Une étude pilote évaluant la ceftriaxone et la pénicilline G comme agents de traitement de la neurosyphilis chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine

Pour comparer la ceftriaxone par voie intraveineuse et la pénicilline G comme traitement de la neurosyphilis, on a prélevé du sang et du liquide céphalo-rachidien avant et après le traitement par des sujets infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Soit des valeurs de protéine CSF WBC ≥ / μL ou b CSF valeurs de protéines ≥ mg / dL Au départ, plus de receveurs de ceftriaxone avaient des symptômes cutanés et des signes [%] vs [%] de ; P =, et plus de receveurs de pénicilline avaient des antécédents de neurosyphilis [%] vs [%] de; P = Il n’y avait pas de différence dans la proportion de sujets dans chaque groupe dont les mesures du LCR se sont améliorées significativement plus de receveurs de ceftriaxone ont eu une baisse des titres de RPR sérique [%] vs [%] de; P =, même après contrôle du titre initial de RPR, les symptômes et les signes cutanés, ou la neurosyphilis antérieure ont été contrôlés. Cependant, iv ceftriaxone peut être une alternative à la pénicilline pour le traitement des patients infectés par le VIH avec neurosyphilis et syphilis précoce concomitante

Le diagnostic et le traitement de la neurosyphilis chez les personnes infectées par le VIH sont difficiles La neurosyphilis peut être une complication plus fréquente de la syphilis chez les personnes infectées par le VIH , et peut être plus difficile à diagnostiquer car, comme la neurosyphilis elle-même La pléocytose du LCR ou une concentration élevée de protéine CSF De plus, des études rétrospectives suggèrent que pour un% -% de patients infectés par le VIH, la neurosyphilis recommandée avec la pénicilline G échoue Ceftriaxone est une alternative potentielle à la pénicilline G pour le traitement de la neurosyphilis Il est actif contre Treponema pallidum dans des modèles animaux , pénètre bien dans le LCR et a une longue demi-vie qui permet de le donner une fois par jour Traitement réussi des patients présentant une neurosyphilis asymptomatique ou symptomatique, avec utilisation de ceftriaxone g a été rapportée Cependant, une étude rétrospective d’im ceftriaxone pour le traitement des patients infectés par le VIH avec neur l’osyphilis, la syphilis latente et la syphilis latente présumée dont la neurosyphilis a finalement été retrouvée avec un% de taux d’échec, selon des critères sérologiques Le but de cette étude était de comparer les réponses des patients infectés par le VIH à la neurosyphilis. iv ceftriaxone et iv pénicilline aqueuse

Méthodes

Population étudiée Les patients infectés par le VIH atteints de syphilis étaient éligibles à l’étude. Les critères d’inclusion comprenaient un taux de sérum réactif RPR plasmatique rapide ≥:, confirmé par un test réactif de microhemagglutination sérique-T pallidum MHA-TP ou un anticorps tréponémique fluorescent test FTA-ABS absorbé et anomalies du liquide céphalorachidien, y compris un test VDRL réactif CSF-Venereal Disease Research Laboratory ou ba CSF WBC ≥ ≥ μL ou une concentration en protéine CSF ≥ mg / dL Les sujets ont été exclus de l’étude s’ils avaient ont été traités pour la syphilis dans l’année précédant l’inscription, s’ils avaient reçu un traitement antibiotique actif contre T pallidum quelques jours avant l’enrôlement, ou s’ils avaient une autre infection documentée du SNC autre que le VIH – qui pourrait causer des anomalies du LCR. Dans les jours suivant l’initiation de la thérapie Protocole d’étude Les sujets ont été inscrits d’Octobre à Avril Ils ont été randomisés pour recevoir da ys de traitement par la ceftriaxone g iv une fois par jour ou par la pénicilline G MU iv toutes les h Les ponctions lombaires ont été répétées une semaine et des semaines et pour les patients ayant un test CSF-VDRL réactif, un compte CSF WBC ≥ / μL, une concentration en protéine CSF ≥ mg / dL, ou un test RPR sérique réactif à semaine Les numérations lymphocytaires CD CD ont été déterminées au début et à la semaine et les échantillons de sérum RPR et CSF-VDRL de chaque patient ont été dosés et analysés en parallèle dans un seul dosageSerum and CSF measures Syphilis sérologies ont inclus des tests sériques VDRL, RPR, MHA-TP ou FTA-ABS, et CSF-VDRL et ont été effectués selon les méthodes établies. Les comptages de CSF et les concentrations en protéines ont été déterminés selon les méthodes de laboratoire standard sur chaque site. et dans les titres de RPR sérique a été définie de manière catégorique comme une diminution du titre de CSR-VDRL ou du RPR sérique initialement réactif ou une réversion vers une non-réactivité ou une baisse de% à partir d’un CSF initial du LCR. ≥ Les différences dans les variables catégorielles ont été comparées par le test exact de Fisher. Les changements dans les mesures du liquide céphalorachidien et dans les titres du sérum RPR comme variables continues ont été comparés par le test de Mann-Whitney. La réponse au traitement et les paramètres cliniques ont été décrits par régression logistique pour les variables catégorielles et par régression linéaire pour les variables continues Bien que la taille de l’échantillon soit faible pour les analyses d’influence du titre RPR initial sur la réponse au traitement, des analyses de régression logistique ont été utilisées. étaient compatibles avec les résultats des tests exacts de Fisher Toutes les valeurs P étaient bilatérales

Résultats

Caractéristiques de base de tous les sujets Trente-six sujets ont été enrôlés; ont reçu de la ceftriaxone et reçu de la pénicilline La plupart des sujets étaient des hommes n =; étaient noirs, étaient blancs et étaient hispaniques cristallisation. Le nombre moyen de lymphocytes T CD dans le sang périphérique était de / μL, – / μL; n =, et l’âge médian était ans range, – years Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement dans la race ou l’appartenance ethnique, les numérations T CD de base, ou âges Un épisode précédent de syphilis ou neurosyphilis a été défini comme un épisode avec une date enregistrée d’apparition qui était & gt; mois avant l’inscription à l’étude Quatorze sujets% dans chaque groupe de traitement avaient des antécédents de syphilis, avec l’intervalle médian entre le diagnostic antérieur et l’inscription des mois, mois Onze sujets avaient des antécédents de neurosyphilis, avec l’intervalle médian entre La neurosyphilis antérieure était plus fréquente chez les sujets traités par la pénicilline P = Il n’y avait pas de différence entre les groupes de traitement du nombre de patients présentant des symptômes ou des signes neurologiques, mais plus de receveurs de ceftriaxone présentaient des symptômes ou des signes cutanés [% ] de vs [%] de; P = Les valeurs de base pour les tests CSF-VDRL, CSF WBC, concentrations de protéines CSF, et les titres RPR sériques étaient similaires dans les groupesDéviations du protocole Aucune anomalie de base du LCR n’a été notée chez le sujet dans chaque groupe de traitement. Deux sujets du groupe ceftriaxone traité avec des antibiotiques actifs contre T pallidum & lt; jours avant l’inscription à l’étude Le sujet du groupe pénicilline qui ne présentait pas d’anomalies du LCR initial et les sujets du groupe ceftriaxone ayant reçu des antibiotiques quelques jours avant l’enrôlement avaient des données de suivi obtenues et étaient inclus dans l’analyse pour maintenir une intention-à- Approche du traitement Le patient sans anomalies du LCR initial dans le groupe ceftriaxone n’a pas obtenu de données de suivi et n’a donc pas pu être inclus dans l’analyse de suivi. Suivi Tous les patients recevant la ceftriaxone ont reçu un traitement pendant plusieurs jours; sujet a manqué la dose de ceftriaxone et a reçu des doses de ceftriaxone pendant des jours, a été traité pendant des jours, et a été traité pendant des jours De même, tous les destinataires de pénicilline excepté ont reçu la thérapie pendant des jours; le sujet a présenté une réaction anaphylactique le premier jour du traitement, a été retiré de l’étude et n’a reçu aucune donnée de suivi, et les sujets ont reçu un traitement pendant plusieurs jours. Nous avons évalué l’amélioration des résultats du test CSF-VDRL, du CSF. et titres RPR sériques au suivi par rapport aux valeurs initiales Pour les sujets de chaque groupe de traitement, le sérum de la visite initiale n’était pas disponible pour l’évaluation par lots et les résultats obtenus au bout de plusieurs semaines ont été utilisés. soit la visite hebdomadaire ou la visite hebdomadaire, si une visite hebdomadaire n’a pas été faite; Comme indiqué ci-dessus, une ponction lombaire après la visite hebdomadaire n’était pas requise pour tous les sujets. Les caractéristiques de la ligne de base des sujets suivis sont indiquées dans le tableau. Les titres RPR sériques de référence étaient plus élevés dans le groupe ceftriaxone, mais cette différence n’était pas statistiquement significative. les receveurs de pénicilline avaient des antécédents de neurosyphilis; Parmi ces sujets, l’intervalle médian entre le diagnostic antérieur de neurosyphilis et l’inscription était de mois, mois Une significativement plus de sujets dans le groupe ceftriaxone présentaient des symptômes et des signes cutanés, mais il n’y avait pas d’autres différences dans les symptômes entre les groupes.

