Taux élevé d’infections fongiques invasives à la suite d’une greffe allogénique non myéloablative

Les données sur les complications infectieuses de ces protocoles sont limitées, mais les premières études ont démontré une faible morbidité infectieuse, en particulier des taux faibles d’infections fongiques invasives. étude présente, des cas consécutifs de transplantation non myéloablative ont été examinés sur une période de temps, avec un accent particulier sur les complications infectieuses Vingt-six patients ont eu au moins une infection significative au cours de l’année après la transplantation et la mortalité liée à l’infection. la maladie a été diagnostiquée chez les patients% Dix patients% ont reçu le diagnostic d’IFI; Pourcentage d’IFI ayant fait ses preuves Le taux de mortalité fongique était de% dans le groupe des patients avec IFI et représentait une part significative de la mortalité globale dans l’étude. Grappe sévère contre l’hôte, corticothérapie à forte dose, neutropénie récurrente, et maladie récidivante ou réfractaire étaient des facteurs associés au développement des IFI

La transplantation allogénique non myéloablative est une alternative relativement nouvelle et potentiellement moins toxique à la greffe de cellules souches allogéniques conventionnelles SCT ou greffe de moelle osseuse BMT Cette approche utilise un régime de conditionnement à intensité réduite, comparativement au SCT allogénique conventionnel, pour générer une greffe plus rapide et exploiter le phénomène. de l’effet du greffon contre la tumeur La réussite de cette stratégie a été démontrée chez des patients atteints de malignités hématologiques et non hématologiques [,, -] Exploitation de l’effet greffon contre tumeur, bien que minimisant la réaction sévère du greffon contre l’hôte. un défi important pour les médecins effectuant une transplantation non myéloablative La GVH et les thérapies immunosuppressives associées augmentent la susceptibilité à l’infection et le risque de résultats médiocres chez les receveurs de SCT allogénique conventionnelle hématologique. Des données limitées sont disponibles sur les taux de complication infectieuse pour les transplantations non myéloablatives. Dans une série différente, les patients présentant des infections fongiques préexistantes ont subi une greffe non myéloablative sans progression d’infection fongique préexistante Certaines données précoces suggèrent que les patients qui ne sont pas éligibles à un TCS allogénique conventionnel en raison d’une infection avancée. Cependant, l’expérience initiale suggère que les patients fortement prétraités peuvent être particulièrement sensibles à une toxicité accrue, même dans le cadre d’une transplantation non myéloablative Compréhension de l’incidence et des facteurs de risque de complications infectieuses Dans la présente étude, nous examinons les complications infectieuses chez tous les patients consécutifs ayant reçu une greffe allogénique non myéloablative dans notre établissement. sur une période d’un an

Patients et méthodes

Patients Tous les patients consécutifs ayant subi un conditionnement non myéloablatif, suivi d’une transplantation allogénique de lymphocytes du donneur ou de cellules souches périphériques, ont été identifiés à l’Université de Pennsylvanie entre janvier et septembre. Nous avons qualifié ces procédures de «transplantations allogéniques non myéloablatives». démographie, stade et type de malignité, traitements antérieurs, correspondance de greffe, protocole de chimiothérapie et de transplantation, comorbidités, présence d’infection fongique au cours de l’année précédant la transplantation, gravité et durée de la GVH, utilisation prophylactique et thérapeutique antimicrobienne, neutropénie, complications infectieuses et mortalité Les résultats du traitement pour un sous-groupe de ces patients ont été rapportés ailleurs À l’exception des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, tous les patients n’étaient pas éligibles à un TCS allogénique conventionnel en raison de leur âge, d’un traitement antérieur extensif ou d’une comorbidité. La leucémie lymphocytaire chronique pourrait avoir été proposée une transplantation allogénique non myéloablative comme alternative au BMT conventionnel allogénique. La thérapie de conditionnement incluait la fludarabine mg / m et le cyclophosphamide mg / m par jour pendant plusieurs jours pour augmenter le niveau d’immunosuppression et de cytoréduction. = ou ont reçu des greffes de donneurs non apparentées n = ont été traités avec de fortes doses de fludarabine mg / m / jour pendant plusieurs jours et de fortes doses de cyclophosphamide g / m / jour pendant des jours comme traitement de conditionnement Patients ayant reçu des greffons jumelés appariés et ayant reçu un diagnostic de myélogène chromogène leucémie n = ou syndrome myélodysplasique n = reçu de fortes doses de cyclophosphamide g / m et globuline antithymocytaire La transplantation allogénique consistait en leucocytes donneurs de sang périphérique non stimulés n = ou cellules souches du sang périphérique mobilisées par des facteurs granulocytes stimulant des colonies de frères et soeurs n = ou non apparentés n = La dose cellulaire médiane pour tous les patients était × monon cellules claires / kg; pour les receveurs de produits mobilisés par des facteurs stimulant les colonies de granulocytes, la dose cellulaire médiane était de x cellules CD / kg. Définitions La fièvre était définie comme une température de> ° C. La neutropénie était définie comme un nombre absolu de neutrophiles de & lt; cellules / μL Pour les patients externes suivis avec des prélèvements sanguins hebdomadaires et pour lesquels aucune neutropénie n’a été documentée, une durée de & lt; Pour les besoins des calculs, on a attribué aux patients une valeur de jours GVHD a été considérée comme aiguë si l’apparition était avant ou avant le jour et chronique si l’apparition se produisait après le jour. Prednisone doses de ⩾ mg / kg / jour ou doses équivalentes d’autres corticostéroïdes ont été considérés comme des corticostéroïdes à haute dose La pneumonie a été définie comme une fièvre avec un nouvel infiltrat non interprétée comme une atélectasie sur une radiographie thoracique Tout isolat obtenu à partir de culture de sang était considéré comme une infection à moins d’être traité comme contaminant dans le dossier médical. Les autres infections étaient définies par des critères cliniques standard. La surveillance de l’infection par le cytomégalovirus consistait en un test hebdomadaire d’antigénémie sérique commençant le jour et l’instauration du traitement par le ganciclovir iv pour tout résultat positif. La cause du décès a été déterminée par autopsie lorsque cela était possible des analyses du médecin traitant du patient au moment de la mort lorsqu’aucune autopsie n’a été effectuéeAnalyse statistique Le logiciel Epi-Info a été utilisé pour toutes les analyses statistiques. Les variables catégorielles ont été comparées en utilisant des tests σ, et P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif. Tous les tests ont été effectués

Résultats

Patients Au cours de la période d’étude, des transplantations allogéniques non myéloablatives ont été réalisées pour les patients. Des dossiers complets étaient disponibles pour les épisodes de transplantation pour les patients, qui constituent la population étudiée. Un patient a subi une greffe et chaque transplantation a été considérée séparément n = patients Seize hommes et femmes transplantés ; Vingt-huit patients ont été traités pour des maladies hématologiques et ont été traités pour un cancer de l’ovaire Vingt-deux patients avaient une maladie réfractaire ou récidivante Vingt-six patients ont reçu des greffes de donneurs apparentés La greffe de donneur était non adaptée au sexe dans les cas, et l’âge médian du donneur était de plusieurs années. Les transplantations non myéloablatives se produisaient le plus souvent en ambulatoire n = Il n’y avait aucune infection fongique documentée ou suspectée dans l’année précédant la transplantation. le suivi était de plusieurs jours, – jours Les caractéristiques de base des patients sont présentées dans le tableau

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients dans une étude d’infections fongiques invasives après transplantation allogénique non myéloablativeTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients dans une étude d’infections fongiques invasives après transplantation allogénique non myéloablative Prophylaxie antimicrobienne et thérapie empirique Des données complètes sur la prophylaxie antifongique n’étaient pas disponibles pour de nombreux patients Chez les patients, la prophylaxie par fluconazole ou itraconazole a été documentée à un moment donné après la transplantation. Treize patients n’avaient pas de documentation sur la prophylaxie antifongique Vingt-deux patients ont reçu une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis carinii avec triméthoprime-sulfaméthoxazole ou dapsone Onze patients ont reçu L’acyclovir comme prophylaxie contre le virus de l’herpès simplex Un traitement antimicrobien empirique ou définitif était courant dans les premiers jours, les patients recevant un traitement antibactérien à large spectre. traitement par antifongique et traitement antiviralNeutropénie et fièvre neutropénique La durée médiane de la neutropénie initiale associée à la transplantation était de plusieurs jours, jours, avec près de la moitié des patients présentant une neutropénie pour & lt; jours neutropénie fébrile était minime au cours des premiers jours et s’est produite chez les patients seulement%; La durée médiane de la neutropénie était de quelques jours parmi les patients Douze patients avaient confirmé une neutropénie récurrente après la journée GVHD Vingt patients ont développé une GVHD aiguë et / ou chronique Tableau détaillé la prophylaxie, la sévérité et la durée du traitement pour ces cas sévère, grade III / IV aigu Les schémas thérapeutiques comprenaient des corticostéroïdes pour la plupart des patients et pour certains, des inhibiteurs de la calcineurine, la cyclosporine ou le tacrolimus, le mycophénolate mofétil, des anticorps monoclonaux et la globuline antithymocytaire. Plus de la moitié des patients recevaient des corticostéroïdes à forte dose. La durée du traitement était ⩾ semaines dans la plupart des cas, à & gt; journées

Tableau View largeTélécharger slideGastro-versus-hôte Incidence GVHD, prophylaxie et sévérité chez les patients dans une étude des infections fongiques invasives après transplantation allogénique non myéloablableTable View largeTélécharger DiapositiveDispositif contre l’hôte Incidence GVHD, prophylaxie et gravité chez les patients dans une étude de Infections fongiques invasives après transplantation allogénique non myéloablativeInfections Le tableau montre les infections non fongiques après transplantation Une infection virale disséminée a été confirmée chez les patients: avec le virus de l’herpès simplex et le virus varicelle-zona Deux de ces patients avaient également une IFI concomitante, diagnostiquée par autopsie

Tableau View largeTélécharger slideInfirmières non infectées suite à une transplantation non myéloablativeTable View largeTélécharger slideInfirmations confidentielles après transplantation non myéloablative Infections fongiques IFI a été diagnostiqué chez% des patients% CI,% -% suite à une transplantation non myéloablative Les détails de ces cas sont présentés dans le tableau , et pour d’éventuelles IFI Les espèces d’Aspergillus étaient les agents pathogènes les plus courants La présentation initiale a eu lieu à une médiane de quelques jours, – jours après la transplantation, la majorité n = se produisant après la greffe Peu de patients n = étaient neutropéniques au moment de la présentation Six des patients avec IFI avait déjà reçu une prophylaxie antifongique, et de ces patients recevaient une prophylaxie au fluconazole au moment de la présentation avec IFI In de patients avec IFI prouvée ou probable, le diagnostic était suspecté, et un traitement antifongique empirique administré, avant confirmation. Les patients n’ont pas reçu de traitement empirique parce qu’il y avait peu ou pas de suspicion clinique d’IFI Un de ces patients a reçu le diagnostic de mucormycose disséminée seulement à l’autopsie. Pour les patients avec IFI suspectés ou confirmés prémortem, le délai médian d’un traitement antifongique empirique ou définitif était de plusieurs jours, – jours Neuf des patients avec IFI recevaient des corticostéroïdes au moment de la présentation et / ou du diagnostic

Infections fongiques invasives après transplantation non myéloablativeTable View largeToile de téléchargement Infections fongiques envahissantes après transplantation non myéloablativeNous avons évalué plusieurs facteurs de risque potentiels de signes d’association avec les IFI, y compris la malignité sous-jacente, l’état pathologique au moment de la transplantation, la greffe autologue antérieure ou la greffe Patient hospitalisé vs ambulatoire, appariement donneur-receveur, neutropénie, GVH, utilisation de corticoïdes, co-infection par cytomégalovirus et prophylaxie antifongique En analyse univariée, des associations statistiquement significatives ont été observées entre le développement de l’IFI et le suivant: risque relatif GVHD de grade III / IV [RR], ; % CI, -, l’utilisation de corticostéroïdes, en particulier à haute dose RR; % CI, -, neutropénie récurrente après le jour RR,; % CI, -, et maladie réfractaire ou récidivante à la transplantation RR; Il n’y avait pas d’association démontrée entre la prophylaxie antifongique et le diagnostic des IFIOutcomes Après la transplantation non myéloablative, les patients ont obtenu une rémission complète% et ont atteint une rémission partielle%, pour un taux de réponse global de% 5 patients non évaluables, les patients avaient une maladie stable, et les patients ne réagissaient pas et présentaient une maladie évolutive. Les taux de survie globaux jour et jour étaient respectivement de% et%. Le taux de mortalité pour la population étudiée était de% patients pour lesquels & lt; l’année écoulée depuis la transplantation n’a pas été incluse. Dix patients sont décédés de la progression de la maladie, alors que les patients sont décédés des suites de la maladie GVH et / ou de l’infection; Aucun patient n’est décédé d’une toxicité directe liée au régime Deux patients sont décédés en rémission complète et les patients sont décédés après une rémission partielle des complications liées au traitement. Au moment du dernier suivi, les patients étaient en vie et en rémission complète avec rémission partielle stable, et% vivant avec maladie active La mortalité globale avec un suivi médian des jours était% La mortalité globale liée à l’infection était%% de la mortalité totale Spécifiquement, la mortalité fongique était%% de la mortalité globale Dans le groupe des patients atteints d’IFI, la mortalité liée aux champignons était de% et la mortalité globale était de

Discussion

La TDM est bien connue, avec des séries d’autopsie révélant qu’un diagnostic est souvent fait uniquement par examen post-mortem Il est donc tout à fait possible que notre estimation du taux d’IFI soit sous-estimée Dans cette série, plusieurs associations significatives avec IFI ont été démontrées. GVHD III / IV, maladie réfractaire ou récidivante, neutropénie récidivante et corticothérapie à forte dose ont été associées à un risque accru Ces résultats sont en accord avec les facteurs de risque bien établis pour les IFI dans la littérature conventionnelle sur les BMT allogéniques [,,] Comparé à la transplantation non myéloablative des populations étudiées par Mohty et al et Mossad et al , dans lesquelles aucune IFI n’a été identifiée, notre population présentait une prévalence plus élevée de ces facteurs de risque Plus précisément, la GVHD de grade III / IV est survenue en% de nos patients de% -% La maladie réfractaire ou récidivante, présente en% de notre population, était également plus fréquente que chez les patients étudiés par Mohty et al % et Mossa d et al % Nous croyons que la prépondérance relative de ces facteurs de risque dans notre population, comparativement à ceux précédemment étudiés, peut expliquer, en partie, les différences spectaculaires des taux d’IFI. Il est possible que nous ayons pu établir un diagnostic Le taux de mortalité global plus faible des séries précédentes rend cette éventualité improbable Il est également possible que des taux élevés de traitements anticancéreux chez nos patients aient augmenté la probabilité d’une infection fongique infraclinique avant la transplantation ou la transplantation. Cependant, une incidence de l’infection par moisissure invasive de seulement% des données non publiées des auteurs dans notre population conventionnelle allogénique BMT / SCT qui a également reçu de façon standard fluconazole dans le délai de l’étude Cela rend la chose moins probable Pour la même raison, nous ne croyons pas que le taux élevé de l’IFI parmi nos non myeloabl Il est possible que des différences dans les schémas prophylactiques antifongiques entre les programmes entraînent des différences dans les taux d’IFI. Les patients des séries précédentes ont reçu l’amphotéricine B trois fois par semaine au cours de la première période. mois après transplantation , l’itraconazole suivi d’amphotéricine en cas de prise de prednisone ⩾ mg fois par semaine , ou d’amphotéricine B et de transfusions prophylactiques de granulocytes Le schéma prophylactique antifongique pour la plupart de nos patients était le fluconazole. l’exception de l’infection à Candida glabrata chez le patient était due aux moisissures et n’aurait pas été prévenue par la prophylaxie au fluconazole Les essais de prophylaxie antifongique après BMT / SCT sont assez limités Plusieurs études randomisées révèlent l’efficacité du fluconazole en mg par jour pour réduire les IFI [- ] Le plus long de ces essais, cependant, a continué la prophylaxie Dans notre série, les IFI se sont développés à une médiane de jours après la transplantation. Le délai médian entre la présentation des IFI et la mise en place d’un traitement approprié était de quelques jours seulement, mais la mortalité attribuée aux IFI était de%. Dans cette population de patients, une fois que les IFI sont établies, les résultats sont médiocres, quelle que soit la thérapie. Une meilleure prophylaxie contre les moisissures est nécessaire pour les receveurs de greffe non myéloablative, en particulier ceux atteints de GVHD. Les essais cliniques qui ont examiné l’amphotéricine B liposomale et le désoxycholate d’amphotéricine B à faible dose ont été limités [, -] Ces agents sont également difficiles à administrer pendant une longue période à risque et sont associés à une toxicité importante: Itraconazole, voriconazole et les nouvelles échinocandines sont des candidats potentiellement attractifsNotre étude comporte plusieurs limites importantes Les grands IC% Parce que c’était une étude monocentrique, la sélection des patients peut expliquer nos résultats et limiter la généralisabilité Enfin, la conception rétrospective de l’étude peut permettre un biais La transplantation non myéloblastique est une thérapie émergente et excitante Très peu a été décrite concernant les complications infectieuses de cette procédure Cette population est clairement différente de la population allogreffe standard de SCT compte tenu du taux élevé de maladies réfractaires et déjà traitées, d’âge avancé et de comorbidité. Les risques de complications infectieuses et autres nécessitent une étude spéciale et ne peuvent être extrapolés à partir de l’expérience allogénique Les IFI dans notre étude sont préoccupants Une analyse plus approfondie avec des groupes plus importants de patients permettra de mieux comprendre les facteurs de risque d’IFI spécifiques à cette population. Les études prospectives sur l’incidence des complications infectieuses après transplantation non myéloablative et l’utilisation d’une prophylaxie antifongique sont claires. y avait besoin

Remerciements

Nous remercions chaleureusement Juanita Allen, Linda Blodgett, Emily Nichols et Greg Orloff