Un placebo apparié a été utilisé dans tous les groupes, et tous les volontaires et le personnel d’étude étaient aveugles à affectation de groupe Cette étude a été menée de septembre 2009 à fin janvier 2010 au Centre d’essais cliniques WRAIR, Silver Spring, Maryland

Figure 1View largeDownload slide Diagramme de flux d’études Abréviations: A-P, atovaquone-proguanil; ATP, selon le protocole; mITT, intention modifiée de traiter; 250/100 mg, 250 milligrammes d’atovaquone et 100 milligrammes de proguanil; 500/200 mg, 500 milligrammes d’atovaquone et 200 milligrammes de proguanil; 1000/400 mg, 1000 milligrammes d’atovaquone et 400 milligrammes de proguanilFigure 1View largeDownload slide Diagramme de flux d’études Abréviations: A-P, atovaquone-proguanil; ATP, selon le protocole; mITT, intention modifiée de traiter; 250/100 mg, 250 milligrammes d’atovaquone et 100 milligrammes de proguanil; 500/200 mg, 500 milligrammes d’atovaquone et 200 milligrammes de proguanil; 1000/400 mg, 1000 milligrammes d’atovaquone et 400 milligrammes de proguanil

Chimioprophylaxie

Les capsules de gélatine ont été remplies avec AP Malarone, GSK, Middlesex, Royaume-Uni 250/100 mg de comprimés ou avec de la poudre de lactose. Des doses unitaires et une randomisation ont été effectuées par la pharmacie expérimentale du Walter Reed Army Medical Center à Washington, DC. administré sous observation directe avec une collation contenant ~ 11 grammes de gras

Défi Sporozoïte du paludisme

Au jour 0 de l’étude, tous les participants ont été soumis à un test sporozoïte de paludisme à P. falciparum, souche NF54, clone 3D7 selon un modèle de provocation standardisé bien décrit ailleurs. [15] La sensibilité in vitro aux antipaludiques standards a été vérifiée. La concentration inhibitrice à 50% de la chloroquine était de 33 ng / mL, celle du proguanil de 362 ng / mL et celle de l’atovaquone de 019 ng / mL. Les parasites ont été décongelés et expansés à partir d’un lot de semence principale. utilisé pour infecter les moustiques Anopheles stephensi nés et élevés en laboratoire. Pendant l’épreuve, des groupes de 5 moustiques ont été autorisés à se nourrir pendant 5 minutes sur l’avant-bras de chaque volontaire, puis disséqués et leurs glandes salivaires ont été marquées pour assurer une densité suffisante. sporozoïtes par un système de notation standardisé Si nécessaire, des moustiques supplémentaires ont été autorisés à nourrir jusqu’à un total de 5 moustiques avec une densité appropriée de sporozoïtes s’est nourrie sur chaque volontaire

Évaluation de l’efficacité et de la sécurité

Les bénévoles ont été évalués en consultation externe les jours -7, -6, -5, -1, 0, 1, 4-20, 23, 28, 42, 70 et 90. Du 9e au 20e jour, on a demandé aux bénévoles de passer des nuits à Le succès prophylactique a été défini comme l’absence de parasitémie sur un film sanguin épais coloré au Giemsa pendant toute la durée de l’étude. Des échantillons de sang quotidiens pour un film sanguin épais ont été obtenus aux jours 6-20 23 et lors de visites pour maladie fébrile tout au long de la période d’observation de 90 jours Des échantillons de réaction en chaîne par polymérase PCR ont été obtenus à des moments correspondants, bien que ceux-ci n’aient pas été lus en temps réel. avec 1 gramme de chloroquine initialement suivie de 500 milligrammes en 6-12 heures et tous les jours pendant 2 jours Ils ont été suivis de films sanguins quotidiens jusqu’à ce que 3 échantillons consécutifs ont confirmé l’élimination de la parasitémie. Visite de la clinique avec la question «Avez-vous ressenti une différence depuis votre dernière visite» suivie de questions prédéfinies sur des symptômes spécifiques Les investigateurs ont déterminé que les événements indésirables étaient attribués à une participation à une étude allant de «non apparenté» à «définitivement lié». «Les EI ont été attribués aux« médicaments prophylactiques », aux« médicaments de traitement », aux« provocations de moustiques », aux« infections à Plasmodium », aux« autres »ou aux« indéterminables »et classés selon leur gravité selon les Critères Communs de Terminologie. version 401 http: // ctepcancergov / protocolDevelopment / applications_electroniques / ctchtm # ctc_40

Méthodes de laboratoire

Des microscopistes ont examiné un minimum de 200 champs d’immersion de chaque film de sang épais. Tous les parasites ont été confirmés par un deuxième expert.Une description complète des méthodes utilisées pour les tests de sensibilité aux médicaments, la détermination de la concentration plasmatique et la PCR sont disponibles en annexe. a été réalisée en SAS, version 92 SAS Institute, Cary, NC L’exposition aux médicaments a été déterminée selon la règle trapézoïdale simple et présentée en unités de ng / mL × jours

Analyses statistiques

Des analyses descriptives et statistiques ont été effectuées en utilisant SAS, version 92, et SPSS, version 16 IBM, Sommers, NY. Les populations définies pour l’analyse étaient la «sécurité», qui comprenait tous les volontaires inscrits; «Intention de traiter modifiée», qui comprend tous les volontaires qui ont été soumis à un dosage et à un test de provocation; et «selon le protocole» ATP, qui incluait les participants satisfaisant à tous les critères d’éligibilité, ne remplissant aucun critère d’élimination, respectant les procédures définies dans le protocole et pour lesquels des données sont disponibles

RÉSULTATS

Bénévoles

Six volontaires enrôlés dans la cohorte de contrôle Trente volontaires enrôlés dans la cohorte de prophylaxie ont été assignés au hasard de manière égale à 5 groupes Les caractéristiques démographiques sont montrées dans le tableau 1 Un seul volontaire du groupe 2 a retiré son consentement avant la provocation

Tableau 1Caractéristiques démographiques des membres de l’intention modifiée de traiter la population étudiée Groupe témoin variable N = 6 Groupe 1 N = 6 Groupe 2 N = 5 Groupe 3 N = 6 Groupe 4 N = 6 Groupe 5 N = 6 Total N = 35 Sexe Masculin 5 83 5 83 1 20 5 83 3 50 4 67 23 66 Féminin 1 17 1 17 4 80 1 17 3 50 2 33 12 34 Âge, années Moyenne SD 283 50 357 94 312 82 305 105 318 118 296 73 312 86 Gamme 24 -38 22-48 24-44 20-49 21-50 21-38 20-50 Hauteur, en moyenne SD 707 40 668 35 662 44 683 20 698 37 685 48 685 39 Gamme 64-75 63-71 61-73 67 -72 67-75 63-75 61-75 Poids, kg Moyenne SD 855 134 679 96 746 132 813 82 787 155 766 134 775 128 Gamme 753-1093 526-816 635-957 653-88 567-1039 513-866 513 -1093 IMC, kg / m2 Mean SD 270 52 238 29 264 33 270 32 250 34 253 33 257 36 Gamme 22-36 20-28 22-30 22-30 20-30 20-30 20-36 Ethnicité Hispanique ou Latino 0 0 0 0 2 40 1 17 0 0 0 0 3 9 Non-hispanique ou non-latino 6 100 6 100 3 60 5 83 6 100 6 100 32 91 Race Amérindien ou Autochtone de l’Alaska 0 0 0 0 1 20 0 0 0 0 0 0 1 3 Asiatique 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 3 Noir ou Afro-américain 3 50 4 67 1 20 4 67 3 50 3 50 18 51 Hawaïen ou insulaire du Pacifique 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Blanc / Caucasien 3 50 2 33 3 60 2 33 3 50 2 33 15 43 Groupe de contrôle variable N = 6 Groupe 1 N = 6 Groupe 2 N = 5 Groupe 3 N = 6 Groupe 4 N = 6 Groupe 5 N = 6 Total N = 35 Sexe Masculin 5 83 5 83 1 20 5 83 3 50 4 67 23 66 Femme 1 17 1 17 4 80 1 17 3 50 2 33 12 34 Âge, années Moyenne SD 283 50 357 94 312 82 305 105 318 118 296 73 312 86 Gamme 24-38 22-48 24-44 20-49 21-50 21-38 20-50 Hauteur, en moyenne SD 707 40 668 35 662 44 683 20 698 37 685 48 685 39 Fourchette 64-75 63-71 61-73 67-72 67-75 63-75 61-75 Poids, kg Moyenne SD 855 134 679 96 746 132 813 82 787 155 766 134 775 128 Gamme 753 -1093 526-816 635-957 653-88 567-1039 513-866 513-1093 IMC, kg / m2 Moyenne SD 270 52 238 29 264 33 270 32 250 34 253 33 257 36 Gamme 22-36 20-28 22- 30 22-30 20-30 20-30 20-36 Ethnicité Hispanique ou Latino 0 0 0 0 2 40 1 17 0 0 0 0 3 9 Non hispanique ou non latino 6 100 6 100 3 60 5 83 6 100 6 100 32 91 Race Amérindien ou Autochtone de l’Alaska 0 0 0 0 1 20 0 0 0 0 0 0 1 3 Asiatique 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 17 1 3 Noir ou Afro-Américain 3 50 4 67 1 20 4 67 3 50 3 50 18 51 Hawaïen ou insulaire du Pacifique 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Blanc / caucasien 3 50 2 33 3 60 2 33 3 50 2 33 15 43 Les données ne sont pas% des participants, sauf indication contraire Le groupe 1 a reçu une dose unique de 250 milligrammes d’atovaquone et de 100 milligrammes de proguanil 250 / 100 mg le jour précédant le jour de provocation -1 Le groupe 2 a reçu une dose unique de 250/100 mg 4 jours après le jour de provocation 4 Les groupes 3, 4 et 5 ont reçu des doses uniques de 250/100 mg, 500 mg d’atovaquone et 200 milligrammes de proguanil, ou 1000 milligrammes d’atovaquone et 400 milligrammes de proguanil 7 jours avant le jour de provocation -7, respectivement Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; kg, kilogrammes; SD, écart-typeView Large

Efficacité

Six des 6 volontaires assignés à la cohorte de contrôle ont développé une parasitémie confirmant l’infectiosité des procédures de provocation. Parasitémie chez les volontaires témoins a été détectée 9-13 jours après l’épreuve, en accord avec l’expérience d’autres études de provocation [17] et 3 ont été exclus de l’analyse ATP pour satisfaire aux critères d’exclusion; spécifiquement, chacun a pris un antibiotique avec une activité antiplasmodique doxycycline et azithromycine, respectivement pendant la période de suivi Chacun de ces volontaires n’avait pas développé de parasitémie pendant> 50 jours avant de prendre ces médicaments. De la cohorte prophylactique, 3 volontaires ont développé le paludisme, 2 dans le groupe. 3 et 1 dans le groupe 5 Dans l’analyse ATP, 6 des 6 individus du groupe 1 ont été protégés contre le paludisme pendant la durée de l’étude et ont donc été considérés comme ayant un succès prophylactique, tout comme 4 sur 4 du groupe 2, 3 sur 5 groupe 3, 6 sur 6 du groupe 4 et 5 sur 6 du groupe 5Pour 1 individu de la cohorte témoin avec parasitémie détectée au microscope, la PCR des points temporels correspondants était négative L’individu du groupe 5 avec parasitémie détectée microscopiquement n’avait pas de PCR correspondante échantillon mais avec un résultat de PCR négatif 24 heures avant. Tous les autres résultats de la PCR correspondaient aux résultats de la microscopie. Dans 2 cas, les résultats de la PCR et de la microscopie sont devenus positifs e jour Dans 2 cas, la détection microscopique des parasites a précédé la positivité PCR de 24 heures, alors que dans 2 autres cas, la positivité PCR a précédé la détection microscopique de 24 heures et dans un cas, la PCR a eu lieu 48 heures avant la détection microscopique. pour les échantillons de PCR positifs initiaux était de 27 parasites / μL SD, 15 parasites / μL La bêta-actine humaine a été détectée pour assurer une préparation de l’ADN réussieSur les 3 échecs prophylactiques, seuls les 2 du groupe 3 avaient des parasites cultivables Chez ces 2 individus, aucune preuve de la sensibilité réduite aux médicaments La CI50 de l’atovaquone provenant des échantillons cliniques des volontaires 1 et 23 était de 015 ng / mL SD, 005 ng / mL et 029 ng / mL ET, 023 ng / mL, respectivement, comparativement à 019 ng / mL chez les parents Pour comparaison, un seuil de 73 ng / mL a été utilisé pour identifier les souches résistantes à l’atovaquone [18] La CI50 du proguanil était également inchangée dans les échantillons de ces volontaires, avec des valeurs moyennes de 252 ng / mL SD, 90 ng / mL du vol unteer 1 et 473 ng / mL SD, 215 ng / mL du volontaire 23 comparé à 362 ng / mL pour la souche parente

Pharmacocinétique

Il y avait une variabilité individuelle considérable dans tous les paramètres pharmacocinétiques de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil. Tableau 2 Par régression linéaire, il y avait une relation entre la concentration maximale Cmax et l’IMC R2 = 0301; P = 03 et entre la zone d’exposition au médicament sous la courbe de concentration [AUC] et le poids R2 = 0273; P = 05 parmi les volontaires combinés des groupes 1, 2 et 3 qui ont tous reçu la même dose de A-P, bien que ces relations ne soient pas responsables de la majorité de la variabilité observée

Tableau 2 Paramètres pharmacocinétiques de l’atovaquone selon le protocole Population Variable Groupe 1 N = 6 Groupe 2 N = 4 Groupe 3 N = 5 Groupe 4 N = 6 Groupe 5 N = 6 Total N = 27 AUComme à l’année, ng / ml × jours Moyenne SD 4624 2693 3066 1674 2668 679 5515 1304 10,319 4744 … Plage médiane 4765 1264-7780 3062 1362-4779 2819 1492-3228 5898 3579-6743 8944 6386-19,348 … AUC0-65, ng / mL × jours Moyenne SD 3595 2213 616 191 510 218 1434 664 2233 1895 1799 1756 Échelle médiane 3744 1013-7267 637 385-803 507 199-763 1314 758-2321 1701 802-5824 1013 199-7267 Cmax globale, ng / mL Moyenne SD 931 513 728 234 634 200 834 232 1993 369 … Médiane gamme 847 299-1735 763 429-957 689 348-821 808 545-1136 2068 1489-2456 … Cmax 0-65, ng / mL Moyenne SD 931 513 728 234 150 39 354 92 619 440 559 418 Fourchette médiane 847 299-1735 763 429-957 165 80-177 339 260-469 508 230-1470 429 81-1735 T1 / 2, jours Moyenne SD 33 19 33 12 33 16 56 31 37 14 39 21 Fourchette médiane 29 17- 70 34 20-46 24 20-58 50 24-110 32 23-55 32 17-110 Groupe variable 1 N = 6 Groupe 2 N = 4 Groupe 3 N = 5 Groupe 4 N = 6 Groupe 5 N = 6 Total N = 27 AUCatalogue, ng / mL × jours Moyenne SD 4624 2693 3066 1674 2668 679 5515 1304 10,319 4744 … Échelle médiane 4765 1264-7780 3062 1362-4779 2819 1492-3228 5898 3579-6743 8944 6386-19,348 … AUC0-65, ng / mL × jours Moyenne SD 3595 2213 616 191 510 218 1434 664 2233 1895 1799 1756 Échelle médiane 3744 1013-7267 637 385-803 507 199-763 1314 758-2321 1701 802-5824 1013 199-7267 Cmax en général, ng / mL Moyenne SD 931 513 728 234 634 200 834 232 1993 369 … Fourchette médiane 847 299-1735 763 429-957 689 348-821 808 545-1136 2068 1489-2456 … Cmax 0-65, ng / mL Moyenne SD 931 513 728 234 150 39 354 92 619 440 559 418 Fourchette médiane 847 299- 1735 763 429-957 165 80-177 339 260-469 508 230-1470 429 81-1735 T1 / 2, jours Moyenne SD 33 19 33 12 33 16 56 31 37 14 39 21 Fourchette médiane 29 17-70 34 20-46 24 20-58 50 24-110 32 23-55 32 17-110 Le groupe 1 a reçu une dose unique de 250 milligrammes d’atovaquone et 100 milligrammes de proguanil 250/100 mg le jour précédant le jour du défi -1 Le groupe 2 a reçu une dose unique Les groupes 3, 4 et 5 ont reçu des doses uniques de 250/100 mg, 500 milligrammes d’atovaquone et 200 milligrammes de proguanil, ou 1000 milligrammes d’atovaquone et 400 milligrammes de proguanil 7 jours avant le traitement. Défier le jour -7, respectivement Abréviation: AUC, zone sous la concentration courbe d’ions; Cmax, concentration plasmatique maximale; SD, écart-type; T1 / 2, demi-vie d’éliminationVoir grand Comparativement aux succès prophylactiques, les échecs prophylactiques ont eu une tendance non significative vers une plus faible exposition à l’atovaquone AUC0-65, 1903 contre 973 ng d / mL et une concentration plasmatique maximale Cmax 0-65, 594 vs 280 ng / ml Au cours du stade hépatique Deux des trois sujets dont la prophylaxie a échoué avaient des valeurs de Cmax 0-65 et d’ASC0-65 parmi les plus faibles de la cohorte de prophylaxie.

Figure 2Voir grandDownload slidePeak concentration Cmax 0-65, exprimée en nanogrammes par millilitre et aire sous la courbe de concentration AUC0-65, exprimée en ng / mL × jours de concentrations plasmatiques d’atovaquone entre le jour de l’étude 0 au jour d’étude 65, correspondant à la période de stade de développement hépatique attendu Les résultats sont séparés par prophylaxie succès Y ou défaut Figure 2Voir grandDownload slidePeak concentration Cmax 0-65, exprimée en nanogrammes par millilitre et aire sous la courbe de concentration AUC0-65, exprimée en ng / mL × jours de concentrations plasmatiques d’atovaquone entre le jour de l’étude 0 et le jour 65, correspondant à la période de développement hépatique attendue Les résultats sont séparés par le succès de la prophylaxie Y ou échec NWe a observé une variation individuelle considérable de la demi-vie d’élimination T1 / 2 de l’atovaquone comparaison, il y avait une tendance vers T1 / 2 plus court parmi les échecs prophylactiques que parmi les succès, avec des médias ns de 237 jours, 20-33 jours contre 322 jours, 17-110 jours, respectivement. Deux des échecs de la prophylaxie ont été observés chez les individus du groupe de dose le plus faible du groupe 3 ayant les demi-vies d’élimination les plus rapides.

Les cercles rouges indiquent les échecs prophylactiques, et les cercles verts indiquent les succès prophylactiques. Figure 3Voir les grandes diapositivesTélécharmeCarte représentant la demi-vie d’élimination plasmatique de l’atovaquone par groupe d’étude Les cercles rouges indiquent les échecs prophylactiques et les cercles verts. indiquent des succès prophylactiques Les concentrations plasmatiques de proguanil étaient faibles au moment de l’épreuve dans les groupes recevant le jour -7, avec des valeurs médianes de Cmax 0-65 inférieures à la limite de détection de 076 ng / mL et de 166 ng / mL dans le groupe 3, 4 et 5 respectivement

sécurité

Dans l’ensemble, les EI les plus fréquents étaient les céphalées, le prurit et les infections des voies respiratoires supérieures. Les EI attribués probablement ou probablement à l’AP étaient 2 céphalées, 2 épisodes légers de nausée et 1 épisode de bouche sèche légère

