Traitement par la quininpristine et la dlfopristine contre les infections dues à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine

L’efficacité et l’innocuité de la quinupristine / dalfopristine pour le traitement des infections dues à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine ont été évaluées chez des patients hospitalisés présentant des infections bactériennes documentées, des infections localisées causées par E faecium résistant à la vancomycine et sensibles à la quinupristine / dalfopristine in vitro. quinupristine / dalfopristine à la dose de mg / kg toutes les h ou mg / kg toutes les h Un traitement ou une amélioration de la réponse clinique favorable s’est produit chez% des patients évaluables; éradication bactériologique chez% des patients évaluables Une réponse clinique favorable a été observée chez% des patients traités par mg / kg de quinupristine / dalfopristine toutes les h et chez% des patients traités par mg / kg de quinupristine / dalfopristine toutes les deux heures sur Les échecs thérapeutiques ont été associés à une diminution de la sensibilité in vitro de E faecium résistant à la vancomycine à la quinupristine / dalfopristine Superinfections développées chez les patients%, mais une seule était causée par Enterococcus faecalis qui était résistant à la quinupristine / dalfopristine Myalgies et arthralgies événements liés à la quinupristine / dalfopristine Ces affections sont survenues chez% des patients et étaient liées à la dose chez les patients traités par mg / kg de quinupristine / dalfopristine toutes les h, aucun cas chez les patients traités par mg / kg toutes les h Mortalité associée à la vancomycine L’infection à E faecium était% de patients, tandis que la mortalité par d’autres causes était% du patient s Ces résultats suggèrent que la quinupristine / dalfopristine est efficace pour traiter les infections à E. faecium résistantes à la vancomycine chez les patients gravement malades présentant des affections sous-jacentes graves. Sauf pour les myalgies et les arthralgies à des doses plus élevées, le médicament est bien toléré

Depuis le milieu, la prévalence des entérocoques résistants à la vancomycine a augmenté progressivement aux États-Unis . L’analyse des données du Système national de surveillance des infections nosocomiales a révélé que la résistance à la vancomycine des isolats nosocomiaux d’entérocoques Le taux de résistance à la vancomycine parmi les isolats d’entérocoques provenant de patients en dehors de l’unité de soins intensifs a également augmenté de% à% dans l’épidémiologie des entérocoques résistants à la vancomycine chez les patients hospitalisés Des facteurs de risque associés à l’acquisition d’entérocoques résistants à la vancomycine comprennent une plus longue durée d’hospitalisation, un séjour prolongé en unité de soins intensifs, un score APACHE II élevé, une exposition excessive à la vancomycine et autres antibiotiques, des chirurgies abdominales répétées et une immunosuppression. associée à une transplantation d’organe ou à une malignité hématologique [- Il est heureux que l’incidence de la colonisation par les entérocoques résistants à la vancomycine dépasse largement l’incidence de l’infection par ces organismes Néanmoins, des infections graves causées par des entérocoques résistants à la vancomycine peuvent survenir, en particulier chez les patients hospitalisés très affaiblis ou gravement malades. La plupart des décès peuvent être attribués directement à l’infection. Les entérocoques résistants à la vancomycine peuvent également causer des infections intra-abdominales, des infections de plaies chirurgicales, et infections des voies urinaires Le traitement des infections dues aux entérocoques résistants à la vancomycine, en particulier Enterococcus faecium, continue de poser problème, car ces organismes sont fréquemment résistants à la plupart des antibiotiques actuellement disponibles Les agents utilisés sont le chloramphénicol, les tétracyclines, la novobiocine, bacitracine, teicoplanine et combinaisons de très fortes doses d’ampli icillin plus gentamicine Les rapports impliquant un petit nombre de patients indiquent que ces agents peuvent être efficaces dans certains cas, mais les échecs cliniques et le développement d’une résistance pendant le traitement sont courants. La quinupristine / dalfopristine est un nouvel antimicrobien semi-synthétique parentéral appartenant à un groupe d’agents streptogramines Les composés, quinupristine et dalfopristine, agissent en synergie en se liant au ribosome bactérien et en inhibant la synthèse protéique Quinupristin / dalfopristin a un large spectre d’activité in vitro contre les bactéries Gram positif, y compris les staphylocoques coagulase négative, méthicilline-sensibles et méthicilline Staphylococcus aureus résistant et Streptococcus pneumoniae résistant à la chimiothérapie Quinupristin / dalfopristine est également actif contre la plupart des souches résistantes à la vancomycine d’Enterococcus faecium Cette activité de quinupristine / dalfopristine contre E faecium résistant à la vancomycine est généralement bactériostatique et non bactéricide. al En raison de la rareté des agents antimicrobiens dont l’efficacité a été prouvée pour le traitement des infections dues à E faecium résistant à la vancomycine, nous avons évalué l’efficacité et la tolérance de la quinupristine / dalfopristine pour le traitement des infections graves.

Patients et méthodes

Dans le cadre de cette étude, une dose plus faible de mg / kg a été utilisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique et rénale combinée. Pour l’inclusion dans l’étude, une culture pré-traitement du site d’infection qui était positif pour E. faecium résistant à la vancomycine a été nécessaire. Les patients qui ont été colonisés uniquement par E faecium résistant à la vancomycine n’ont pas été inclus rémission. La bactériémie a été définie comme ≥ hémocultures positives pour E faecium résistant à la vancomycine chez un patient présentant de la fièvre, des frissons, une hypotension ou d’autres signes de septicémie. une infection abdominale a été diagnostiquée par isolement de E faecium résistant à la vancomycine à partir d’un liquide péritonéal purulent ou d’un abcès intra-abdominal localisé chez un patient présentant une douleur ou sensibilité abdominale clinique, de la fièvre, une leucocytose ou un scanner radiologique anormal ou une évidence échographique d’infection intra-abdominale L’infection des tissus mous a été diagnostiquée par l’isolement d’E faecium résistant à la vancomycine à partir d’une plaie ou d’un autre site avec un drainage purulent, une nécrose ou d’autres signes d’inflammation Le diagnostic d’infection des voies urinaires a été établi lorsque ≥ UFC / mL de E faecium résistant à la vancomycine a été isolé dans l’urine d’un patient présentant de la fièvre, dysurie, pyurie ou autres signes de infection urinaire L’infection pleuro-pulmonaire a été définie comme l’isolement de E faecium résistant à la vancomycine à partir du liquide pleural purulent ou des sécrétions respiratoires d’un patient présentant de la fièvre, de la toux et des signes radiographiques de liquide pleural ou de pneumonie. l’aspect morphologique des colonies sur des plaques de gélose au sang, la coloration de Gram, un test positif pyrrolidonyl arylamidase PYR et d’autres propriétés biochimiques caractéristiques Test de sensibilité aux antimicrobiens de quinupristine / dalfopristine, vancomycine, ampicilline, gentamicine, streptomycine et autres agents antimicrobiens pour E faecium a été réalisée par microdilution en bouillon résistance à la gentamicine de haut niveau ≥ μg / mL ou la résistance à la streptomycine ≥ μg / mL a été déterminée dans un bouillon d’infusion cerveau-cœur Le bouillon Mueller-Hinton ajusté au cations a été utilisé pour tester la sensibilité à d’autres agents La résistance à la vancomycine a été définie comme une CMI. μg / mL Pour la sensibilité à la quinupristine / dalfopristine, une gamme de concentrations de μg / mL à μg / mL a été testée. Les seuils actuels de quinupristine / dalfopristine approuvés par le Comité national des étalons de laboratoire sont ≤ μg / mL sensibles, μg / mL modérément sensibles , et ≥g ug / mL de sang résistant et des spécimens d’autres sites d’infection ont été obtenus pour la culture avant, pendant et après le traitement, sauf si le site de l’infection était complètement guéri ou inaccessible aux cultures répétées avant, pendant et après la thérapie. Nous avons déterminé l’azote uréique du sang, la bilirubine totale, l’aspartate aminotransférase AST, l’alanine aminotransférase ALT, la phosphatase alcaline et la glycémie avant, pendant et après la numération globulaire, la numération plaquettaire, la numération plaquettaire, le taux sérique de créatinine. après le traitement Les patients ont été interrogés et examinés tous les jours pour détecter d’éventuels symptômes et signes d’effets indésirables liés au quinupri. Stin / dalfopristin thérapie La réponse clinique d’une infection au traitement a été classée comme suit: résolution de la guérison de tous les symptômes et les signes liés à l’infection; amélioration de la résolution ou réduction de la majorité des symptômes et des signes d’infection sans aggravation ni nouveaux symptômes et signes liés à l’infection; échec, absence de résolution ou de réduction de la majorité des symptômes et des signes d’infection, ou aggravation ou nouveaux symptômes ou signes liés à l’infection; Incapacité indéterminée à évaluer en raison du retrait du patient de l’étude, du manque d’information ou de l’interférence de l’affection médicale sous-jacente. La réponse clinique au traitement a été évaluée – jours après traitement ou à la fin du traitement si le patient n’a pas suivi La réponse bactériologique au traitement a été classée comme suit: éradication absence d’E faecium résistant à la vancomycine dans les cultures réalisées pendant et après l’achèvement du traitement; éradication présumée de E faecium résistant à la vancomycine en culture pendant le traitement chez un patient qui avait une amélioration clinique mais n’a pas progressé vers le suivi ou dont le site d’infection a complètement guéri pendant le traitement et n’était pas accessible à une culture répétée malgré amélioration clinique; persistance isolement persistant de E faecium résistant à la vancomycine dans les cultures, site d’infection non accessible à la culture de suivi chez les patients présentant des symptômes persistants, et signes d’infection nécessitant un nouveau traitement antimicrobien; Incapacité indéterminée à évaluer en raison du retrait du patient de l’étude ou du manque d’information Une surinfection a été définie comme une nouvelle infection documentée microbiologiquement qui s’est développée pendant le traitement ou quelques jours après l’arrêt de la quinupristine / dalfopristine.

Résultats

Les caractéristiques des patients inclus dans l’étude sont résumées dans le tableau. Quinupristin / dalfopristin a été administré à des patients âgés en moyenne de février à juillet. Sauf pour un garçon de neuf ans ayant subi une transplantation hépatique, tous les patients étaient d’âge adulte, ≥ années Soixante et un pour cent des patients ont eu des transplantations intra-abdominales Soixante et onze pour cent des patients ont eu des chirurgies abdominales antérieures et% prenaient des médicaments immunosuppresseurs La durée médiane d’hospitalisation avant le début de l’infection due à la vancomycine La plupart des patients étaient gravement malades Soixante-trois pour cent étaient dans l’unité de soins intensifs au moment de l’apparition de l’infection à E faecium résistant à la vancomycine, et beaucoup avaient une insuffisance rénale, hépatique et respiratoire Vingt-trois les patients avaient reçu une antibiothérapie médiane, quelques jours avant leur infection Soixante-trois pour cent avaient reçu un traitement antérieur par la vancomycine iv Ainsi, ces patients présentaient de nombreux facteurs de risque reconnus d’infection dus à l’E faecium résistant à la vancomycine.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints d’une infection à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine VREFTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients infectés par Enterococcus faecium résistant à la vancomycine VRELe schéma posologique de la quinupristine / dalfopristine était de mg / kg par voie intraveineuse pour les patients et mg / kg iv En raison de l’état critique de la plupart des patients,% des patients ont également été traités avec d’autres agents antimicrobiens pour une infection bactérienne à Gram négatif ou une infection fongique suspectée ou documentée. Ces autres antimicrobiens utilisés concomitamment à la quinupristine / dalfopristine étaient des patients imipénem, ​​une céphalosporine, amphotéricine B, un aminoglycoside, ciprofloxacine, une pénicilline, métronidazole, vancomycine et rifampine. Les isolats de E faecium résistant à la vancomycine provenant de patients traités par imipénème ou aminoglycosides et patients traités par ciprofloxacine étaient résistants à l’imipénème, aux aminoglycosides et à la ciprofloxacine. On n’a pas déterminé de sensibilité à la ciprofloxacine ou à la rifampine chez les patients recevant un traitement concomitant par ces agents antimicrobiens. Cependant, tous les patients ont développé une infection à E faecium résistante à la vancomycine pendant la prise de ciprofloxacine. patients ou rifampicine résume la sensibilité in vitro des isolats de préthérapie de E faecium résistant à la vancomycine à la quinupristine / dalfopristine et à d’autres agents antimicrobiens Les CMI de la vancomycine pour tous les isolats étaient & gt; μg / mL De même, tous les isolats étaient résistants à l’ampicilline, alors que la plupart des isolats étaient également résistants à des niveaux élevés de gentamicine et de streptomycine Par contre, tous les isolats de E faecium résistant à la vancomycine étaient très sensibles à la quinupristine / dalfopristine. était ≤ μg / mL pour les isolats, μg / mL pour les isolats et μg / mL pour les isolats. Les tests de sensibilité des isolats d’E. faecium résistants à la vancomycine à d’autres médicaments n’étaient que partiellement réalisés Néanmoins, la sensibilité au chloramphénicol, à la doxycycline, à la minocycline et à la novobiocine était fréquemment D’autre part, la résistance à la teicoplanine, à la rifampicine et à la nitrofurantoïne était courante

Tableau View largeDownload slideSusceptibilité des isolats d’Enterococcus faecium résistants à la vancomycine à la quinupristine / dalfopristine et autres agents antimicrobiensTable View largeTélécharger diapositiveSusceptibilité de la préthérapie Isolats d’Enterococcus faecium résistant à la vancomycine à la quinupristine / dalfopristine et autres agents antimicrobiensTable montre les réponses cliniques et bactériologiques à la quinupristine / dalfopristine et la mortalité chez les patients ayant reçu quinupristine / dalfopristine Un patient qui recevait de la quinupristine / dalfopristine pour un E Fecium empyema résistant à la vancomycine s’est retiré de l’étude en raison de myalgies et arthralgies très douloureuses et n’a pas été évalué pour son efficacité. quinupristine / dalfopristine résistante à la vancomycine Cas de bactériémie à E faecium Quatre bactériémies ont été compliquées par un choc La réponse clinique globale au traitement par quinupristine / dalfopristine a été une guérison favorable et une amélioration chez% des patients. L’éradication bactérienne est survenue chez% des patients. Une réponse clinique favorable est apparue chez% des patients traités par mg / kg de quinupristine / dalfopristine tous les h et chez% des patients traités par mg / kg de quinupristine / dalfopristine tous les h. bactériémie connexe avait leurs cathéters veineux centraux enlevés

L’occlusion biliaire a été corrigée chirurgicalement Cependant, elle est décédée plus tard d’un carcinome pancréatique Un autre receveur de greffe du foie avec une mauvaise fonction hépatique secondaire à une thrombose artérielle hépatique a continué à avoir de la fièvre et son état n’a pas pu s’améliorer malgré le traitement de la quinupristine Bien que les hémocultures de suivi aient été négatives, le chloramphénicol a été ajouté au schéma quinupristine / dalfopristine. Le patient est devenu afébrile. Un quatrième patient dont l’état n’a pas pu s’améliorer en réponse à la quinupristine / dalfopristine a présenté une bactériémie à E. falcium Maladie hépatique secondaire à une cirrhose biliaire Les hémocultures de suivi étaient négatives, mais le patient est décédé d’un choc après des jours de traitement par quinupristine / dalfopristine. Quatre patients ont présenté une rechute clinique et bactériologique de leur infection à E faecium résistante à la vancomycine après traitement par quinupristine / dalfopristine. Après deux transplantations hépatiques, chacune avec des abcès hépatiques secondaires à une thrombose artérielle hépatique, un traitement par quinupristine / dalfopristine a été couronné de succès mais, quelques jours plus tard, une rechute de la bactériémie à E faecium résistante à la vancomycine. Les deux patients ont été traités avec une deuxième cure de quinupristine / dalfopristine mais n’ont pas montré d’amélioration clinique. Ils sont décédés d’une insuffisance hépatique secondaire à une thrombose de l’artère hépatique Candida glabrata fungemia dans un cas. Un troisième receveur de greffe de foie a également présenté une rechute de la bactériémie à E faecium résistante à la vancomycine quelques jours après la réussite d’un traitement antérieur par la quinupristine / dalfopristine. pourrait être donné, son état détérioré r Elle a succombé à une combinaison de bactériémies résistantes à la vancomycine et d’infection à Clostridium. Cet isolat de E faecium résistant à la vancomycine n’a pas été testé pour sa sensibilité à la quinupristine / dalfopristine Le quatrième patient présentant une rechute a reçu la quinupristine / dalfopristine pour une vancomycine résistante. L’infection a été initialement éradiquée mais rechutée quelques jours plus tard Bien que l’E faecium résistant à la vancomycine soit encore sensible à la CMI quinupristine / dalfopristine, ≤ μg / mL, le patient a été traité avec de la tétracycline par voie orale. Le typage moléculaire de ces isolats d’E. faecium résistants à la vancomycine associés à une infection récidivante n’a pas été fait. Au moment de l’apparition de l’infection à E faecium résistante à la vancomycine, les patients avaient d’autres infections concomitantes. Ces autres infections étaient des bactériémies à Escherichia coli. , Morganella morganii bactériémie, E coli Chaque infection a été traitée avec un autre agent antibactérien ou antifongique approprié. Au cours du traitement par quinupristine / dalfopristine, une surinfection est également apparue chez les patients%: cas de fongémie à Candida, pneumonie à Enterobacter cloacae et bactériémie à Enterococcus faecalis. 16% des patients sont décédés lors de leur hospitalisation. Cependant, seuls les décès étaient liés à des cas de bactériémies E fecium-résistants à la vancomycine. Les autres causes de décès étaient: insuffisance hépatique, insuffisance hépatique plus infection fongique invasive, insuffisance cardiaque, Bactériémie à Citrobacter freundii, leucémie aiguë plus infection fongique, carcinome pancréatique et réaction du greffon contre l’hôte Les seuls effets indésirables associés à la quinupristine / dalfopristine ont été les myalgies et les arthralgies. Douleurs et douleurs musculaires diffuses impliquant plusieurs articulations de la partie supérieure et inférieure La durée médiane d’apparition de ces symptômes était de quelques jours, – jours après le début du traitement par quinupristine / dalfopristine. Tous les patients présentaient une sensibilité musculaire diffuse, mais aucune arthrite ou éruption cutanée. Les taux sériques de créatine phosphokinase totale et d’aldolase ont été mesurés. L’oxycodone, le baclofène, le chlorhydrate de mépéridine, le chlorhydrate d’hydromorphone et la morphine ont été utilisés pour contrôler la douleur associée à ces myalgies et arthralgies alors que la quinupristine / dalfopristine a été maintenue. Cependant, le patient a refusé la quinupristine / dalfopristine après plusieurs jours de traitement. de la sévérité de ses douleurs musculaires et articulaires Les myalgies et arthralgies étaient réversibles – jours après l’arrêt du traitement par quinupristine / dalfopristine Il est remarquable que des myalgies et des arthralgies surviennent chez% des patients traités par une dose de quinupristine / dalfopristine de mg / kg tous les h chez aucun des patients ayant reçu une dose de mg / k g tous les h

Discussion

Quatre patients de cette étude ont présenté une rechute de leur infection à E. faecium résistante à la vancomycine – jours après la fin du traitement par la quinupristine / dalfopristine. Un autre patient avait une bactériémie persistante à E faecium résistant à la vancomycine pendant son traitement par la quinupristine. / dalfopristine Les infections récurrentes bactériémies, infection des voies urinaires, causées par des isolats de E faecium résistant à la vancomycine et très sensibles à la quinupristine / dalfopristine, ont été associées à des anomalies structurelles du tractus hépatobiliaire ou des voies urinaires chez des receveurs immunodéprimés. Chez les patients présentant une bactériémie persistante à E fecium résistante à la vancomycine, la CMI de la quinupristine / dalfopristine pour l’isolat sanguin E faecium résistant à la vancomycine a augmenté de ≤ μg / mL à μg / mL Sensibilité décroissante similaire à la quinupristine / dalfopristine pendant le traitement par vancomycine résistante à la bactérie E faecium a été rapportée Par conséquent, chez les patients atteints d’une infection à E faecium résistante à la vancomycine qui ne répond pas à la quinupristine / dalfopristine, il faut envisager le développement possible d’une résistance. L’absence d’activité bactéricide de la quinupristine / dalfopristine pour de nombreux E résistants à la vancomycine. Les isolats de faecium peuvent également contribuer à la survenue d’une infection récidivante ou persistante. Un patient de cette étude ayant reçu la quinupristine / dalfopristine pour une infection des tissus mous due à E faecium résistant à la vancomycine a présenté une surinfection du sang avec E faecalis pendant thérapie Ceci est cohérent avec la mauvaise activité de la quinupristine / dalfopristine in vitro pour la plupart des souches de E faecalis Une surinfection avec E faecalis au cours de la quinupristine / dalfopristine a été notée dans d’autres essais [,,] Dans l’étude non comparative de quinupristine / dalfopristin rapporté par Moellering, l’incidence de la surinfection par E faecalis était de% chez les patients Myalgias a Les arthralgies ont été les seuls effets indésirables liés au traitement par quinupristine / dalfopristine. Elles sont survenues chez% des patients et semblent être liées à la dose. Seuls les patients traités par une dose plus élevée de quinupristine / dalfopristine mg / kg ont présenté des myalgies et des arthralgies. des patients ayant reçu une dose plus faible de mg / kg chaque mois avait des douleurs musculaires ou articulaires. Moellering a rapporté une incidence de% d’arthralgies et un% d’incidence de myalgies chez les patients traités par quinupristine / dalfopristine aux États-Unis, au Canada et en Europe. , Blumberg a observé des myalgies et des arthralgies chez% des patients traités par quinupristine / dalfopristine pour une infection à E faecium résistante à la vancomycine Le mécanisme de ces myalgies et arthralgies est inconnu Une analyse multivariée de patients recevant de la quinupristine / dalfopristine dans le monde entier dans des essais d’urgence ont constaté que la maladie biliaire, l’infection osseuse et articulaire et l’anémie étaient indépendamment associées aux myalgies et La présence de myalgies et d’arthralgies liées à la dose dans cette étude suggère également une relation avec la concentration sérique de quinupristine, dalfopristine ou de leurs dérivés Lorsque nous avons mené cette étude, il n’y avait pas de recommandations pour l’ajustement posologique de la quinupristine / dalfopristine Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale Nous n’avons pas mesuré les taux sériques de quinupristine, de dalfopristine ou de leurs dérivés, mais il est possible que ces taux soient excessivement élevés chez certains patients et provoquent une toxicité des muscles et des articulations Quinupristin / dalfopristine est principalement excrétée par Des données récentes indiquent maintenant que les clairances des dérivés de la quinupristine et de la dalfopristine chez les patients atteints de cirrhose hépatique sont fortement altérées . Par conséquent, il peut être prudent d’ajuster la posologie de la quinupristine / dalfopristine chez les patients atteints de cirrhose hépatique. patients présentant une insuffisance hépatique, en particulier en cas de réaction indésirable Allenge de résistance accrue chez les bactéries Gram positif aux agents antimicrobiens disponibles, plusieurs médicaments autres que la quinupristine / dalfopristine sont en cours de développement. Ils comprennent le linézolide, l’éverninomicine, la daptomycine et la LY Chacun de ces agents a une activité contre E. faecium résistant à la vancomycine. qui, dans certains cas, la daptomycine, LY, est bactéricide, pas seulement bactériostatique Les essais cliniques actuels et futurs devraient fournir des données sur l’efficacité et l’innocuité de ces autres médicaments expérimentaux par rapport à la quinupristine / dalfopristine En résumé, la quinupristine / dalfopristine est un traitement efficace contre la vancomycine E fecium infections chez les patients gravement malades avec des maladies sous-jacentes graves Sauf pour les myalgies et arthralgies associées à des doses plus élevées, le médicament est bien toléré Bien que la mortalité par infection à E faecium résistant à la vancomycine chez les patients traités par quinupristine / dalfopristine est relativement faible, et d’autres conditions rema ins commun

Remerciements

Nous remercions le personnel des Laboratoires de microbiologie clinique UCLA et le service de pharmacie UCLA pour une excellente assistance technique et Katharine Fry pour la préparation du manuscrit