Résultat relativement médiocre après le traitement de la colite à Clostridium difficile avec le métronidazole

ContexteLe Clostridium difficile est une cause fréquente d’infection nosocomiale grave Des rapports plus récents ont suggéré que le traitement par le métronidazole guérissait presque% des patients, avec un taux de récidive d’infection modéré. Ces dernières années, le taux de réponse au traitement par ce médicament semblait être Nous avons entrepris une étude observationnelle prospective chez des patients traités par métronidazole pour une colite à C spasmodique. difficileRésultatsUn total de patients% guéris au cours du traitement initial et sans récurrence de la maladie Quarante-six patients% ont continué à présenter des symptômes de colite ⩾ Le taux de mortalité chez les patients ayant développé une colite à C. difficile était de%, et il était plus élevé chez les patients qui ne répondaient pas complètement à un traitement initial, par rapport à ceux qui a fait% vs%; P & lt; Conclusions: En raison de la réponse relativement faible à la thérapie, des approches supplémentaires de prévention et / ou de traitement de la colite à C. difficile semblent être justifiées

Clostridium difficile est devenu une cause importante d’infection nosocomiale, produisant un syndrome de colite associé à une morbidité importante Peu de temps après la découverte de cette maladie, la vancomycine par voie orale s’est révélée efficace, avec un taux de réponse clinique proche de Un essai randomisé comparant le métronidazole à la vancomycine pour traiter la colite à C difficile a révélé des taux de réponse de% pour la vancomycine et de% pour le métronidazole, avec des taux de récidive de respectivement% et% . La réponse au métronidazole était équivalente à la réponse à la vancomycine, et parce que la vancomycine est beaucoup plus coûteuse que le métronidazole et son utilisation à l’hôpital peut être associée à la sélection de la vancomycine. bactéries résistantes, le métronidazole est devenu le médicament de choix pour le traitement de la colite à C difficile [,,] En revanche, notre récepteur Nair et al ont rapporté que% de patients ne répondaient pas au métronidazole et qu’un% supplémentaire avait une maladie récurrente dans les mois suivant la fin du traitement, et Noren et al ont trouvé que un pourcentage de maladies récidivantes chez presque tous les patients traités par métronidazole Une enquête récente auprès de spécialistes des maladies infectieuses a suggéré que l’échec antibiotique est devenu plus fréquent chez les patients ayant reçu un traitement pour traiter la colite à C. [Explications comprennent la présence, dans les hôpitaux , de patients plus âgés et plus malades qu’ils ne l’étaient dans le passé, l’utilisation croissante d’antibiotiques à large spectre, tels que les céphalosporines plus récentes et fluoroquinolones , et la possibilité que plus virulent et / ou plus fortement résistant aux antibiotiques des souches de C difficile ont émergé En conséquence, nous avons entrepris une étude observationnelle prospective pour examiner les taux de d récurrence après traitement de la colite à C difficile dans un centre médical où de très bonnes données de suivi sont disponibles sur pratiquement tous les patients

Méthodes

Site d’étude

Le Centre Médical Michael E DeBakey des Anciens Combattants Houston, TX fournit des soins médicaux complets pour les adultes de tous âges. Les patients n’ont généralement pas d’assurance médicale et dépendent exclusivement de ce centre médical pour leurs soins médicaux. Composante du système Ainsi, les données de suivi sont accessibles et remarquablement complètes. Les dossiers comprennent également toutes les ordonnances de médicaments et les médicaments qui ont été prescrits aux patients externes et administrés aux patients hospitalisés.

Inclusion des patients, collecte de données et traitement

Patients avec un kit ELISA Premier ELISA de toxines Clostridium difficile A et B; Meridian Diagnostics positifs pour la toxine C difficile entre Octobre et Mai ont été inclus dans cette étude si ils ont reçu ⩾ jours de traitement par métronidazole par voie orale à une dose ⩾ g / jour Le dossier médical a été examiné pendant des semaines avant le début de la colite et pendant des mois après achèvement Les notes des médecins et des infirmières ont été étudiées pour rechercher des signes ou symptômes de colite à C difficile, tels que diarrhée, douleur abdominale, fièvre, leucocytose et colite pseudomembraneuse. Au cours de cette étude, l’utilisation de la vancomycine par voie orale a été restreinte Les patients qui n’ont pas répondu au traitement par métronidazole ont été traités selon la préférence des médecins de premier recours, qui étaient libres de choisir le métronidazole ou la vancomycine par voie orale.

Réponse à la thérapie

Les patients ont été stratifiés dans les catégories suivantes en fonction de leur réponse au traitement: le groupe de réponse complet était composé de patients présentant des symptômes ou des signes de colite C difficile qui se sont résorbés ⩽ jours après le début du traitement et ne se sont pas reproduits au cours des mois suivants; le groupe réfractaire au traitement était composé de personnes présentant des symptômes ou des signes de colite à C difficile qui persistaient pendant les ⩾ jours suivant le début du traitement; le groupe de récidive documenté comprenait ceux dont les symptômes ou les signes d’infection par C difficile réapparaissaient après une réponse clinique initiale et chez lesquels la toxine C difficile était de nouveau démontrée dans les fèces; et le groupe de récidive clinique comprenait ceux dont les symptômes ou les signes réapparaissaient après une réponse clinique initiale et sans documentation de la toxine C difficile dans les selles, soit parce que le test de toxine n’avait pas été fait, soit parce que le résultat était négatif.

analyses statistiques

Le test t de Student indépendant et le test exact de Fisher ont été utilisés pour des variables continues et catégorielles, respectivement A P value & lt; a été considéré comme statistiquement significatif. Le paquet statistique utilisé était Epi Info, version Centers for Disease Control and Prevention

Approbation

Cette étude a été approuvée par l’Institutional Review Board du Baylor College of Medicine de Houston et par le Comité de recherche et de développement du Centre médical Michael E DeBakey des anciens combattants.

Résultats

Les patients

Entre octobre et mai, un total de patients se sont qualifiés pour cette étude, tous ayant eu un test ELISA fécal positif pour la toxine C difficile et ayant reçu ⩾ jours de traitement par métronidazole à une dose de ⩾ g / jour. diarrhée chez les patients%, gêne abdominale en%, et température de la fièvre, ⩾ ° C en% tableau Quatre-vingt-un patients avaient leucocytose leucocytose leucocytose, & gt ;, cellules / mm; le nombre médian de globules blancs leucocytaires était de: cellules / mm. La colite pseudomembraneuse a été documentée par sigmoïdoscopie ou coloscopie chez des patients; ce faible nombre reflétait l’accent mis sur le diagnostic clinique et la rareté des demandes de consultation en gastro-entérologie. Il n’y avait aucune différence dans la fréquence de ces symptômes entre les patients ayant répondu complètement au traitement initial par le métronidazole et les patients réfractaires au traitement. traitement ou avait une table de la maladie récurrente; P & gt; pour toutes les comparaisons, par le test exact de Fisher

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Etudier le débit et le taux de réponse au traitement chez les patients initialement traités par le métronidazole pour la colite à Clostridium difficileFigure View largeTéléchargerFlux d’étude et taux de réponse au traitement pour les patients initialement traités par le métronidazole pour la colite à Clostridium difficile

Tableau Symptômes et signes de la colite à Clostridium difficile chez les patients ayant répondu ou non au traitement Non% de patients, selon la réponse au traitement Symptôme ou signe Réponse complète n = Réfractaire ou rechute n = Global n = Diarrhée Douleur abdominale Fevera Leucocytose b Colite pseudo-membraneuse documentée Non% de patients, selon la réponse au traitement Symptôme ou signe Réponse complète n = Réfractaire ou rechute n = Global n = Diarrhée Douleur abdominale Fevera Leucocytose b Colite pseudo-membraneuse documentée aTempérature, ⩾ ° CbWBC compte, & gt ;, cellules / mmView Large

Réponse au métronidazole

Parmi les patients,% ont eu un traitement clinique complet au cours du traitement initial avec le métronidazole. Quarante-six patients présentant des symptômes persistants et / ou des signes de colite ont été considérés comme réfractaires au traitement. Cinquante-huit pour cent ont répondu initialement au traitement par métronidazole la résolution de leurs symptômes et des signes de colite, mais a eu une récurrence de la maladie dans les jours suivant l’achèvement du traitement chez ces patients, la toxine C difficile a été de nouveau documentée dans ⩾ échantillon fécal; de tels résultats ont été considérés comme des récidives documentées. Treize de ces patients ont eu une récidive précoce, avec réapparition des symptômes de colite quelques jours après la fin du traitement par métronidazole; eu récurrence des symptômes & gt; jours après la fin du traitement. chiffre Dans les% restants, les échantillons de selles n’ont pas été soumis à l’étude ou ELISA était négatif pour la toxine; de tels résultats ont été appelés récurrences cliniques Ces patients avaient un total d’épisodes de colite à C. difficile Il y avait des récidives documentées, avec une moyenne d’épisodes par patient

Durée du traitement et de la réponse au métronidazole

Sur la base de nos critères d’inclusion, tous les patients ont reçu ⩾ g de métronidazole par jour pendant au moins jours. La durée du traitement dans cette étude observationnelle était de jours pour% de patients, – jours pour%, – jours pour%, & gt; jours pour% Le traitement pour les jours était plus susceptible que les traitements plus longs d’être associés à un traitement P & lt; , selon le test exact de Fisher, reflétant probablement la tendance des professionnels de la santé à prescrire un traitement pendant plusieurs jours, puis à prolonger la durée du traitement chez les patients qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante

Intensité de l’antibiothérapie et réponse au traitement

Le nombre moyen de jours d’antibiotiques au cours des semaines précédant le diagnostic de colite à C difficile, déterminé en additionnant le nombre de jours pendant lesquels un patient a reçu chaque antibiotique était pour ceux qui avaient une réponse complète et pour ceux qui ne répondaient pas au traitement. nombre de jours d’antibiotiques au cours de la période où les patients recevaient un traitement par métronidazole étaient parmi ceux ayant une réponse complète et chez ceux qui étaient réfractaires au traitement ou qui avaient une maladie récurrente P = Les patients qui n’avaient pas reçu de traitement antibiotique supplémentaire après le métronidazole La prise de céfépime ou de vancomycine par voie parentérale seule ou ensemble dans les semaines précédant le diagnostic de colite à C. difficile était plus susceptible d’être associée à une défaillance du métronidazole. que le traitement avec d’autres schémas d’antibiotiques P & lt;

Susceptibilité aux antibiotiques du C difficile

Le test de sensibilité aux antibiotiques des isolats de C difficile n’a pas été effectué comme une procédure microbiologique de routine dans notre centre médical pendant la durée de cette étude. Cependant, depuis l’achèvement de l’étude, les isolats de C difficile des patients non inclus dans cette série ont été testés. Deux de ces patients avaient une maladie récurrente L’électrophorèse en champ pulsatile des isolats a montré des clones majeurs et plusieurs clones mineurs, suggérant qu’une seule souche épidémique n’était pas responsable de l’échec du traitement.

Traitement des infections réfractaires et récurrentes

Parmi les patients ayant une maladie réfractaire, un traitement prolongé au métronidazole, soit ⩾ semaines, a finalement été associé à une résolution complète des symptômes en% des cas. Seize patients atteints d’une maladie réfractaire ont été traités par vancomycine, dont% ont répondu; la différence dans le taux de réponse au traitement prolongé par métronidazole n’était pas significativement différente de celle du traitement par vancomycine P = colite récurrente C difficile chez les patients traités avec succès par un traitement supplémentaire de métronidazole en% La vancomycine a été utilisée pour traiter la récidive de colite patients, dont% n’avaient pas de récidive ultérieure; la différence entre l’efficacité du traitement par le métronidazole n’était pas significativement différente de celle du traitement par la vancomycine P & gt; Au cours du traitement et de la période d’après-jour,% des patients sont décédés; le taux de mortalité était de% parmi ceux qui n’ont pas répondu à la thérapie et% parmi ceux qui ont été guéris P & lt;

Discussion

ng [,,] Des études antérieures ont suggéré que ~% des patients répondaient au traitement par le métronidazole ou la vancomycine; En revanche, des rapports plus récents ont montré un taux beaucoup plus élevé d’échec du traitement [,,], et une enquête récente a confirmé que c’est l’expérience qui prévaut parmi les médecins des maladies infectieuses Notre objectif était d’utiliser notre capacité exceptionnelle à suivre les patients pour examiner l’hypothèse que la réponse au métronidazole n’était pas aussi bonne que ce qui avait été précédemment rapporté Nous avons constaté que seulement la moitié des patients traités pour la colite à C difficile sont rapidement guéris par leur première thérapie Les symptômes et / ou les signes de colite C difficile chez% des patients persistent pendant ⩾ jours après le début du traitement par métronidazole, et un% supplémentaire ont une maladie récidivante après une première réponse à la thérapie.L’antibiotique intense n’est pas responsable de l’échec du métronidazole. jours avant la maladie ou pendant le traitement pour le premier épisode de la maladie était similaire chez les patients qui étaient et les patients qui n’étaient pas guéris Alth nouvelle exposition à l’antibiothérapie, en particulier aux antibiotiques de & gt; classe, a été montré pour être un facteur de risque important pour la récurrence de la maladie , nous étions incapables de documenter une telle association En l’absence d’un groupe de sujets témoins, nous étions incapables de déterminer si la réception d’un antibiotique particulier prédisposé à Infection à C. difficile L’association entre l’utilisation antérieure de céfépime et / ou de vancomycine parentérale et une réponse médiocre au traitement par le métronidazole peut être liée au niveau de maladie généralement accru, car ces antibiotiques ont tendance à être les traitements antibiotiques empiriques de choix pour les patients. le temps de cette étude Cependant, l’utilisation de céphalosporines de troisième génération a été spécifiquement associée à la colite C difficile Un taux accru d’échec thérapeutique et de récidive chez les personnes hospitalisées peut refléter le fait que les patients actuels sont plus âgés et plus malades ; une étude de cohorte prospective a montré une forte association entre la sévérité des maladies sous-jacentes et la susceptibilité à l’infection par le C difficile La présente étude souligne que l’infection au C difficile est associée à des taux de morbidité et de mortalité significatifs. généralement attribuable aux conditions médicales sous-jacentes du patient et non à l’infection par C difficile, bien que la colite contribue probablement à la débilité générale des patients et donc à la mort. Le taux de mortalité élevé même chez les patients ayant répondu au traitement est compatible avec un diagnostic débilitant. L’utilisation accrue de certains antibiotiques, tels que les céphalosporines de troisième génération ou les fluoroquinolones, peut également contribuer au taux d’échec du traitement [,,,] Résistance spécifique au métronidazole n’était probablement pas un facteur, car les souches de C diffici Enfin, un clone épidémique de C difficile qui cause actuellement une colite sévère dans certains hôpitaux n’a pas posé de problème à notre centre médical, car le PFGE d’un échantillon de souches isolées à La réponse immunitaire de l’hôte joue un rôle important dans la protection contre la colite à C. difficile Les porteurs asymptomatiques ont une plus grande augmentation des taux sériques d’anticorps contre la toxine A après la colonisation que les patients symptomatiques ; de tels porteurs sont à risque diminué de développer par la suite la maladie de C difficile Pour les patients qui développent la colite de C difficile, un plus haut niveau d’anticorps anti-toxine après traitement est associé à une diminution du risque de récidive Il est possible que chez nos patients, qui avaient tous de nombreuses comorbidités et dont beaucoup se trouvaient dans un centre de soins de longue durée de notre centre médical, une réponse immunitaire médiocre a contribué au taux élevé d’échec thérapeutique. Chez nos patients, le meilleur taux de réponse a été observé Cependant, chez les patients traités pour une maladie récidivante, le taux de réponse à la vancomycine ou au métronidazole semble être à peu près le même. la crainte de choisir des pathogènes bactériens résistants à la vancomycine dans notre population hospitalière et l’absence de preuves claires pour favoriser le traitement par la vancomycine plutôt que le traitement par le métronidazole; Il est clair que de nouvelles modalités de traitement doivent être recherchées, parmi lesquelles figurent d’autres médicaments, tels que le nitazoxanide ou le tinidazole; les probiotiques, tels que les espèces Saccharomyces boulardii et Lactobacillus ; l’immunothérapie, par exemple, en utilisant des anticorps monoclonaux pour neutraliser la toxine C difficile ; et immunoprophylaxie avec des vaccins

Remerciements

Soutien financier Ce travail a été financé en partie par le Département des Anciens Combattants par le biais du Programme d’Examen du Mérite Conflits d’Intérêt Potentiel DMM, RJH et NL sont des investigateurs dans une étude de nitazoxanide pour le traitement de la colite Clostridium difficile financée par Romark Laboratories. conflits