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des sujets infectés par le VIH qui ont reçu de la ceftriaxone ou de la pénicilline G pour la neurosyphilis et qui ont été inclus dans l’analyse de suiviTable View largeTélécharger les caractéristiques des patients infectés par le VIH qui ont reçu ceftriaxone ou pénicilline G pour neurosyphilis et qui ont été inclus dans l’analyse de suivi

Les symptômes et les signes chez les sujets infectés par le VIH qui ont reçu la ceftriaxone ou la pénicilline G pour la neurosyphilis et ont été inclus dans l’analyse de suiviTable View largeTélécharger les symptômes et les signes chez les sujets infectés par le VIH qui ont reçu la ceftriaxone ou la pénicilline G pour la neurosyphilis et ont été inclus dans l’analyse de suiviLes proportions similaires de receveurs de ceftriaxone et de receveurs de pénicilline ont amélioré les titres CSF-VDRL [%] vs [%], les chiffres améliorés CSF WBC [%] de vs [%] de, ou protéine CSF améliorée Les proportions de sujets dans les groupes dont les valeurs normalisées pour CSF WBCs [%] de vs [%] de ou les concentrations de protéine de CSF [%] de vs [%] étaient également similaires Amélioration du sérum Les titres RPR étaient significativement plus fréquents chez les receveurs de ceftriaxone que chez les receveurs de pénicilline de [%] vs [%]; P = Parce que les titres élevés de RPR sérique peuvent diminuer plus rapidement que les titres faibles , nous avons ré-analysé l’amélioration du titre RPR sérique dans les groupes, en contrôlant les titres initiaux; L ‘amélioration des titres RPR sériques était également significativement associée au traitement par la ceftriaxone après contrôle des symptômes et des signes cutanés. P = ou contrôle à la fois pour le titre initial et les symptômes et signes cutanés P = Tous les sujets dont les données de suivi étaient disponibles et qui avaient des antécédents de neurosyphilis étaient dans le groupe pénicilline; Nous avons donc été incapables d’inclure cette variable dans le modèle de régression logistique. Cependant, lorsque nous avons réanalysé la réponse RPR sérique chez les sujets sans antécédent de neurosyphilis, l’amélioration restait significativement associée au traitement par ceftriaxone de [%] vs [%]; P =, même après avoir contrôlé les titres RPR sériques de base P = ou pour les symptômes et les signes cutanés P =; le nombre de sujets dans cette analyse était trop petit pour nous permettre de contrôler le titre initial et les symptômes cutanés et les signes ensemble. Lorsque nous avons répété l’analyse en utilisant des changements dans le titre RPR sérique et dans les mesures du LCR au suivi par rapport aux les résultats étaient les mêmes que pour l’analyse d’amélioration basée sur le tableau de critères ci-dessus

Table View largeTélécharger les changements absolus médians dans les valeurs de laboratoire anormales pour les receveurs de ceftriaxone et de pénicilline qui ont été suivis à – weeksTable View largeTélécharger les changements absolusMedian dans les valeurs de laboratoire anormales pour les receveurs de ceftriaxone et de pénicilline qui ont été suivis à – weeksFour base et post-thérapie Des échantillons de liquide céphalo-rachidien étaient disponibles pour l’analyse PCR Aucun des échantillons n’était positif pour l’ADN de T pallidum par Southern blot, quel que soit le traitement administré

Discussion

Une forte dose de pénicilline aqueuse ou de pénicilline im procaïne avec probénécide par voie orale est recommandée pour le traitement de la neurosyphilis À ce jour, l’efficacité de ces traitements et de l’iv ou de l’imféfiaxone chez les patients infectés par le VIH atteints de neurosyphilis n’a pas été étudiée rétrospectivement analyses, à la fois l’im ceftriaxone et l’iv ou l’im pénicilline G sont associés à des taux élevés d’échec du traitement chez les patients infectés par le VIH [-,] Cet essai randomisé ouvert a été conçu pour comparer prospectivement l’effet de la ceftriaxone iv sur la pénicilline iv. Patients infectés par le VIH avec neurosyphilisNous avons basé notre définition de la neurosyphilis sur l’identification des anomalies des tests CSF conventionnels. Nous n’avons pas pu utiliser l’ADN de T pallidum dans le LCR comme outil de diagnostic ou pour l’utiliser pour déterminer l’efficacité de la thérapie. tous les échantillons de préthérapie et de post-thérapie étaient négatifs Ces résultats sont cohérents avec ceux d’une étude précédente qui a montré que la PCR peut avoir un faible Utilité pour le diagnostic de la neurosyphilis chez les patients infectés par le VIH Malheureusement, seuls les sujets pouvaient être inclus dans l’analyse de suivi Parmi ces sujets, il y avait des différences significatives entre les groupes dans les mesures de laboratoire de base et dans les caractéristiques démographiques. Le groupe traité par ceftriaxone présentait des titres sériques RPR plus élevés, et plus de symptômes et de signes cutanés, suggérant que davantage de sujets de ce groupe présentaient une syphilis secondaire et une neurosyphilis concomitante. Puisque la maladie peut être limitée aux méninges , elle peut être plus facile à guérir que la maladie de plus longue durée qui peut impliquer méninges et parenchyme cérébral Bien que seul le sujet traité par ceftriaxone ait eu un épisode antérieur de neurosyphilis, près de la moitié des sujets traités par pénicilline ont cette histoire. Ces différences pourraient influencer la réponse au traitement: sérum RPR ou VDRL les titres diminuent plus rapidement après le traitement chez les patients ayant une maladie antérieure et chez ceux ayant un Les titres RI et VDRL sériques diminuent plus lentement chez les patients ayant déjà eu des épisodes de syphilis De plus, le groupe pénicilline, qui comprend une proportion plus élevée de sujets ayant des antécédents de neurosyphilis, peut avoir inclus par inadvertance des patients pour qui Le traitement avait déjà échouéNous n’avons pas trouvé de différence entre les groupes de traitement en termes de proportions de sujets ayant des améliorations des titres CSF WBC, CSF-VDRL ou CSF-VDRL, mais les améliorations du titre de RPR sérique étaient significativement plus fréquentes chez les sujets traités par ceftriaxone Cette association est restée significative après ajustement des titres de RPR sérique, des symptômes et des signes cutanés et de la neurosyphilis antérieure. Nos résultats peuvent être interprétés de plusieurs façons. D’une part, les anomalies du LCR observées chez nos patients peuvent être dues, au moins en partie. infection concomitante par le VIH; ces anomalies ne devraient pas s’améliorer après traitement par la ceftriaxone ou la pénicilline. En variante, le nombre de sujets inclus dans l’analyse de l’amélioration du titre RPR était supérieur à celui des analyses des anomalies du LCR car tous les sujets ne présentaient pas tous les CSF possibles. Par conséquent, notre étude a eu le plus grand pouvoir de détecter les différences de titres RPR sériques. Il est également possible que le titre RPR sérique soit la première mesure à améliorer après une thérapie réussie et que l’amélioration des mesures du LCR soit inférieure. Ces dernières interprétations pourraient suggérer que la ceftriaxone était supérieure à la pénicilline dans le traitement de nos sujets. Cependant, il est également possible que les différences dans les groupes de traitement ci-dessus peut avoir été responsable des différences observées dans l’amélioration du titre RPR Bien que nous ayons pu contrôler les différences de titres de RPR sérique, de symptômes et de signes cutanés, et de neurosyphilis antérieure, nous n’avons pas pu contrôler d’autres différences suspectées telles que le stade de la syphilis. En conséquence, les résultats de cette étude ne justifient Ils suggèrent que la ceftriaxone par voie intraveineuse pourrait constituer une alternative raisonnable à la pénicilline pour le traitement des patients infectés par le VIH atteints de neurosyphilis et de syphilis précoce concomitante. De plus, ils montrent que l ‘efficacité de la ceftriaxone iv est une alternative raisonnable à la pénicilline pour traiter la neurosyphilis. de la pénicilline iv à forte dose, évaluée par la réponse du LCR et des mesures sériques, n’est pas assurée chez les patients atteints de syphilis plus avancée, en particulier chez les patients atteints de neurosyphilis antérieure La confirmation de ces affirmations doit être étudiée plus en détail. et les mesures sériques soigneusement après le traitement de la neurosyphilis chez les patients infectés par le VIH

Unités participantes du groupe des investigateurs et des essais cliniques sur le SIDA ACTG

Les enquêteurs participants et les unités ACTG comprenaient Charles Raines et Vixen Rexroad, Johns Hopkins University; Maura Laverty et Jane Dowling, Université de New York; Sally Kruger, Centre Médical de Los Angeles de l’Université de Port de Californie; Irene Vangness et Barbara Longmire, Université de Caroline du Nord; Pam Donath, École de médecine de l’Université Northwestern; Keith Chirgwin et Michael Augenbraun, Université d’État de New York SUNY à Brooklyn; Rob Roy MacGregor et Deb Dunbar, Université de Pennsylvanie; Richard Reichman et Jane Reid, Université de Rochester; John Nienow et Dominick Reilly, Université de Washington; Roy Steigbiegel et Ruth Tenzler, SUNY à Stony Brook; et Shiela Hussey et Anthony Japour, Université Harvard et Boston Medical Center