DISCUSSION

En outre, il soulève des questions sur la nécessité de compléter 7 jours de dosage après le voyage comme l’exige l’étiquette du produit actuel. Les contributions relatives de l’atovaquone et du proguanil Les résultats des groupes traités le jour -7, où il y avait peu d’exposition au proguanil ou au cycloguanil, suggèrent que l’atovaquone est le facteur prédominant de l’efficacité des groupes traités le jour 1 avant ou le jour 4 après la provocation, ce qui L’exposition à l’atovaquone et au proguanil au cours du stade hépatique avait une protection de 100%. Il est possible que cette exposition combinée ait contribué au degré élevé de protection observé. Bien qu’exclues de l’analyse ATP spécifiée dans le protocole, nous trouvons biologiquement invraisemblable médicaments antibiotiques pris par les 2 volontaires éliminés & gt; 50 jours après le défi con Il est probable que ces volontaires aient été protégés avec succès par les schémas prophylactiques. Une autre incertitude dans les résultats concerne le volontaire du groupe 5 qui était considéré comme ayant un échec prophylactique volontaire. Ce volontaire présentait des symptômes atypiques du paludisme, y compris mal de gorge Bien que les parasites aient été détectés en microscopie à un moment donné au jour 21 après la provocation, les tentatives de culture de parasites étaient négatives, de même que la PCR du jour 20, le moment le plus proche du diagnostic disponible. , compte tenu de l’histoire de la microscopie imparfaite dans les essais cliniques, ces résultats remettent en question si ce volontaire avait vraiment le paludisme [19] Si ce résultat était dû à la microscopie fausse-positive, alors les paramètres pharmacokinetic pourraient être encore prédictifs du succès prophylactique qu’observé dans notre analyse Cette incertitude Dans les essais futurs, il faudrait envisager l’utilisation de critères d’évaluation incorporant des symptômes cliniques compatibles ou d’autres tests de diagnostic en conjonction avec la microscopie. La grande hétérogénéité des résultats pharmacocinétiques était surprenante mais pas incohérente. L’absorption de l’atovaquone est connue pour être affectée par les aliments et particulièrement renforcée par l’ingestion de graisse avant l’administration [20] Nous avons tenté de minimiser cet effet en dosant l’AP avec des aliments avec une teneur en graisses définie sous administration directe. En dépit de ces mesures, la variabilité individuelle de la Cmax et de l’ASC de l’atovaquone était considérable. Cette variation n’a pu être entièrement expliquée par les différences de poids ou d’IMC. La relation observée entre l’efficacité prophylactique et l’exposition médicamenteuse est intuitivement logique. Une étude acocinétique a permis de prédire des schémas posologiques susceptibles de conserver leur efficacité. Cette étude a plusieurs limites. Le défi humain utilisait une seule souche parasitaire avec une sensibilité connue aux médicaments AP Probablement, si une souche résistante aux AP était rencontrée, les résultats ne seraient pas aussi favorables. une mutation responsable de la plupart des cas cliniques de résistance à l’atovaquone entraîne une augmentation de plusieurs milliers de CI50, il est probable qu’une prophylaxie réussie par AP de tout parasite hébergeant cette mutation pourrait dépendre de l’exposition au proguanil [21, 22]. Bien que l’inoculum de sporozoïtes utilisé dans ce modèle de provocation dépasse probablement celui rencontré dans la plupart des expositions de terrain, l’intensité de l’exposition est limitée par la seule exposition. résultat de ces limitations, le malari humain un modèle de défi dans le passé peut avoir surestimé l’efficacité des médicaments prophylactiques comparé à la performance des médicaments dans les essais sur le terrain [23, 24] Une confirmation de ces résultats dans des études de terrain serait nécessaire avant de pouvoir les appliquer à la pratique clinique. En résumé, le petit nombre d’échecs prophylactiques a limité notre capacité à détecter statistiquement les différences pharmacocinétiques entre les succès prophylactiques et les échecs. En résumé, une seule dose d’AP a démontré une efficacité prophylactique à des points temporels pertinents pour les schémas posologiques hebdomadaires. Ces résultats doivent être confirmés lors d’essais de terrain plus importants, mais suggèrent que l’AP peut avoir une marge de sécurité thérapeutique suffisante pour permettre une posologie hebdomadaire ou fournir une mesure de sécurité en cas de doses oubliées par inadvertance sans diminution de la dose. effi prophylactique cacy

Remarques

Contributions d’auteur

Tous les auteurs ont contribué à la conception ou à l’exécution de cet essai et ont participé à la préparation de ce manuscrit

Remerciements

Nous remercions nos bénévoles, sans qui cette étude n’aurait pas été possible; Victor Melendez pour son soutien en chimie analytique; Heather Gaona, Jennifer Auschwitz, Irène Hwang, Lucia Gerena, Norma Roncal, Jack Kommisar et Krisin Chand pour l’exécution de la microscopie du paludisme; Yarrow Rothstein pour son aide à la préparation de la figure; Al Szkutnik pour la préparation du médicament à l’étude et la randomisation; Melanie Guerrero pour son aide dans l’exécution des études; et Robin Nielsen et Rhonda Newcomer pour leur soutien diligent en tant que coordinateurs de recherche Les opinions ou affirmations contenues dans ce document sont les opinions personnelles des auteurs, et ne doivent pas être interprétées comme officielles, ou comme reflétant les vraies opinions du Département de l’Armée ou du Département. de la Défense

Aide financière

Programme de recherche militaire sur les maladies infectieuses Activité de développement du matériel médical de l’armée des États-Unis

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués