Risque de progression vers la tuberculose active après réinfection par Mycobacterium tuberculosis

Voir le commentaire éditorial de Vernon et Villarino – Contexte Le risque de progression vers la tuberculose active est le plus élevé dans les années suivant l’infection initiale. La mesure dans laquelle l’infection tuberculeuse latente réduit le risque de progression de la maladie après ré-exposition et réinfection n’est pas connue. Nous avons examiné les études de cohortes prospectives de personnes exposées à des cas de tuberculose infectieuse qui ont été publiées avant le traitement généralisé de la tuberculose latente pour estimer l’incidence de la tuberculose chez les personnes ayant une infection tuberculeuse latente et sans tuberculose latente. non infecté; Nous avons ensuite ajusté l’incidence de la réactivation attendue, la proportion de chaque groupe infecté et le temps médian d’observation après l’infection au cours de l’étude. Résultats Nous avons identifié des publications rapportant l’incidence de la tuberculose parmi N = Le taux d’incidence pondéré moyen pondéré de la tuberculose dans les groupes d’ITL et d’AC attribuable à la réinfection était par années-personnes% intervalle de confiance [IC]: – par personne-années et attribuable à L’IRM corrigée pour la tuberculose dans le groupe LTBI par rapport au groupe UI était% IC: -Conclusions Les personnes atteintes de tuberculose latente avaient% moins de risque de tuberculose progressive après réinfection que les personnes non infectées. La réduction des risques estimée dans cette étude est plus que la plupart des estimations précédentes faites à l’aide de modèles démographiques

“Est-il préférable d’avoir un test tuberculinique positif ou négatif? Montrez-moi l’étudiant qui n’a pas posé cette question que je pourrais ajouter, montrez-moi le médecin qui peut donner une réponse sans équivoque” -Charles Connor, Après infection par Mycobacterium tuberculosis peut développer soit une tuberculose évolutive primaire, soit une infection tuberculeuse latente, qui peut se réactiver plus tard, entraînant une réactivation de la tuberculose. Le risque de maladie dans les premières années suivant l’infection est supérieur au risque dans les années subséquentes. La réduction de l’incidence de la tuberculose après réinfection par rapport à l’infection primaire a des implications importantes pour la compréhension et la projection de l’épidémiologie de la tuberculose. Les modèles ont montré que ceci est un paramètre critique. Lorsque des souches de tuberculose résistantes aux médicaments sont introduites Dans une communauté où la charge de tuberculose est élevée, leur propagation est limitée par la taille de la population sensible, largement déterminée par le degré de susceptibilité des personnes infectées de manière latente . Si la tuberculose latente fournit une protection substantielle, L’ampleur de la protection conférée par l’infection latente peut également prédire l’efficacité des vaccins qui imitent les réponses de l’hôte à la tuberculose Le principal défi dans l’étude de la réinfection M tuberculose est l’absence de test de réinfection. Par conséquent, les études sur la réinfection reposent sur la mesure indirecte de la réexposition des personnes infectées de manière latente. Aujourd’hui, les taux d’infection en dehors des communautés à forte prévalence du VIH sont <% par an, ce qui complique l'étude Dans les communautés à forte prévalence du VIH, l'impa Par conséquent, les études précédentes tentant d'estimer le risque relatif de maladie après réinfection s'appuyaient sur des modèles de population Les estimations utilisant ces méthodes indirectes ont varié de% à% de réduction du risque Plus récemment, Brooks -Pollock et ses collègues ont modélisé la transmission et l'immunité protectrice à partir de données transversales dans les ménages de Lima, ce qui donne une estimation du% de réduction du risque chez les personnes précédemment infectées. leur première année de formation clinique Après, lui et son collègue Johannes Heimbeck effectué des tests tuberculiniques sur tous les étudiants infirmiers à l'entrée à leur formation Ils ont noté une forte incidence d'infection et de maladie chez les étudiants infirmiers avec des tests tuberculiniques négatifs à l'entrée. hôpitaux à travers les États-Unis et en Europe au cours de la prochaine t décennies Les taux élevés d'infection et le manque de médicaments pour le traitement de l'ITL ont permis aux chercheurs de mener des études observationnelles impossibles à réaliser aujourd'hui. Collectivement, ces études fournissent des preuves directes du risque de tuberculose à la suite d'une réexposition chez des personnes latentes. ces études; en proposant des ajustements simples pour tenir compte de la réactivation endogène, nous avons estimé la réduction du risque de maladie active associée à une infection latente antérieure

Méthodes

Stratégie de recherche

La majorité des études ont été publiées avant et ne sont pas indexées de manière fiable sur MEDLINE ou d’autres bases de données importantes. La stratégie de recherche consistait donc à comparer les publications citées. par des études clés dans les domaines de la réinfection de la tuberculose et du contrôle des infections Les références croisées ont été réalisées de manière itérative jusqu’à ce qu’aucune publication pertinente supplémentaire n’ait été identifiée

Sélection d’étude

Nous avons réduit la liste des publications, y compris les études, uniquement si elles rapportaient les informations suivantes: cas de tuberculose parmi les populations d’ITL infectées de manière latente et d’IU non infectées, les cas étant rapportés selon le statut de latence; risque annuel d’infection tuberculeuse ou proportion de sujets présentant de nouvelles infections tuberculeuses au cours de l’étude; durée d’exposition; Nous avons exclu les cohortes dans lesquelles des individus ont reçu de l’isoniazide ou du Bacille Calmette-Guérin. Vaccination BCG Pour cibler les populations à exposition intensive limitant ainsi l’impact de l’incertitude sur la réactivation tuberculeuse latente, nous avons exclu les études avec risque annuel d’infection tuberculeuse. %

Abstraction de données

Nous avons défini un cas de tuberculose active comme tout cas rapporté comme maladie tuberculeuse par les auteurs des articles originaux fraise. Les méthodes diagnostiques différaient d’une étude à l’autre; Nous avons exclu les cas d’antécédents de tuberculose active Nous avons défini les cas de tuberculose latente comme des sujets ayant une réaction positive au TCT chez lesquels la tuberculose active a été exclue par radiographie et évaluation clinique. Différentes formes de protéines purifiées par TST Nous avons accepté les définitions des auteurs pour une «réaction positive au TCT». Dans les études où de multiples doses de TCT ont été signalées, nous avons utilisé des résultats associés à des tests de TCT. une dose de mg de tuberculine ancienne ou de mg de dérivé protéique purifié [PPD] Risque annuel d’infection L’IRA avec tuberculose a été résumé si rapporté Dans les études où l’IRA n’était pas rapporté, l’IRA était calculé à partir de la formule binomiale: ARI = –P / Texp, où P est la proportion de sujets sans LTBI au départ qui ont converti leur TST, et Te xp est la période d’exposition. Deux auteurs J R A et R C ont indépendamment revu et résumé les données de tous les articles; un troisième auteur C R H a examiné et statué sur tous les écarts

Synthèse des données quantitatives

Le taux d’incidence de la tuberculose a été calculé en divisant le nombre de cas par le nombre d’années-personnes d’observation. Le taux d’incidence IRR de la tuberculose chez les personnes infectées latentes a été calculé en utilisant des individus non infectés comme référence. Groupes d’IU attribuables à l’infection ou à la réinfection, nous avons apporté les ajustements suivants:

Ajustement pour la proportion de la population infectée

Pour déterminer l’incidence de la maladie après l’infection, nous avons divisé l’incidence observée par la proportion de la population étudiée infectée au cours de l’étude. La plupart des études répertoriées la proportion de convertisseurs de tuberculine; dans les études dans lesquelles ceci n’a pas été rapporté, il a été estimé à travers l’ARI et la période d’exposition: P = –ARITexp

Ajustement pour le moment de l’infection

Pour estimer l’incidence de la maladie à la suite d’une infection, nous avons d’abord calculé la durée médiane de l’infection T par la formule binomiale en chaîne de prévalence et ARI Nous l’avons soustraite de la période d’observation pour estimer la période infectée: Tinf = Tobs-T

Ajustement pour la réactivation chez les personnes infectées de façon latente

Nous avons soustrait le taux d’incidence de la réactivation Rreact du taux d’incidence de la tuberculose dans le groupe LTBI Nous avons utilisé un taux de réactivation par personne-années En combinant ces ajustements, le taux d’incidence ajusté de la tuberculose chez les individus Radj, -: où Cobs, et Cobs, – sont des cas observés parmi les sujets N et UI N-LTBI Comme nous avons supposé que la proportion de la population infectée et le moment de l’infection étaient les mêmes pour les deux les groupes LTBI et UI, seul l’ajustement pour la réactivation a affecté les taux relatifs de tuberculose active et donc l’IRRTo évaluer l’incertitude autour de l’incidence ajustée estimée, nous avons réalisé une étude de simulation en tirant des distributions de paramètres pour obtenir des distributions empiriques d’incidence et leurs intervalles crédibles L’incidence observée et la proportion d’individus infectés au cours de l’étude provenaient de Nous avons effectué des simulations et rapporté les intervalles médians et% crédibles pour l’incidence ajustée dans les groupes LTBI et UI Enfin, pour déterminer la proportion de cas attribuables à la réinfection dans le groupe LTBI, nous avons divisé l’incidence ajustée attribuable à la réinfection Radj, par l’incidence ajustée, y compris la réactivation

Méta-analyse et méta-régression

Nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires pour déterminer le TRI ajusté pondéré en fonction de la variance de chaque étude Une transformation logarithmique du TRI a été utilisée pour normaliser sa distribution; Nous avons ensuite construit une méta-régression à effets mixtes pour évaluer la relation entre les caractéristiques de l’étude et l’IRR. Caractéristiques de l’étude examinées: milieu de l’année d’étude, sexe de la population étudiée, niveau de base Nous avons évalué l’hétérogénéité de l’étude par le calcul de τAnalyses ont été effectuées dans le logiciel R La méta-analyse et la méta-régression ont été effectuées en utilisant le paquet metafor dans R

Analyse de sensibilité

Nous avons effectué une analyse de sensibilité sur le taux de réactivation en faisant varier ce paramètre sur l’intervalle de confiance en% des estimations d’une méta-analyse publiée Nous avons évalué l’impact de la variation du taux de réactivation sur IRR et la proportion de cas

RÉSULTATS

Caractéristiques de l’étude

Figure Neuf articles de revue ont été exclus Cinquante-neuf études ne contenaient pas les éléments de données requis et ont été exclues Quatorze manuscrits ont décrit des cohortes en double et ont été exclus Deux articles ont décrit des populations à risque annuel d’infection en dessous du seuil prédéfini et ont été exclus

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Sélection des études pour analyse ARI, risque annuel d’infectionFigure View largeTélécharger la diapositive Sélection des études pour analyse ARI, risque annuel d’infection Nous avons donc identifié des publications décrivant des cohortes observées appariées, toutes publiées avant, avec ou sans infection tuberculeuse latente. la taille des cohortes jumelées variait de à la médiane; Tableau Le nombre total de personnes dans toutes les cohortes était, incluant les personnes atteintes d’ITL positives pour le TCT et les personnes ayant un IU négatif pour le TST

Tableau Caractéristiques des études, des participants et des cas de tuberculose par tuberculine tuberculine Résultat du test Auteur, année Années d’études Population TST n TST- n LTBI Prev% ARI% Prop Converti Temps d’observation Années Cas ITL Cas UI Geer – Étudiantes Geer – Étudiants en soins infirmiers Heimbeck – Jeunes femmes Heimbeck – Infirmières Heimbeck – Étudiantes Myers – Étudiantes Myers – Étudiantes en médecine Hastings – Étudiantes Brahdy, – Étudiantes en soins infirmiers Israël – Soins infirmiers étudiants Wright – Étudiants en soins infirmiers Schwartz – Étudiants en soins infirmiers Daniels – Infirmières Lim-Yuen – Travailleurs de l’assainissement Madsen – Medical stu dents Madsen – Étudiants Holm – Étudiants adolescents Thompson – Étudiants en soins infirmiers Badger – Étudiants en soins infirmiers Dickie – Étudiants en médecine Dickie – Étudiantes Poole – Étudiantes Karns – Étudiants en médecine – – – – – – – – Auteur, Année Année d’études Population TST n TST- n LTBI% Pr% ARI% Prop Converti Temps d’observation Années Cas ITL Cas UI Geer – Etudiants infirmiers Geer – Etudiants infirmiers Heimbeck – Jeunes femmes Heimbeck – Infirmières Heimbeck – Étudiantes Myers – Étudiantes Myers – Études médicales dents Hastings – Étudiants infirmiers Brahdy, – Étudiants infirmiers Israël – Étudiants infirmiers Wright – Étudiants infirmiers Schwartz – Étudiants infirmiers Daniels – Infirmières Lim-Yuen – Sanitorium travailleurs Madsen – Médical étudiants Madsen – Étudiants Holm – Étudiants adolescents Thompson – Étudiants infirmiers Badger – Étudiants en soins infirmiers Dickie – Étudiants en médecine Dickie – Étudiants en soins infirmiers Poole – Étudiants infirmiers Karns – Étudiants en médecine – – – – – – – – Abréviations: ARI, risque annuel d’infection; LTBI, infection tuberculeuse latente; TST, test cutané à la tuberculose; La prévalence de la tuberculose latente au départ variait de% à%, avec une médiane de%. La durée moyenne de l’exposition et le suivi étaient respectivement et années. Le risque annuel moyen d’infection était de% range,% -%

Risque d’infection tuberculeuse

Parmi les cohortes de LTBI, une moyenne de% gamme, -% développé tuberculose pendant les périodes d’étude Parmi la cohorte de l’interface utilisateur, une moyenne de% gamme, Texp% -% développé tuberculose Les taux d’incidence de tuberculose active dans les groupes LTBI et UI étaient par années-personnes% IC: – par personne-années et par années-personnes% IC: – par années-personnes, respectivement Le taux d’incidence non ajusté était% IC: -Après ajustement pour la réactivation, la proportion de sujets infectés pendant l’étude, et le calendrier moyen de l’infection, les taux d’incidence ajustés de la tuberculose dans les groupes d’ITL et d’IU étaient par années-personnes% IC: – par années-personnes et par années-personnes% IC: – par années-personnes, respectivement le rapport de risque était% CI: – Figure Il y avait une hétérogénéité non triviale τ = parmi les études

Figure Vue largeDownload rapport Taux d’incidence de tuberculose dans le groupe d’infection tuberculeuse latente par rapport au groupe non infecté par étude, avec résultat pondéré dans le modèle à effets aléatoiresFigure View largeTélécharger diapositive Taux d’incidence de tuberculose dans le groupe d’infection tuberculeuse latente par rapport au groupe non infecté par étude, avec pondéré résultat dans un modèle à effets aléatoires La majorité des cas de tuberculose dans le groupe de l’ITL étaient attribuables à la réinfection. Dans l’analyse de sensibilité, la variation du taux de réactivation par rapport au nombre d’années-personnes changeait le TRI et la proportion de cas attribuables à la réinfection.

Figure Vue largeDownload rateRapport taux d’incidence et proportion de cas attribuables à la réinfection dans le groupe d’infection tuberculeuse latente selon le taux de réactivation utilisé dans le modèle pointillé indique le cas de baseFigure Vue largeDownload slideRapport taux d’incidence estimation et proportion de cas attribuables à la réinfection dans la tuberculose latente groupe d’infection selon le taux de réactivation utilisé dans le modèle pointillé dénote le cas de base

Facteurs d’étude associés au taux d’incidence

Dans un modèle intégrant l’année de l’étude, le sexe, la prévalence de base de l’ITL, de l’IRA et de la population étudiée, aucun facteur d’étude n’a été associé à l’IRR.

DISCUSSION

Ces résultats sont en accord avec les modèles épidémiologiques, qui estiment que la majorité des nouveaux cas de tuberculose dans les milieux à transmission élevée sont dus à de nouvelles infections plutôt qu’à la réactivation Prévention la transmission de la tuberculose peut donc être plus importante que le traitement de l’infection latente dans des contextes de forte charge. Ces données doivent être interprétées dans le contexte de la qualité des études évaluées. Il y avait une hétérogénéité substantielle entre les études dans l’IRR; Cependant, la fourchette des estimations était – tout ce qui signifiait une réduction marquée du risque de tuberculose après la réinfection chez les personnes TBI. Les cas de tuberculose n’étaient pas uniformément définis, ce qui rendait difficile la cohérence entre les études. Cependant, l’Organisation mondiale de la Santé reconnaît les cas jugés par un clinicien pour représenter la tuberculose, et nous avons pris cette définition souple comme cliniciens les plus appropriés dans les cas de tuberculose. les études évaluées n’étaient pas aveugles aux résultats des tests tuberculiniques; Cependant, à moins que la définition ne soit différente chez les patients de l’ITL et de l’IU au sein de la même étude, le rapport de taux estimé ne serait pas biaisé. Ces cohortes sont composées de jeunes individus présumés sains et ne soulèvent pas la question importante de la réduction du VIH. Plusieurs études ont montré que le VIH augmente le risque de maladie dû à la réinfection suite à une tuberculose active , mais il n’y a pas eu d’évaluation directe du risque de maladie suite à une réinfection chez les personnes ayant une infection latente. parmi les individus infectés par le VIH, la proportion de cas regroupés ne différait pas entre ceux avec et sans antécédents d’ITL, suggérant indirectement que l’infection latente ne fournissait pas de protection contre la réinfection Enfin, la plupart des patients atteints d’ITL étaient jeunes et avait donc une infection relativement récente Comme l’immunité induite par le vaccin, la protection conférée par LTBI m Même si l’infection latente assure une protection similaire des décennies après l’infection initiale, nous avons supposé que l’exposition était équilibrée entre les groupes de l’ITL et de l’AC; Il est concevable que le groupe LTBI présente des caractéristiques de risque plus élevées qui ont conduit à une infection initiale. Comme le risque élevé de tuberculose chez les personnes IU était bien connu, il est concevable qu’après cette période, les individus UI soient plus prudents pour éviter l’infection. signifierait que les taux plus élevés de tuberculose active dans le groupe UI étaient dans un contexte de moindre exposition, ce qui rend notre estimation conservatrice. Il est également concevable que certaines personnes soient exposées en dehors de l’hôpital, mais cela ne devrait pas affecter uniquement le groupe UI. La réduction de l’incidence de la tuberculose dans le groupe de l’ITL peut ne pas s’expliquer entièrement par l’immunité établie à la suite d’une infection antérieure. Les personnes qui ont contracté l’ITL sans développer de maladie primaire lors de la première infection peuvent avoir caractéristiques immunitaires innées associées à un risque réduit de tuberculose L’immunité conférée par l’ITL peut être qu’une composante de la réduction du risque observée. Le degré plus élevé de protection offert par l’ITL dans ces études, comparativement aux modèles démographiques, pourrait être lié au très haut IRA dans cette population de travailleurs de la santé à cette époque antérieure. Enfin, comme cette étude fait des déductions sur l’exposition des personnes atteintes de LTBI aux taux d’infection observés chez les personnes IU, ces estimations ne permettent pas de distinguer entre la réduction du risque de maladie active et la réduction du risque de réinfection. , l’établissement d’une seconde infection Néanmoins, ces résultats fournissent un aperçu de la réduction composite de la tuberculose après réexposition, qui est un paramètre critique dans la modélisation épidémiologique de la tuberculose. Les résultats de cette analyse démontrent qu’une infection tuberculeuse latente est associée à un risque réduit de tuberculose. tuberculose après réexposition Cliniciens et public Les praticiens de la santé devraient considérer les personnes atteintes de TBI à un risque plus faible de réexposition, ce qui peut être important pour évaluer les contacts familiaux ou les stratégies de lutte antituberculeuse en milieu de transmission élevé. Les vaccins répliquant ce niveau de réduction des risques seraient également importants pour contrôler la tuberculose. à laquelle la co-infection VIH, l’âge, d’autres facteurs de l’hôte et la souche de la tuberculose affectent cette réduction des risques restent des domaines importants pour une enquête plus approfondie

Remarques

Remerciements

Nous remercions Corina Rusu pour son aide dans la préparation des tableaux et des chiffresJ RA a eu un accès complet à toutes les données de l’étude et assume la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des donnéesLe contenu est uniquement la responsabilité des auteurs ne représente pas nécessairement les vues officielles des National Institutes of Health, qui n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude, les méthodes, l’interprétation des résultats, le contenu de ce manuscrit ou la décision de le soumettre pour publication

Aide financière

Ce travail a été soutenu par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses [subventions R AI et T AI-]; le AIDS Clinical Trials Group [subvention U AI]; la Fondation de bienfaisance Doris Duke [Prix du développement des chercheurs cliniques]; et l’Institut national des sciences médicales générales [grant U GM]

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués