Vaccins contre la maladie de Lyme: Que s’est-il passé et quelles leçons pouvons-nous apprendre

Cet article passe en revue les événements qui ont conduit au retrait du seul vaccin pour la prévention de la maladie de Lyme aux États-Unis. Les principaux problèmes qui ont conduit au retrait du vaccin semblent être une combinaison de préoccupations liées à la sécurité vaccinale, suscitées par une hypothèse de mimétisme moléculaire. l’antigène vaccinal, la protéine de surface externe A, sert d’autoantigène et est donc arthritogène; les préoccupations soulevées par les groupes anti-vaccin concernant la sécurité des vaccins; coût du vaccin; un calendrier de vaccination difficile et le besoin potentiel de rappels; recours collectifs; l’incertitude concernant le risque de maladie; et faible demande du public Cet article passe en revue les leçons tirées de ces événements et propose que les futurs vaccins candidats contre la maladie de Lyme ne soient pas développés, testés et utilisés aux Etats-Unis dans un proche avenir, laissant ainsi les populations à risque non protégées

Dans cet article, j’essaie d’examiner l’expérience américaine avec des vaccins contre la maladie de Lyme et le retrait éventuel du seul vaccin autorisé du marché. Aux États-Unis, un vaccin contre la maladie de Lyme a été homologué par la Food and Drug Administration des États-Unis. Un essai clinique de phase III à l’appui d’une demande d’homologation a été complété pour un deuxième candidat vaccin qui n’a jamais été soumis à la FDA pour l’homologation Un certain nombre d’événements ont conspiré pour diminuer le soutien public pour un vaccin contre la maladie de Lyme, et cela, en combinaison avec des recours collectifs, a conduit le fabricant à décider de retirer volontairement le produit du marché, citant un volume de vente insuffisant. Ce bref article explore ces problèmes et comment cette expérience a influencé le développement du vaccin contre la maladie de Lyme.

CONTEXTE

Environ la maladie de Lyme est maintenant reconnue comme la maladie vectorielle la plus répandue aux États-Unis et en Europe. Environ de nouveaux cas sont signalés aux États-Unis chaque année, mais les estimations sont que l’incidence réelle est plus élevée. les États-Unis sont présents dans les régions du Midwest, du Nord-Est et du Pacifique, bien que des cas aient été signalés dans tous les États. Deux groupes d’âge en particulier sont les plus touchés par la maladie de Lyme: enfants – ans et adultes – années En raison de l’importance de cette maladie pour la santé publique et de ses conséquences, un objectif américain Healthy People a été conçu pour inciter à réduire l’incidence de la maladie de Lyme à plus d’un cas par an, dans les États où la maladie était endémique. l’objectif a été écrit, le taux de population de référence était de cas par cas, la population dans les États à forte incidence. Il est à noter que c’était la première fois que la réduction de la maladie de Lyme un objectif défini de santé publique Il est peut-être évident que, en l’absence d’un vaccin prophylactique pour la prévention, il n’existe aucun moyen pratique d’atteindre cet objectif.

VACCINS LYME

La stratégie derrière le développement d’un vaccin contre la maladie de Lyme était basée sur l’identification et l’utilisation d’une protéine de surface externe recombinante immunogène Borellia burgdorferi OspA A partir de cette stratégie, les candidats vaccinaux ont procédé à des essais cliniques de phase III. LYMErix de SmithKline Beecham, et un vaccin enregistré sous ImuLyme par Pasteur Mérieux Connaught Dans les deux vaccins, le mécanisme d’action de protection contre la maladie de Lyme consiste à vacciner l’homme contre OspA avec le développement ultérieur d’anticorps bactéricides circulants qui seraient ingérés par tique pendant un repas sanguin À leur tour, ces anticorps étaient suffisants pour lier et neutraliser les spirochètes viables de Borellia présents dans l’intestin des tiques, de sorte que, pendant un repas sanguin, les spirochètes infectieux ne pouvaient pas être régurgités par le derme, empêchant efficacement l’infection. groupes et le financement de recherche subséquent prévu En réponse à des inquiétudes sur la maladie de Lyme, différents vaccins candidats ont été développés Suite à cela, les sociétés ont poursuivi le développement et les essais cliniques des vaccins candidats LYMErix, fabriqué par SmithKline Beecham maintenant appelé GlaxoSmithKline, a été libéré en décembre et volontairement retiré du marché en février Le vaccin a été fabriqué en utilisant μg de lipoprotéine recombinante OspA exprimée en Escherichia coli avec un mg d’hydroxyde d’aluminium comme adjuvant. La souche OspA spécifique utilisée pour le vaccin était B burgdorferi sensu stricto ZS. Le vaccin a été administré sous forme de dose -mL par voie intramusculaire. L’essai était une étude randomisée contrôlée par placebo menée dans des zones où la maladie de Lyme était endémique d’une série de vaccins contre la dose -dose. année, et aucun effet indésirable significatif n’a été signalé. La prévalence des réactions locales était % vs%, les réactions systémiques étaient plus fréquentes chez les receveurs vaccinés que chez les receveurs placebo% vs%, et les sujets vaccinés ont rapporté un plus grand nombre d’arthralgies transitoires que les sujets placebo. Les points finaux de la maladie ont été définis comme définis. cas symptômes cliniques plus confirmation en laboratoire, cas asymptomatiques pas de symptômes cliniques compatibles mais résultats positifs Western blot, ou cas possibles syndrome pseudo-grippal et résultats Western blot positifs L’efficacité du vaccin était%% intervalle de confiance [IC],% -% après des doses de vaccin contre maladie symptomatique et était%% IC,% -% après des doses L’efficacité contre la maladie asymptomatique était%% CI,% -% après des doses et%% IC,% -% après des doses Tableau

Tableau Résultats de l’immunogénicité et de l’innocuité de l’essai clinique de phase III de SmithKline Beecham Groupe de vaccin variable Groupe placebo Efficacité P Maladie de Lyme définie, aucun cas Année% & lt; Année% & lt; Asymptomatique Maladie de Lyme, aucun cas Année% Année% Effets indésirables après le vaccin,% de sujets Arthralgie Myalgies & lt; Achiness arthralgie tardive & gt; jours après l’administration de la dose Variable Groupe vaccinal Groupe placebo Efficacité P Maladie de Lyme définie, aucun cas Année% & lt; Année% & lt; Asymptomatique Maladie de Lyme, aucun cas Année% Année% Effets indésirables après le vaccin,% de sujets Arthralgie Myalgies & lt; Achiness arthralgie tardive & gt; Après avoir reçu la dose NOTE Adapté de View Large Sur la base de ces données, y compris le profil de sécurité du vaccin, le Comité consultatif sur les pratiques d’immunisation ACIP du CDC a donné une recommandation permissive pour l’utilisation des vaccins. Le vaccin LYMErix chez les personnes âgées de plus de 2 ans qui vivaient ou travaillaient dans des zones boisées et herbacées infectées par B burgdorferi En outre, l’ACIP a noté que les personnes précédemment atteintes de la maladie de Lyme n’étaient pas nécessairement protégées contre de futures infections. candidats vaccins En particulier, l’ACIP recommandait que les personnes qui résident, travaillent ou se reproduisent dans des zones à risque élevé ou modéré soient vaccinées si elles participaient à des activités qui entraînaient une exposition fréquente ou prolongée aux habitats infestés par les tiques. être envisagé pour les personnes exposées aux habitats infestés par les tiques mais dont l’exposition n’était ni fréquente ni prolongée. Enfin, le vaccin Il est à noter que ces recommandations étaient problématiques tant pour les patients que pour les fournisseurs de soins de santé. Aucun des deux groupes n’était susceptible d’estimer avec efficacité ou précision un risque individuel ou personnel de tique. exposition Les données géographiques sur les populations de tiques et la densité dans une zone donnée étaient pratiquement inexistantes, excluant la détermination de si un quartier donné était faible, modéré ou élevé. L’ACIP a également noté les limites du vaccin LYMErix . noté que seulement ~% contre l’issue définitive de la maladie; que les doses étaient nécessaires sur une période d’un mois, ce qui signifiait en fait que les individus ne pouvaient pas être entièrement protégés au cours de la première année de vaccination; qu’aucune donnée d’innocuité ou d’efficacité n’était disponible pour les personnes & lt; les plus âgés, qui étaient parmi ceux qui présentaient le plus grand risque d’infection; et que le vaccin n’était efficace que contre la souche nord-américaine de Borellia et qu’il était donc peu probable qu’il protège contre la maladie de Lyme acquise dans d’autres régions du monde. Le second vaccin développé aux États-Unis a été produit par Pasteur Mérieux Connaught en tant que vaccin sans adjuvant ImuLyme Un essai pivot multicentrique en double aveugle contre placebo impliquant des adultes – années d’âge a été réalisé chez Dans les régions où la maladie de Lyme était endémique, les sujets recevaient un placebo et les sujets recevaient ou recevaient des doses de sujets recombinants OspA pendant la saison des tiques et les critères de la maladie de Lyme, érythème migrant ou plus tard. manifestations et confirmation en laboratoire de l’infection Recombinant OspA B burgdorferi s ensu stricto souche B a été utilisé dans la fabrication du vaccin, sans adjuvant L’efficacité a été mesurée à% après les doses et à% après les doses Il n’y avait pas de différence dans le taux ou la gravité des effets indésirables chez les receveurs de vaccins sujets & gt; les années d’âge semblaient être moins bien protégées que les autres

Tableau Immunogénicité et innocuité Résultats de la Pasteur Mérieux Connaught Phase III Essai clinique Variable Groupe vaccinal Placebo Groupe Efficacité,% Maladie de Lyme, aucun cas Année% Années doses% doses% Effet indésirable après vaccination,% des sujets Toute dose Posologie Dose Myalgie Dosage Dose Dose musculo-squelettique Dose variable Groupe vaccinal Placebo Groupe Efficacité,% Maladie de Lyme, aucun cas Année% Années doses% doses% Effet indésirable après vaccination,% des sujets Toute dose Posologie Dose Myalgie Dose Dose Musculo-squelettique Dose NOTE Adapté de Agrandir de ce vaccin n’a pas poursuivi l’homologation en raison de plusieurs problèmes Ceux-ci comprenaient des problèmes techniques avec les rapports de cas dans l’essai de phase III et les questions liées aux redevances et aux brevets avec GlaxoSmithKline, ainsi qu’une décision que la taille du marché était susceptible d’être trop petit pour rendre le vaccin rentableStanley Plotkin, communication personnelle

REVUE DE LA FDA

En mai, un groupe scientifique de la FDA s’est réuni pour examiner le vaccin contre la maladie de Lyme proposé. LYMErix Les conclusions du panel étaient que le vaccin ne protégeait pas contre la maladie de Lyme due à d’autres sous-espèces B burgdorferi en dehors de la les États-Unis et que les personnes vaccinées ne seraient pleinement protégées que l’année après le début de la série, et des préoccupations ont été soulevées quant à la rentabilité du vaccin. En outre, le groupe a noté qu’il n’y avait pas de données de sécurité à long terme. , que les personnes vaccinées seraient positives au test immuno-enzymatique pour les anticorps contre la maladie de Lyme, ce qui pourrait être source de confusion pour les cliniciens, il n’existe pas de données permettant de déterminer si des doses de rappel pourraient être nécessaires. étaient les plus à risque, et, peut-être de la plus grande importance, le panel a soulevé la question d’une relation possible avec l’arthrite auto-immune Althoug h théorique, l’idée que le vaccin pourrait entraîner une arthrite inflammatoire, au moins chez les individus génétiquement sensibles, a soulevé une alarme considérable Après discussion de ces préoccupations, le groupe de la FDA a donné un soutien unanime pour l’homologation de ce vaccin

L’HYPOTHÈSE DE LA LYME ARTHRITE

Les patients atteints d’arthrite de Lyme chronique présentaient une fréquence accrue d’allèles HLA-DR et HLA-DR, ce qui entraînait des réactions immunitaires de l’hôte qui, à leur tour, entraînaient une arthrite chronique . Cela a engendré l’hypothèse que le vaccin pouvait causer l’arthrite. À partir de, Steere et ses collègues ont publié une série d’articles démontrant que, chez les sujets atteints de HLA-DR qui ont développé la maladie de Lyme, des réponses immunitaires marquées à l’OspA et à médiation cellulaire ont eu lieu. un modèle de mimétisme moléculaire entre OspA et l’antigène hLFA associé à la fonction lymphocytaire humaine responsable de cette découverte, indiquant que “l’homologie de séquence entre les épitopes bactériens et auto-antigéniques peut être la base du mimétisme moléculaire entre l’hôte et les bactéries et peut jouer un rôle important. rôle dans l’étiologie de l’arthrite de Lyme résistante au traitement “[p] Steere et al ont peaufiné ce modèle dans un article où Ils ont également proposé une hypothèse autoimmunitaire de mimétisme moléculaire pour la maladie chronique de Lyme dans des articles publiés dans , , et , quand la question se posait de savoir si la vaccination par OspA elle-même pouvait induire une arthrite auto-immune chez les sujets HLA-DR-positifs En effet, dans un article, les auteurs ont rapporté des sujets HLA-DR qui auraient développé une «arthrite auto-immune» après la réception de LYMErix Cependant, notent les auteurs dans le corps de l’article Finalement, un article publié dans rapporté l’apparition d’une arthrite destructrice dans un modèle de hamster où les animaux ont reçu le vaccin OspA répété, puis ont été contestés avec B burgdorferi Les articles ci-dessus ont soulevé la question scientifique si la vaccination OspA elle-même était arthritogène Cela a conduit à une couverture médiatique significative, sensationnalisme, le dev l’élimination de groupes de vaccins anti-Lyme, comme le Lyme Disease Network, qui a exhorté le retrait du vaccin du marché, et finalement un certain nombre de recours collectifs. Couverture Internet étendue mettant en évidence des cas très médiatisés de “victimes de vaccins”, allégations de Le groupe d’experts de la FDA a été convoqué en janvier pour examiner de plus près les préoccupations de sécurité présumées. Le panel FDA a conclu qu’il n’y avait aucune preuve d’association entre le vaccin et l’arthrite et que les avantages de la vaccination l’emportaient sur les risques théoriques. Néanmoins, le panel a appelé à une augmentation de l’inscription dans une étude de sécurité de phase IV fdagov / ohrms / dockets / ac tpdf qui avait été planifié pour une période mais qui s’est terminé après des années en raison du retrait volontaire du vaccin du Il est important de noter qu’il n’y avait pas de différences notables entre les sujets témoins et les sujets vaccinés. En outre, la base de données VAERS du système de notification des événements indésirables vaccinaux a été utilisée dans une étude rétrospective À ce moment-là, des millions de doses du vaccin ont été distribuées et des rapports d’effets indésirables ont été rapportés. Ces rapports ont révélé une répartition égale hommes / femmes, et le% des déclarations ont été faites après que la première dose ait été administrée. En termes de résultats pertinents, des cas d’arthralgie, de myalgie, de douleur, d’arthrite, d’arthrose, de polyarthrite rhumatoïde et de paralysie faciale ont été rapportés. Les chercheurs ont conclu que l’incidence de l’arthrite n’était pas différente de le taux de référence parmi les personnes non vaccinées, qu’il n’y avait pas de preuve d’une dose-réponse r Les auteurs ont noté que la FDA n’avait trouvé aucune indication de préoccupation En outre, les auteurs ont noté que moins de la moitié des rapports «arthrite» mentionné le gonflement ou l’épanchement qui serait attendu avec un diagnostic d ‘«arthrite». Il n’y avait aucune preuve d’un schéma temporel cohérent soutenant une relation étiologique entre la vaccination et les événements subséquents. Les chercheurs ont noté que, dans l’essai clinique Les chercheurs ont noté que si seulement la moitié des millions de doses distribuées avaient été administrées et que l’incidence de l’arthrite était la même que dans le groupe placebo de l’étude, alors, des rapports d’arthrite auraient dû se produire Ainsi, les rapports VAERS de l’arthrite étaient significativement moins que l’exp taux de bruit de fond estimé

AUTRES PRÉOCCUPATIONS CONCERNANT L’HYPOTHÈSE MIMICRYLIQUE MOLÉCULAIRE

L’article d’accompagnement dans ce numéro par Steere et al décrit les preuves scientifiques d’une relation entre l’OspA et l’arthrite de Lyme résistante aux antibiotiques, ainsi que la rareté des preuves que les doses de vaccin d’OspA pourraient évoquer une arthrite persistante

QUESTIONS SUR L’HYPOTHÈSE ARTHRITOGÉNIQUE DE L’OSpA

Il est important de noter qu’aucune différence n’a été trouvée entre l’arthrite précoce et tardive chez les receveurs de placebo, y compris chez ceux ayant des troubles musculo-squelettiques préexistants. En outre, la FDA n’a trouvé aucune preuve statistique de taux élevés d’arthrite chez les vaccinés. La conclusion générale était qu’aucune preuve scientifique convaincante ou plausibilité biologique n’existait à l’appui de l’idée que l’administration d’OspA recombinant à un individu ayant un haplotype HLA donné augmenterait le risque d’arthrite auto-immune. l’absence de preuves directes, la base théorique plutôt que scientifique de l’hypothèse, et le manque de preuves d’une telle séquence d’événements dans les essais de phase III. Cependant, on pourrait argumenter que, au moins chez les individus génétiquement à un niveau de magnitude inférieur à ce que les études à ce jour ont été alimentés pour détecter Malheureusement, il est impossible de savoir Comme c’est le cas dans toutes ces questions, il est impossible de réfuter complètement un problème de sécurité Cependant, comme le montrent Livey et al dans leur article d’accompagnement dans ce numéro, il est possible de supprimer l’épitope OspA qui a suscité l’inquiétude en premier lieu et toujours immuniser contre la borréliose de Lyme

RETRAIT DU VACCIN CONTRE LA MALADIE DE LYME

En raison de l’hypothèse du mimétisme moléculaire et des réponses auto-immunitaires au vaccin, des sentiments anti-vaccinaux et des recours collectifs, un calendrier d’administration de vaccin compliqué, une diminution du soutien des médecins pour le vaccin et une faible demande du public; Le fabricant a volontairement mis fin à la production et à la commercialisation du vaccin. Dans un examen de ces événements, il a été noté que les ventes de LYMERix avaient diminué à $ million par an avec l’achat de seulement des doses de vaccin dans les premiers mois de En outre, Pasteur Mérieux Connaught, notant les événements ci-dessus, a décidé de ne pas présenter une demande de licence biologique pour son propre vaccin candidat contre la maladie de Lyme, malgré l’efficacité de son essai clinique de phase III. , il n’y a eu aucun intérêt actif et soutenu dans le développement ou l’homologation d’un vaccin contre la maladie de Lyme aux États-Unis

LEÇONS APPRISES

Une stratégie vaccinale efficace, la confiance du public et la confiance dans les vaccins sont importantes pour l’adoption du vaccin, et les entreprises doivent comprendre le profil risque-bénéfice d’un vaccin et le marché commercial pour optimiser la réussite financière. que les plans nationaux de vaccination stratégiques peuvent et doivent renforcer et soutenir la réussite des vaccins commerciaux en poursuivant les objectifs clés suivants: coordonner les activités dans les secteurs public et privé pour stimuler le développement de vaccins sur les objectifs de santé publique; soutenir les composantes clés du système de vaccination et de vaccination, y compris la surveillance des maladies, la surveillance post-commercialisation, l’engagement du public, la communication et l’éducation, en plus de la recherche et du développement; Angela K Shen, communication personnelle La validité apparente de ces suggestions est telle qu’il peut être accepté que ces leçons auraient été utiles dans le développement, l’utilisation, les recommandations, L’objectif de cet article n’est pas de prétendre que le seul vaccin autorisé développé aux États-Unis était idéal ou même suffisant. Il est important de noter que peu, si Les scientifiques croient que les preuves indiquent des problèmes de sécurité importants Bien que de multiples facteurs aient joué un rôle, il semble que le sentiment anti-vaccin et les recours collectifs qui en découlent entravent le développement de tout autre vaccin contre la maladie de Lyme. candidat aux États-Unis Un microbiologiste impliqué dans la maladie de Lyme a publié une lettre dans laquelle il “J’encourage tous les patients de Lyme à envisager d’écrire des lettres, soulignant le manque de demande pour le dernier vaccin, et aussi le fait que tous les futurs vaccins peuvent s’attendre à un manque de coopération, des protestations, des bourbiers juridiques , etc. “[p] Autre exemple, l’association de la maladie de Lyme a publié, entre autres affirmations, des spéculations sur les intentions malveillantes des fabricants en ce qui concerne les problèmes de sécurité avec le vaccin LYMERix http: // wwwlymediseaseassociationorg/indexphpption = com_content & amp; view = article & amp; id =: lymerix-rencontre & amp; catid =: controverse & amp; Itemid = Une recherche récente de Google pour “Lymerix et avocats” a donné des résultats pour les avocats pour les actions de recours collectif et les poursuites contre LYMErixSuch sentiments co-occurrents avec un public généralement innombrable sont malheureux, parce que le besoin d’un vaccin contre la maladie de Lyme est aigu, clair et convaincant. Cependant, il sera très difficile, sinon impossible, de développer un tel vaccin. Les facteurs mentionnés ci-dessus concourent à créer un environnement scientifique, culturel, juridique et économique défavorable pour le développement futur d’un vaccin contre la maladie de Lyme. Bien qu’il y ait eu un intérêt variable et sporadique entre les États-Unis et les États-Unis. En dehors du développement des États-Unis, cet intérêt n’a pas été maintenu et n’a pas conduit à d’autres recherches significatives au point de développer un candidat vaccin prêt pour des essais cliniques à grande échelle. Notamment, d’autres segments du public reconnaissent le réel L’auteur a connaissance de rapports anecdotiques de patients qui, dans des tentatives désespérées de se protéger de la maladie de Lyme, ont reçu des vaccins contre la maladie de Lyme canine. De tels rapports révèlent la nécessité et le désir d’avoir un vaccin protecteur parmi les individus. qui sont à risque continu pour cette maladie.Du point de vue de santé publique, plus de recherche dans Ly Les vaccins de première génération ont démontré leur sécurité et leur efficacité, et aucune autre option viable n’est disponible. Il est peu probable que des candidats vaccins viables soient développés, du moins aux Etats-Unis, dans le Cela est regrettable et signifie probablement que de tels vaccins candidats devront être développés en dehors du litigieux, vaccin contre la maladie de Lyme, l’environnement américain. Comme l’ont expliqué d’autres chercheurs, parmi les leçons apprises par le retrait des vaccins contre la maladie de Lyme est l’illustration «… l’attention des médias et les fluctuations de l’opinion publique peuvent préjuger de la pondération scientifique des risques et des avantages pour déterminer le succès ou l’échec» [p] À son tour, cela peut indiquer la nécessité de méthodes plus sophistiquées d’information et d’éducation du public. les avantages des vaccins, avec l’utilisation de médias sociaux améliorés et d’autres outilsSupplément de parrainage Cet article a été publié en partie d’un supplément intitulé “Le besoin d’un nouveau sponsor de vaccin contre la maladie de Lyme” sponsorisé par Baxter Laboratories et Centers for Disease Control, Fort Collins, CO, et Stanley Plotkin Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: no conflict