Stratégies de traitement de la méningite à Cryptococcus touchées par le coût explosif de la flucytosine aux États-Unis: une analyse coût-efficacité

Contexte Aux États-Unis, la méningite cryptococcique cause approximativement des hospitalisations et des décès annuels. Les lignes directrices américaines recommandent un traitement par l’amphotéricine B plus flucytosine pendant au moins des semaines, suivi par le fluconazole pendant un minimum de semaines. par jour aux États-Unis, avec un traitement de flucytosine d’une semaine coûtant environ $ Le coût journalier de traitement par la flucytosine au Royaume-Uni est d’environ $ Analyse coût-efficacité a été effectuée pour déterminer la valeur de la flucytosine par rapport aux régimes alternatifs Méthodes Nous avons estimé le coût différentiel taux d’efficacité ICER des schémas d’induction de cryptocoques: désoxycholate d’amphotéricine B pendant des semaines; l’amphotéricine et la flucytosine mg / kg / jour pendant des semaines; Les coûts de soins ont été calculés en utilisant les prix américains et les coûts des médicaments. Les estimations de survie ont été dérivées d’un essai randomisé et proportionné aux données de survie publiées aux États-Unis. Résultats Les estimations de coût étaient $ pour amphotéricine en monothérapie, $ pour amphotéricine plus flucytosine , $ pour l’amphotéricine et le fluconazole L’ICER de l’amphotéricine et de la flucytosine était de $ par année de vie corrigée en fonction de la qualité. La flucytosine est actuellement rentable aux États-Unis malgré une augmentation spectaculaire des prix ces dernières années. Le traitement associant l’amphotéricine et la flucytosine stratégie de traitement attrayante pour la méningite cryptococcique, bien que la hausse des prix peut créer des problèmes d’accès qui vont exacerber si la tendance de profit continue

Méningite cryptococcique, VIH / SIDA, analyse coût-efficacitéVoir le commentaire éditorial de Perfect sur les pages -Flucytosine, un médicament essentiel pour la méningite cryptococcique liée au SIDA, est devenue monopolisée aux États-Unis avec un coût journalier d’environ $ Ce coût est% plus élevé qu’en Europe, la flucytosine reste une composante vitale de la méningite à Cryptococcus. La méningite à Cryptococcus est l’une des infections opportunistes les plus prolifiques au monde. La cryptococcose cause environ% -% de mortalité liée au SIDA. La plus grande charge est en Afrique subsaharienne, où La cryptococcose est la cause la plus fréquente de méningite Aux États-Unis, le fardeau est moins grave mais néanmoins important, avec des hospitalisations estimées entraînant des décès en L’incidence estimée des hospitalisations dues à la méningite cryptococcique par cryptococcose plus fréquent que l’incidence estimée de toutes les causes de bactéries L’Organisation mondiale de la Santé (OMS), la Société américaine des maladies infectieuses et le Département de la santé et des services sociaux des États-Unis recommandent un traitement d’induction par association de désoxycholate à base d’amphotéricine B En association avec l’amphotéricine, La flucytosine est la thérapie préférée en raison des essais randomisés rapportant un bénéfice de survie et un taux réduit de rechute sur l’amphotéricine seule Lorsque la flucytosine n’est pas disponible, les recommandations recommandent l’induction avec l’amphotéricine plus fluconazole, basée sur des essais montrant des taux supérieurs d’élimination du liquide céphalorachidien ménopause. En effet, Day et ses collègues ont confirmé ces résultats, mais la rentabilité relative des schémas thérapeutiques n’a pas encore été établie Bien que la flucytosine figure sur la liste des médicaments essentiels de l’OMS, la flucytosine est actuellement indisponible dans tous les pays à revenu faible ou intermédiaire Lorsque la flucytosine est disponible, la flucytosine peut être prohibitivement coûteuse. Par contre, le prix du National Health Service du Royaume-Uni pour le comprimé de flucytosine -mg est de £ US $, ce qui fait que le coût de la flucytosine aux États-Unis À cette fin, une analyse coût-efficacité a été effectuée en utilisant les prix américains de décembre et les données de survie relative de Day et al, mises à l’échelle des résultats de survie publiés aux États-Unis de

Méthodes

Une analyse de décision a été menée pour le traitement de la méningite cryptococcique chez les personnes vivant aux États-Unis afin d’estimer le rapport coût-efficacité différentiel des traitements d’induction recommandés pour la cryptococcose: désoxycholate d’amphotéricine B mg / kg / jour pendant des semaines, suivi de fluconazole par voie orale mg / journée; amphotéricine mg / kg / jour et flucytosine mg / kg / jour pendant des semaines, suivis de fluconazole par voie orale mg / jour pendant des semaines; et amphotéricine mg / kg / jour et fluconazole mg / jour pendant des semaines, suivi de fluconazole mg / jour pendant des semaines

Frais

Les coûts de chaque stratégie sont dérivés du prix de gros des médicaments américains en décembre. Pour refléter la norme de soins américaine, le coût de l’amphotéricine a été pris comme prix actuel de l’amphotéricine B liposomale et l’efficacité a été supposée équivalente à celle de l’amphotéricine B désoxycholate [ L’amphotéricine B liposomale était de $ par dose -mg, la flucytosine orale était de $ par comprimé -mg, et le fluconazole oral était de $ par comprimé -mg, basé sur les prix de gros américains disponibles au centre médical de l’Université du Minnesota. $ par jour, basé sur des estimations nationales Un test de surveillance de la flucytosine a été présumé pour le régime contenant de la flucytosine, au prix de $ Tous les autres frais d’hospitalisation, de laboratoire et de personnel, ainsi que les coûts postinduits sont égaux. à l’exception du fait que le traitement en monothérapie par l’amphotéricine nécessitait des semaines supplémentaires de séjour en hospitalisation. Cette hypothèse reposait sur la découverte par Day et al. que les événements indésirables ne variaient pas de manière significative. Les coûts estimés par personne étaient de $, pour l’amphotéricine en monothérapie, $, pour l’amphotéricine plus flucytosine, et $, pour l’amphotéricine plus fluconazole. Les patients décédés dans l’intervalle de à semaines étaient supposés mourir, en moyenne, à la semaine Pour comparaison, une analyse identique a été réalisée en utilisant le désoxycholate d’amphotéricine B, actuellement au prix de $ par dose -mg, à la place de l’amphotéricine B liposomale. Cela réduit le coût d’une semaine d’amphotéricine de $ à $

Efficacité

Les données sur l’efficacité des stratégies de traitement sont tirées de l’essai clinique randomisé Day et al, avec une mortalité d’environ -0,0% en semaine Les résultats de survie estimés aux États-Unis étaient supposés être% meilleurs, selon la mortalité américaine aux hôpitaux de% pour les personnes infectées par le VIH par le virus de l’immunodéficience humaine , et% meilleur entre semaines et semaines basé sur une meilleure disponibilité des services de soins de soutien et d’urgence Tableau

Tableau Résultats cliniques estimés par méningocystose cryptococcique Induction Régime d’induction – Probabilité de survie en% CI – Probabilité de survie en% CI – Survie en% Probabilité% CI Amphotéricine B – – – Estimation US – – – Amphotéricine B FC – – – Estimation US – – – Amphotéricine B fluconazole – – – Estimation américaine – – – Régime d’induction – Survie de survie Probabilité% IC – Probabilité de survie de la semaine% IC – Probabilité de survie de la semaine% CI Amphotéricine B – – – Estimation US – – – Amphotéricine B FC – – – – – – Amphotéricine B fluconazole – – – Estimation américaine – – – Source: Day et al Abréviations: FC, flucytosine; IC, intervalle de confianceVoir grandPour mesurer l’efficacité des schémas thérapeutiques, les personnes ont été divisées en catégories: ceux qui sont décédés dans les semaines suivant le début du traitement, ceux qui sont décédés avant la fin du programme de traitement, ceux qui sont décédés entre et Les personnes décédées avant la fin du programme de traitement de la semaine et celles qui sont décédées entre et semaines après l’initiation ont été créditées et les semaines de durée de vie, respectivement, le point médian de ces intervalles La vie durant le programme de traitement a été actualisée à%, en raison du besoin de soins médicaux constants des patients, et une grande partie déclarant une invalidité significative. qui a eu un score moyen de Karnofsky de et semaines Les personnes qui ont vécu les semaines passées étaient supposées vivre toute leur espérance de vie L’espérance de vie était censée être conforme à l’espérance de vie des personnes infectées par le VIH qui recevaient un traitement anti-VIH à des années d’âge Un pourcentage supplémentaire de taux d’actualisation annuel n’a pas été utilisé comme les coûts accumulés et les bénéfices de survie étaient immédiats dans les premières semaines de thérapie antifongique, contrairement à la plupart des interventions de santé, qui ont un investissement initial et un impact différé

Une analyse

Les stratégies de traitement ont été comparées par une analyse coût-efficacité avec pour objectif principal de calculer l’ICER. L’ICER a été calculé comme coût supplémentaire comparé à l’amphotéricine B plus le fluconazole divisé par les années de vie additionnelles attendues. a également effectué en utilisant TreeAge Pro logiciel TreeAge, Williamstown, Massachusetts pour tenir compte des variations de coûts et de résultats L’analyse de sensibilité a inclus l’incertitude statistique dans la mortalité signifie% intervalle de confiance [IC] utilisé ainsi que les coûts des médicaments

RÉSULTATS

Prestation de survie

Pour le scénario américain, en supposant une espérance de vie, le traitement par amphotéricine et flucytosine apporte un QALY supplémentaire, ce qui en fait le traitement d’induction cryptococcique le plus efficace. L’amphotéricine associée au fluconazole à haute dose est la deuxième stratégie de traitement la plus efficace. L’amphotéricine en monothérapie pendant des semaines était le moins efficace des stratégies, produisant QALYs Le nombre nécessaire de traiter pour sauver la vie supplémentaire sur l’amphotéricine en monothérapie est pour l’amphotéricine plus fluconazole et pour l’amphotéricine plus flucytosine Le nombre nécessaire pour traiter flucytosine adjuvant sur fluconazole adjuvant est par vie supplémentaire des États-Unis sauvée

Analyse coût-efficacité

Quatre semaines d’amphotéricine en monothérapie coûtent plus cher et produisent moins de bénéfices que les schémas d’induction amphotéricine plus fluconazole et amphotéricine plus flucytosine, donc l’amphotéricine en monothérapie est dominée par rapport à l’amphotéricine plus fluconazole, le traitement par l’amphotéricine et la flucytosine entraîne des QALY supplémentaires. un ICER de $ Table Comme le produit intérieur brut américain par habitant est de $, l’amphotéricine plus flucytosine pourrait être considérée comme une amélioration “très rentable” par rapport à l’amphotéricine plus fluconazole en utilisant les critères de l’OMS.

Tableau Résultats d’une analyse coût-efficacité des schémas d’induction de la méningite cryptococcique aux États-Unis, utilisant l’amphotéricine B, Référence d’un schéma d’induction de référence commun Coût Coût différentiel Coût Efficacité additionnelle QALY QALY ICER $ / QALY C / E $ / QALY Amphotéricine B désoxycholate fluconazole $ Référence Référence $ Amphotéricine fluconazole liposomale $ $ NA $ Amphotéricine B désoxycholate pour les semaines $ $ – – $ $ Amphotéricine liposomale pour les semaines $ – $ $ Amphotéricine B désoxycholate FC $ $ $ $ Amphotéricine liposomale FC $ $ $ $ Coût du régime d’induction $ Coût incrémental Efficacité QALY Efficacité incrémentale QALY ICER $ / QALY C / E $ / QALY Amphotéricine B désoxycholate fluconazole $ Référence Référence $ Amphotéricine fluconazole liposomale $ $ NA $ Désoxycholate d’amphotéricine B pour les semaines $ – $ – $ Liposomique amphote ricin pendant les semaines $ $ – $ $ Amphotéricine B désoxycholate FC $ $ $ $ Amphotéricine liposomale FC $ $ $ $ Abréviations: FC, flucytosine; C / E, rapport coût-efficacité; ICER, rapport coût-efficacité incrémental; NA, non applicable; QALY, life-year ajusté en fonction de la qualitéView Large

Figure View largeTélécharger le rapport Coût-efficacité des schémas d’induction de la méningite cryptococcique aux États-Unis, montrant le coût en dollars américains du traitement d’induction et de consolidation de la méningite cryptococcique aux États-Unis vs l’efficacité mesurée par les années de vie ajustées dominé dans cette analyse, ce qui signifie que ce régime est à la fois plus cher et moins efficace que les choix de thérapie alternative Abréviation: FC, flucytosineFigure View largeTélécharger slideCost-efficacité des régimes d’induction cryptococcique méningite aux États-Unis, montrant le coût en dollars américains de thérapie d’induction et de consolidation Comparée à l’efficacité mesurée par les années de vie ajustées en fonction de la qualité QALYs enregistrées L’amphotéricine en monothérapie est dominée dans cette analyse, ce qui signifie que ce régime est à la fois plus cher et moins efficace que les alternatives thérapeutiques Abréviation: FC, flucytosine otericin B désoxycholate à la place de l’amphotéricine B améliore considérablement le rapport coût-efficacité de tous les régimes en réduisant les coûts par & gt; $ sans affecter l’efficacité au choix liposomale par rapport à des formulations désoxycholate ne concernent toutefois pas le rapport coût-efficacité différentiel de amphotéricine, plus flucytosine par rapport à l’amphotéricine plus fluconazole, car les stratégies nécessitent la même durée d’amphotéricine

Analyse de sensibilité

Pour tenir compte de l’incertitude des coûts et des résultats, une analyse de sensibilité a été menée pour valider la conclusion selon laquelle l’amphotéricine plus flucytosine devrait être considérée comme une amélioration «très rentable» par rapport à l’amphotéricine et au fluconazole. variables Une analyse de sensibilité probabiliste comprenant des millions d’itérations a été réalisée; % des itérations ont produit des ICER inférieurs au seuil «très rentable» de $ par QALY et un pourcentage supplémentaire tombant sous la fourchette «rentable», confirmant l’analyse de base

DISCUSSION

Cette analyse suggère que l’amphotéricine plus flucytosine est une amélioration hautement souhaitable sur l’amphotéricine plus fluconazole pour le traitement de la méningite cryptococcique Amphotericin en monothérapie est dominée dans l’analyse, car il est moins efficace que l’un des régimes combinés et plus coûteux en raison d’une induction plus longue amphotéricine L’induction par l’amphotéricine et la flucytosine est fortement recommandée, et lorsque la flucytosine n’est pas disponible, l’amphotéricine et le fluconazole doivent être préférés à l’amphotéricine en monothérapie. L’opportunité de la flucytosine, même au coût actuel monopolisé, permet de savoir si la flucytosine sera disponible aux patients qui en ont besoin Avec une augmentation de% en prix au cours des dernières années, la flucytosine risque d’être trop dispendieuse. Le statut «très rentable» conféré par cette analyse doit être considéré avant tout comme un témoignage de l’essentialité de flucytosine pour c Traitement de la méningite à cryptocoque La tendance à la monopolisation et à l’inflation des prix a été bien documentée . Un tel comportement de profiteur peut augmenter considérablement le prix des soins de santé sans apporter de bénéfice supplémentaire aux patients et est donc toxique pour l’efficacité du système de santé. Les Etats-Unis par Valeant Pharmaceuticals que en Europe pour un médicament découvert dans le manque de justification de bon sens À ce moment, flucytosine en conjonction avec l’amphotéricine B est en théorie encore une amélioration souhaitable sur fluconazole Cependant, l’augmentation des prix sont déjà limiter l’accès et finira par Rendre la flucytosine inutilisable si la tendance se maintientDans de nombreux pays à revenu faible et intermédiaire, y compris ceux où la charge de méningite cryptococcique est la plus importante, la flucytosine est complètement indisponible à partir de janvier. équipé pour charcuterie Dans ces cas, des recherches récentes ont montré que – des cours quotidiens d’amphotéricine en conjonction avec le fluconazole mg / jour peuvent être un compromis attrayant [,,] L’application de ces résultats à d’autres pays devrait être faite Les limites de validité des données de survie des pays à faible revenu pour évaluer la valeur des schémas thérapeutiques aux États-Unis sont également limitées. Des normes de soins plus générales et un meilleur accès aux soins médicaux sont nécessaires. Bien que les résultats globaux de survie aient été ajustés pour correspondre aux taux de survie cryptococcique des États-Unis, il est possible que des normes de soins plus élevées affectent différemment les différentes stratégies. La méningite à Cryptococcus cause une morbidité et une mortalité importantes aux États-Unis. hospitalisations et décès à l’hôpital dans L’OMS, Société des maladies infectieuses d’Amérique, et D Le département de la santé et des services sociaux recommande tous un traitement par désoxycholate d’amphotéricine B et flucytosine comme traitement d’induction préféré pour la méningite cryptococcique Cette analyse a montré qu’il s’agissait du traitement le plus attrayant à base d’amphotéricine. Pourtant, le coût explosif de la flucytosine reflète un dysfonctionnement plus important

Remarques

Remerciements Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health, l’Institut national des maladies neurologiques et de l’AVC numéro de subvention RNSP conflit d’intérêts Les deux auteurs: Aucun conflit signalé Les deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués